DE2008809A1

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Publication number: DE2008809A1
Application number: DE19702008809
Authority: DE
Priority date: 1969-03-25
Filing date: 1970-02-25
Publication date: 1970-10-01
Also published as: DK125023B; BE747825A; GB1295906A; CH505131A; US3669984A; FR2039903A5; NL7002657A; SE366547B

Description

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fATENf AN WALTI

2 5. FEB. 1970

RAN 4223/53

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der allgemeinen Formel

N"

CH₃ .OR·

worin· R eine niedere Alkylgruppe und R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Unter niederen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. zu

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As/30.1.70

BAD

verstehen.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Substanzen. Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, und zwar insbesondere diejenige Verbindung, worin R Aethyl darstellt, sind als Zwischenprodukte in verschiedenen Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin bekannt.

: Die Verbindungen der Formel I wurden bisher durch Cykli-

flfc sierung entsprechender Alaninsäurederivate hergestellt. So wurde beispielsweise das 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol durch Cyklisierung von N-Formyl-d,1-alaninat gewonnen.

Es wurde nunmehr festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I in wirtschaftlicherer Weise durch Decarboxylierung von Oxazolylessigsäureverbindungen zugänglich sind, welch letztere aus einfacher herstellbaren Asparaginsäurederivaten erhältlich sind.

ir;
j?

W Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin,

dass man auf eine Verbindung der Formel

N"

^R2

CH₂COOH
OR

worin R die obige Bedeutung hat und R„ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Carboxylgruppe darstellt, eine in Transkonfiguration vorliegende Verbindung der allgemei-

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BAD ORIGfNAL

nen Formel

A-HC=CH-B III

worin A und B elektronenanziehende Gruppen darstellen, unter Erhitzen bis zum Abklingen der COp-Entwicklung einwirken lässt.

Die Verbindungen der Formel III wirken im erfindungsgemaseen Verfahren somit als Decarboxylierungsmittel, wobei der in Stellung 4 des Oxazolausgangsmaterials der Formel II befindliche Essigsäurerest in die Methylgruppe übergeführt wird und. eine allfällig vorhandene Carboxylgruppe Rp abgespalten wird.

Die mit A und B bezeichneten elektronenanziehenden Gruppen können beispielsweise Ester-, Ilitril-, Arr.id-, SuIfonylgruppen oder dergleichen sein. Vorzugsweise werden als Verbindungen der Formel III solche verwendet, worin die Gruppen A und B Estergruppen, insbesondere niedere Alkylestergruppen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl- und Amylestereruppen, oder Nitrilgruppen darstellen. Beispiele von Verbindungen der Formel III sind die folgenden: Diir.ethylfumarat, MUthylf unarat, Di- η - butylfumarat, Dibenzylfumarat, trans-Ditenzoyläthylen^KVw-Benzalacetophenon, trans-1,2-Eis(p-tolylsulfonyl)-äthylen und Fumardinitril. Besonders bevorzugt sind Di-niederalkyl-fuz:arate, insbesondere das Dimethyl- und das Diäthylfumarat, sowie Fumardinitril.

Wenn gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des 0098A0/222/.

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erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet wird, worin R die Aethylgruppe und Rp Wasserstoff oder die Carboxylgruppe bedeutet, so erhält man das als Zwischenprodukt in der Pyridoxinsynthese besonders interessante 4-Methyl^-5-äthoxy-oxazol.

Vorzugsweise lässt man die Verbindung der Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittels direkt auf die Verbindung der Formel II einwirken. Es ist jedoch auch möglich, die Decarboxy lierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispiels weise Toluol, Xylol, Paraffinöl, Siliconöl oder dergleichen durchzuführen.

Durch Erhitzen des Reaktionsgemisches wird die Decarboxy lierung eingeleitet. Sie wird durch die CC^-Entwicklung im Reaktionsgemisch erkennbar. Das Erhitzen wird hierauf bis zum Abklingen der COp-Entv/icklung fortgesetzt.

Die zur Decarboxylierung erforderlichen Temperaturen liegen ic allgemeinen zwischen etwa 100 und 150 C, insbesondere bei etwa 140° C.

Für die erfincungsgemUsse Decarboxylierung der Verbindungen der Forr.el II genügt es, die Verbindungen der Formel III in katalytischen Mengen einzusetzen. Um jedoch einen raschen Ablauf der Reaktion zu gewährleisten, ict es zwecknässig, die Verbindungen der Formel III in einem Holverhältnis von etwa 1/10 bis 1/2 KoI pro KoI der Verbindungen der Formel II zu verwenden.

