DE2006338A1

DE2006338A1 - Neues Verfahren zur Synthese von Aminoalkylestern von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren

Info

Publication number: DE2006338A1
Application number: DE19702006338
Authority: DE
Inventors: Keiro Kamakura; Yamakawa Hiroyuki Yokohama; Kanagawa Yoshizue (Japan)
Original assignee: Sankyo Chemical Industries Ltd., Tokio
Priority date: 1969-02-06
Filing date: 1970-02-04
Publication date: 1970-09-03
Also published as: NL7001618A; FR2033966A5

Description

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Petei.-anwalt ZUUbJJo

1 Berlin »Ö, Katea aemm 23

Februar 1970

Sankyo Chemical Industries, Ltd. in Tokyo (Japan).

Neues Verfahren zur Synthese von Aminoalkylestern von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Synthese von Aminoalkylestern von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren. Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel

,CHCOOCH₂CH₂N ^^ ? (I)

worin R_-1 ein Halogenphenoxyradikal oder ein Phenylradikal ist, worin R₂ für Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal steht, und worin R, und R^, je Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der obigen Formel (I) haben kräftige pharmakologische Wirksamkeiten auf das Nervensystem, und sie üben psychoentregende und entkrampfende Wirkungen aus.

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-2- 2ÜÜG338

Die Aminoalkylester von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren der oben beschriebenen Art sind bisher hergestellt worden, wie beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung No. 8105/^963 beschrieben ist, entweder durch Chlorieren einer Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure mit einem chlorierenden Mittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortrichlorid, um das entsprechende Chlorid davon zu bilden, das dann zur Reaktion gebracht wird mit einem Aminoalkohol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder alternativ durch Behandlung des Aminoalkohole mit einem chlorierenden Mittel, so wie oben beschrieben, um das entsprechende Aminoalkylchlorid zu bilden, das dann mit einer Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure zur Reaktion gebracht wird.

Bei diesen bekannten Verfahren besteht aber ein schwerwiegender Nachteil darin, daß die Bildung von Chlorwasserstoff gas oder Schwefeldioxydgas unvermeidlich ist, wenn Thionylchlorid als ein chlorierendes Mittel bei dem Chlorieren der Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure oder des Aminoalkohole verwendet wird, und bei der industriellen Herstellung dieser Verbindungen kann der Apparat den Angriffen solcher gasförmiger Substanzen bei den beschwerlichen Arbeitsbedingungen kaum widerstehen. Wenn Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid als chlorierendes Mittel verwendet wird, dann ist nicht nur die Bildung von Chlorwasserstoff gas mit der Reaktion verbunden, sondern es verbleiben auch die nicht umgesetzten Phosphorchloride in dem Produkt, was die Notwendigkeit eines zusätzlichen Arbeitsganges für ihre Entfernung aus dem erhaltenen Produkt zur Folge hat.

Es ist zu berücksichtigen, daß bei der bekannten, oben kurz erläuterten Methode die Verwendung eines säurebindenden Mittels verfahrensmäßige Voraussetzung in der Reaktionsstufe ist, in welcher das Phenyl- oder Phenoxycarbonsäurechlorid zur Reaktion gebracht wird mit dem Aminoalkohol, oder aber

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die Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure mit dem Aminoalkylchlorid umgesetzt wird. Da der Aminoalkohol oder das Aminoalkylchlorid sowohl als säurebindendes Mittel wie auch als Reagens zu wirken vermag, so sollte jeder von diesen Stoffen, falls er angewendet wird, in doppelt so großer Menge verwendet werden gegenüber derjenigen Menge, welche für die Herstellung des gewünschten Produktes erforderlich ist. Jedenfalls können diese Basen mit Chlorwasserstoffsäure reagieren und im Verlaufe der Reaktion Nebenprodukte bilden, die von dem erhaltenen gewünschten Produkt abgeschieden werden müssen.

Im Hinblick auf die mit den üblichen Methoden verbundenen Schwierigkeiten und Nachteile beim Arbeiten in industriellem Maßstab wurden die üblichen Methoden überprüft, und es wurde gefunden, daß diese Schwierigkeiten und Nachteile hauptsächlich von der Verwendung des Chlorids herrühren. Als ein Ergebnis umfangreicher Studien zur Ermittlung einer Methode, bei welcher das Chlorid nicht notwendigerweise als ein Reagens verwendet werden muß, wurde nun gefunden, daß die Umesterung zwischen einem niederen Alkylester einer Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure und einem Aminoalkohol außerordentlich leicht bewirkt werden kann, um einen Aminoalkylester von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure mit guter Ausbeute zu erhalten.