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Beispiel 1

In einem 250 ml "Hickman"-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer, werden 85,5 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure •(0,50 Mol) und 57,07 g Fumarsäure-di-n-butylester (0,25 Mol) vorgelegt und "bei einem Teilvakuum von 300 mm (Wasserstrahlpumpe mit Regelhahn) in einem Oelbad von 140 C erhitzt. Y/ährend der Verflüssigung der Reaktionsmischung wird mit Rühren begonnen und es setzt eine starke COp-Entwicklung (Decarboxylierung) ein. Mit Hilfe des Regelhahns wird das Teilvakuum bei 300 mm gehalten; nach ca. 5 Minuten ist die Decarboxylierung beendet. Jetzt wird das Teilvakuum auf 150 mm einreguliert und die Temperatur des Oelbades auf 170° G erhöht. Das Produkt beginnt zu destillieren und nach ca. 40 Minuten ist die Destillation beendet. Man erhält 57,Og Produkt; zum Destillationsrückstand werden erneut 85,5 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,50 Mol) gegeben und die Decarboxylierung wiederholt. Man erhält 56,5 g Destillat. Die Decarboxylierung wird noch einmal mit 85,5 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,50 Mol) wiederholt und man erhält erneut 56,5 g Destillat. Insgesamt werden in den drei Decarboxylierungen 170,0 g Produkt gewonnen, das nach Gaschromatogramm 2 % Di-n-butylfumarat enthält. Ausbeute an 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol: 87 fo.

Beispiel 2

In einem 200 ml "Hickman"-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer, werden 17,1 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure

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(0,10 Mol) und 12,8 g Fumarsäure-diisoamylester (0,050 Mol) vorgelegt und bei einem Teilvakuum von 300 mm (Wasserstrahlvakuum mit Regelhahn) in einem Oelbad von 140° erhitzt. Während der Verflüssigung der Reaktionsmischung wird mit Rühren begonnen, worauf eine starke COp-Entwicklung (Decarboxylierung) einsetzt. Während der Decarboxylierung, die ca. 5 Minuten dauert, wird das Teilvakuum auf 300 mm gehalten. Anschliessend wird auf 150 mm Teilvakuum einreguliert und die Temperatur des Oelbades auf 170 erhöht. Während ca. 45 Minuten destilliert das Produkt über. Man erhält 11,3 g 4-Hethyl-5-äthoxy-oxazol (Q5 Ϋ°), das nach Gaschromatogramm nur Spuren von Di-isoamylfumarat enthält.

Beispiel 3

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 17,1 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) mit 7,2 g Eimethylfunarat (0,050 Mol) decarboxyliert. Es werden 10,7 g 4-Kethyl-5-äthoxyoxazol erhalten, das gemäss Gaschronatograrnm noch 20 fo Dimethylfumarat enthält. Ausbeute 67,5 #·

Beispiel 4

V/ie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 34,2 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,20 Mol) mit 17,2 g Diäthylfumarat (0,10 Mol) decarboxyliert. Es werden 29,4 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol erhalten, das gemäss Gaschromatogramin noch 20 ?o Diäthylfumarat enthält. Ausbeute 92,5 fo.

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Beispiel 5

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 34,2 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,20 Mol) mit 8,6 g Diäthylfumarat (0,050 Mol) decarboxyliert. Es werden 24,4 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol erhalten, das gemäss Gaschromatogramm noch 15 % Diäthylfumarat enthält. Ausbeute 81 fo.

Beispiel 6

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 17»1 g l 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) mit 14,8 g Dibenzylfumarat (0,050 KoI) decarboxyliert. Es werden 11,2 g 4-Kethyl-5-äthoxy-oxazol erhalten (86 #), das genäss Gaschromatogranun praktisch rein ist.

Beispiel 7

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieten, werden 17,1 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 KoI) rait 3,9 g Fucardinitril (0,050 KoI) decarboxyliert. Es werden 13,3 g 4-Kethvl-5-äthoxy- _m

i oxazol erhalten, das gemäss Gaschror.atogranir. noch 15 f« Fur.ar-

dinitril enthält. Ausbeute 69 £.

Beispiel 8

W"ie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 17,1 g 5-Aethoxy-4-oxar,olvlessigsäure (0,10 KoI) mit 11,8 g trans-DibenzoylKthylen (0,050 KoI) decarboxyliert. Es werden 10,0 g 4-Kethyl-5-;ithoxy-oxazol erhalten (79 /'), άαε

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gramm praktisch rein ist.