Es ist daher das Ziel vorliegender Erfindung, ein neues Verfahren für die Herstellung der Aminoalkylester von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäuren mit der vorerwähnten allgemeinen Formel (I) bei einem verhältnismäßig einfachen Arbeitsaufwand und hoher Ausbeute aufzuzeigen, welches gekennzeichnet ist durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

CHCOOH (II)

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200G338

worin R^. ein Halogenphenoxy- oder -phenylradikal und Rp Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal ist, mit einem niederen Alkylalkohol, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCOOR (III)

zu bilden, worin R ein niederes Alkylradikal darstellt und R^ und R₂ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und anschließende Reaktion dieser Verbindung (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R,

HOCH₉CH₉NCL ^P (IV)

worin R, und R^ jeweils Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal darstellen.

Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der niedere Alkylester von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (III), bequem hergestellt werden, indem die Ausgangs-Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure der vorerwähnten allgemeinen Formel (II), wie p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Bromphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxypropionsäure und dergleichen, auf Rückflußtemperatur erhitzt werden mit dem niederen Alkylalkohol, wie Methanol, Äthanol und dergleichen. Dieser Reaktionsvorgang kann beschleunigt werden, wenn er in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, ausgeführt wird.

Der so erhaltene niedere Alkylester von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure wird zur Reaktion gebracht mit dem Aminoalkohol der vorerwähnten allgemeinen Formel (IV), wie

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Dimethylamine·äthanol, Diäthylaminoäthanol, Monoäthylaminoäthanol und dergleichen durch Mischen der Stoffe in äquimolaren Verhältnissen oder mit einem etwas überwiegenden Molbetrag der letzteren Verbindung, und durch Erhitzen derselben auf eine Temperatur im Bereiche von etwa 10 ⁰C bis 150 ⁰C. Es wurde gefunden, daß das Hinzufügen einer kleinen Menge eines Alkalimetalls oder Alkoholate davon eine bemerkenswerte Förderung des Reaktionsvorganges ergibt. Es ist zweckmäßig, einen niederen Alkohol, welcher in situ während der Reaktion außerhalb des Reaktionssystems gebildet wird, abzudestillieren. Dieses Destillieren des Alkohols kann bewirkt werden mit Hilfe eines zusätzlich eingeführten Lösungsmittels, welches in der Lage ist, mit dem Alkohol ein azeotropisches Gemisch zu bilden, wie Benzol und Toluol.

Die so erhaltenen Aminoalkylesterverbindungen von Phenyl- oder Phenoxycarbonsäure mit der vorerwähnten Formel (I) können aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden durch Entfernen des überschüssigen Aminoalkohols mittels Destillation, und das so erhaltene Produkt kann umgewandelt werden in das entsprechende Salz durch eine der bekannten Methoden, oder es kann durch weitere Destillation gründlich gereinigt werden. Das nach vorliegendem Verfahren hergestellte Produkt, wie beispielsweise ein Dimethylaminoäthanolester von .p-Chlorphenoxyessigsäure, kann nützlich als Medizin verwendet werden.

Die vorteilhaften Eigenschaften des vorliegenden Verfahrens sind nachstehend kurz zusammengefaßt und mit den Eigenschaften bekannter Methoden verglichen:

(1) Bei den bekannten Methoden muß ein kostspieliges Halogenierungsreagens für die Herstellung der Ausgangsstoffe, wie Säurehalogenid und das halogenierte Amin, angewendet werden, und die Verwendung solcher halogenierter Reagentien ist nicht nur mit verfahrenstechnischen Schwierigkeiten verbunden, sondern erfordert auch korrosionsverhütende Apparate, um die gewünschte Reaktion durchführen zu können, während

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bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der entsprechende niedere Alkoholester bequem und billig herstellbar ist.

(2) Bei den bekannten Methoden, in denen das Säurehalogenid mit dem Aminoalkohol oder das Aminhalogenid mit der entsprechenden Carbonsäure zur Reaktion gebracht wird, ist die Verwendung eines säurebindenden Mittels verfahrensnotwendig, was mit störenden Behandlungen nach der Reaktion verbunden ist, und die Gewinnung des säurebindenden Mittels macht die Methoden für die industrielle Anwendung fast unmöglich, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei welchem der entsprechende niedere Carbonsäurealkoholester mit dem Aminoalkohol zur Reaktion gebracht wird, die Gewinnung des Aminoalkohole leicht durchgeführt werden kann durch einen einfachen Destillationsvorgang, selbst wenn der Aminoalkohol in einer überschüssigen Menge verwendet wird, und das Endprodukt kann bequem mit hoher Ausbeute isoliert werden, was zur Folge hat, daß die Herstellungskosten gering sind und das erfindungsgemäße Verfahren industriell verwertbar ist.