Beispiel 9

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 17,1 g 5-Aethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) mit 10,4 g trans-Benzalacetophenon (0,050 Mol) decarboxyliert. Es werden 4,5 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol erhalten (36 %), das gemäss Oaschromatogramm praktisch rein ist.

Beispiel 10

Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden 17,1 g 5-Kethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) mit 16,8 g trans-1,2-Bis(p-tolylsulfonyl)-äthylen (0,050 Hol) decarboxyliert. Bs werden 4,3 g 4-l-iethyl-5-^ethoxy-oxazol erhalten (34 #), das ge.T.ilss Gaschromatografie praktisch rein ist.

Beispiel 11
φ In einem 100 ml "Hickman"-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer, werden 15,7 g 5-iiethoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 KoI) und 14,8 g Dibenzylfumarat (0,050 Mol) vorgelegt und bei einem Teilvakuum von 300 mm (Wasserstrahlpumpe mit Regelhahn) in einem Oelbad von 140 erhitzt. Während der Verflüssigung der Reaktionsmischung wird mit Rühren begonnen, worauf eine starke COp-Sntwicklung (Decarboxylierung) einsetzt. Während der Decarboxylierung, die ca. 5 Minuten dauert, wird das Teilvakuum auf ke gehalten. Anschliessend wird auf 150 iun Teilvakuum einregu-

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liert und die Temperatur des Oelbades auf 170° erhöht. Während ca. 45 Minuten destilliert das Produkt über. Man erhält 9,7 g 4-Methyl-5-methoxy-oxazol (86 %), das gemäss Gaschromatogramm praktisch rein ist.

Beispiel 12

Wie in Beispiel 11 beschrieben, werden 18,5 g 5-Isopropoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) mit 14,8 g Dibenzylfumarat (0,050 Mol) decarboxyliert. Es werden 12,0 g 4-Methyl-5-isopropoxy-oxazol erhalten (85 ⁰A), das gemäss Gaschromatogramm praktisch rein ist.

Beispiel 13

In einem 20 ml "Hickman"-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer, werden 5,55 g 2-Methyl-5-äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,030 Mol) und 3,42 g Di-n-butylfumarat (0,015 Mol) vorgelegt und bei einem Teilvakuum von 300 mm (Wasserstrahlpumpe mit Regelhahn) in einem Oelbad von 140° erhitzt. Nach der Verflüssigung der Reaktionsmischung wird gerührt, worauf eine starke GO„-Entwicklung (Decarboxylierung) einsetzt, die ca. 5 Minuten dauert. Anschliessend wird das Teilvakuum auf 150 mm einreguliert und die Temperatur des Oelbades auf 170 erhöht. Während 30 Minuten destilliert das Produkt über. Man erhält 2,10 g 2,4-Dimethyl-5-äthoxyoxazol (50 %), das gemäss Gas-

chromatogramm rein ist, n~ = 1,4410.

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Beispiel 14

_t

In einem 100 ml "Hick:mann"-Kolben werden 21,5 g 2-Carboxy-5-äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,1 Mol) und 8,6 g Fumarsäurediäthylester (0,05 Mol) vorgelegt. Nun wird in einem Oelbad auf 110 C erhitzt. Während der Verflüssigung der Reaktionsmischung erfolgt die Decarboxylierung, welche ca. 10 Minuten dauert. Anschliessend wird die Oelbadtemperatur langsam auf 200° C erhöht, wobei die Decarboxylierung in Stellung 4 zu Ende geht und das 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol zu destillieren beginnt. Man erhält 8,8 g (69 %), das gemäss Gaschromatogramni keine Verunreinigung enthält.

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Claims

Patentansprüche

../Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine niedere Alkylgruppe und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formol

-CH COOH

worin R die obige Bedeutung hat und R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe'oder die Carboxylgruppe darstellt, eine in Transkonfiguration vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

A—HC=CH-B III

worin A und B elektronenanziehende Gruppen darstellen, unter Erhitzen bis zum Abklingen der CO^-Entwicklung einwirken lässt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III eine solche verwendet,

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worin A und B Ester- oder Nitrilgruppen bedeuten.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III ein Di-niederalkylfumarat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Dimethyl- W oder Diäthylfumarat verwendet.
5· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Fumardinitril verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche I-5, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine

_Ä Verbindung verwendet, worin R die Aethylgruppe und JL· Wasser- ^ stoff bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150°c, insbesondere bei etwa l40°C,

.durchführt.

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