Nachstehend werden einige bevorzugte Beispiele der Erfindung gegeben.

Beispiel 1

186,5 g p-Chlorphenoxyessigsäure, 160 g Methanol und 25 g Schwefelsäure wurden 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 3OO ml Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, und eine ölige Schicht wurde von einer wäßrigen Schicht abgetrennt. Die ölige Schicht wurde mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 180 g Methyl-p-chlorphenoxyacetat erhielt, welches bei 110 ⁰C (3 mm Hg) siedet. Ausbeute: 90 #,

100 g des so erhaltenen Methyl-p-chlorphenoxyacetats, 67 g Dimethylaminoäthanol, 19 g Natriummethylat und 300 ml

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Benzol wurden zusammen gemischt und 10 Stunden am Rückfluß erhitzt, während das gebildete Methanol durch azeotropische Destillation mit Benzol entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Benzol von dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 103 S NjN-Dimethylaminoäthyl-p-chlorphenoxyacetat erhielt, das bei 137 °C (2 mm Hg) siedet. Wenn das erhaltene Produkt in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt wird, erhielt man eine federähnliche kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 140 C. Die Substanz wurde mit einer authentischen Probe der Senkung des Mischschmelzpunktes identifiziert .

Beispiel 2

192 g 2-Phenyl-3-methylvalerxansäure, 200 g Methanol und 30 g konzentrierte Schwefelsäure wurden 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 5OO ml Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, und eine ölige Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die ölige Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 180 g Methyl-2-phenyl-3-methylpentanoat erhielt, das bei 123 °C (11 mm Hg) siedet. Ausbeute: 90 %.'

Zu 41 g des so erhaltenen Methyl-2-phenyl-3~methylpentanoat wurden 0,5 g metallisches Natrium, gelöst in 35 g Diäthylaminoäthanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, es wurden 200 ml Toluol hinzugefügt , und das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt, während das gebildete Äthanol durch azeotropische Destillation entfernt wurde. Die Reaktion wurde 10 Stunden durchgeführt, und dann das überschüssige Diäthylaminoäthanol entfernt. Man erhielt als Endprodukt 46,8 g N,N-Diäthylaminoäthyl-2-phenyl-3~methylpentanoat, das bei vermindertem Druck bei 155 °C (2 mm Hg)

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siedet. Das so erhaltene Produkt wurde umgewandelt in das entsprechende quaternäre Salz durch Reaktion desselben mit Methylbromid in Äther. Das Salz war eine hygroskopische kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 118 ⁰G. Dieses Salz wurde mit einer authentischen Probe identifiziert, indem es keine Erniedrigung des Mischschmelzpunktes ergab.

Beispiel ^

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß 132 g Methyl-p-bromphenoxyacetat anstelle von Methyl-p-chlorphenoxyacetat verwendet wurden, erhielt man 110 g Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl-p-bromphenoxyacetat. Das entsprechende Hydrochloric wurde durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt und mit einer authentischen Probe durch seinen Schmelzpunkt von ⁰C identifiziert.

Beispiel 4

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß Diäthylaminoäthanol anstelle von Dimethylaminoäthanol verwendet wurde, erhielt man NjN-Diäthylaminoäthyl-p-chlorphenoxyacetat, das bei 170 ⁰C (2 mm Hg) siedet.

Das entsprechende Hydrochloric, welches einen Schmelzpunkt von 116 C hat, wurde mit einer authentischen Probe identifiziert.

Patentansprüche:

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Claims

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Patentansprüche :

/1.^Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel

worin R,- ein Phenylradikal oder ein Halogenphenoxyradikal, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal ist, und R, und R^ jeweils Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal darstellen, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

¹— CHCOOH (II)

R₂^

worin R^, und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einem niederen Alkylalkohol, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

^Ri^
¹^- CHCOOR (III)

R₂^

zu bilden, worin R ein niederes Alkylradikal ist, und R^ und R₂ die oben beschriebene Bedeutung haben, und durch die Reaktion der letzteren Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, und R^, die oben beschriebene Bedeutung haben.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ p-Chlorphenoxy ist, daß R₂ Wasserstoff ist und daß R^ und R. jeweils für Methyl stehen, und daß R Methyl ist.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung (II) mit dem niederen Alkylalkohol in Gegenwart einer Säure ausgeführt wird, und daß die Reaktion der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkoholate davon ausgeführt wird.

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