DE2004491A1 - - Google Patents

Description

Köln, den 23,1.1970 Kl/Ax/Hz

Takeda Chemical Industries,Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome> Higashl-ku, Osaka (Japan)«

Verfahren zu

Die Erfindung betrifft ein neues N-Gyclohexyl-3-guanidinazetidin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die wertvolle Antihypertonika sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Das neue N-Gyclohexyl-3-guanidinazetidin, das die Formel

hat, und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze haben eine sehr niedrige Toxizität und eine lang anhaltende hypbtensive Wirkung. Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze kommen bei spielsweise Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren (z.B· Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) und von organischen Säuren (z.B. Propionsäure, Glykolsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Methansulfönsäure. PhenylsuIfonsaure und Tolylsulfonsäure)

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Die Guanidinazetidinverbindung gemäß der Erfindung kann hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

-N CH-SO₃-CH (II)

CHp ο

in der R- und R^ für Wasserstoff, Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und Decyl) oder Arylreste (z.B. Phenylreste) stehen, mit Guanidin. Als Arylreste werden niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bevorzugt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und andere Alkohole sowie Dioxan und andere Äther. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Räumtemperatur, kann jedoch gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden. In das Reaktionssystem können übliche tertiäre Amine eiribezogen werden.

Durch diese Reaktion wird im allgemeinen ein alkalisches Reaktionsgemisch erhalten. Dem Gemisch wird eine geeignete Säure zugesetzt, worauf die gewünschte Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes nach üblichen Methoden (z.B. durch Ausfällung oder Einengung) isoliert wird. Palis erforderlich,.wird das Salz in üblicher Weise in die entsprechende freie Verbindung umgewandelt.

Die Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

O:

CH-OH

mit einer Verbindung der Formel
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X-SO₂-CH

worin R.- und R₂ **^e °*>^en genannten Bedeutungen haben, in- Gegenwart eines geeigneten Lösungsmitteis und eines tertiären Amins hergestellt werden. '

Die Guanidinazetidinverbindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können als Antihypertonika verwendet ,, werden, die den Vorteil einer lang anhaltenden hypotensi-

ven Wirkung und einer niedrigen Toxizität haben. ^

Die Verbindung oder ihre Salze werden oral oder parenteral als solche oder in geeigneter Form, z.B. ale Pulver, Granulat, Tabletten oder Injektionelösungen in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff verabreicht. Die Dosierung der Verbindung oder ihrer Salee ist verschieden in Abhängigkeit von der Art Ϊ5 der Verbindungen, der Schwere der Krankheit usw. Sie beträgt im allgemeinen 10 bis 200mg bei oraler Verabfolgung und 5 bis 20 mg bei parenteraler Verabfolgung für den Erwachsenen pro Tag. ' .

In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile.

■.-■■'. i

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,45 Teilen Natriummetall in 30 Raumteilen Isopropanol werden 1,86 Teile Guanidinhydröchlorid gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wird. Ausgefälltes Natriumchlorid wird abfiltriert.

Zum Filtrat werden 2,2? Teile N-Oyclohexyl-3-methylsulfonyloxyazetidin gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bei.dieser Temperatur über Nacht stehengelassen und 1 Stunde auf 40 bis 45⁰C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das ausgefällte Guanidinmethansulfonat abfiltriert. Zum Pilträt wird konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während gekühlt wird. Die Fällung wird äbfil-

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triert, wobei 2,9 Teile rohes N-Cyclohexyl-3-guanidinazetidinaulfat in Form von farblosen Kristallen erhalten werden. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol werden 1,44 Teile der Verbindung in -Form von Flocken vom Schmelzpunkt 214 bis 215°C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse:

^C10^H20^N4^H2^S04^2H2° (Molekulargewicht 350,41)

CHNS Berechnet: 36,35 7,93 16,96 9,70 Gefunden: 36,46 7,83 17,12 9,71

™ Bei Verwendung von Oxalsäure an Stelle von Schwefelsäure bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wird N-Cyclohexyl-3-guanidinazetidinoxalat vom Schmelzpunkt 125 bis 127°C (Zers.) erhalten.

Element aranalys e:

^G10^H20^N4^C2^H2°4 (Molekulargewicht 286,35)

C H₁ N

Berechnet: 50,55 7,74 19,57 Gefunden: 50,21 7,56 19,73

Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch werden bei Verwendung von N-Cyclohexyl-3-äthylsulfonyloxyazetidin, N- ψ Cyclohexyl-3-butylsulfonyloxyazetidin und N-Cyclohexyl-5-benzylsulfonyloxyazetidin an Stelle von N-Cyclohexyl-3-methylsulfonyloxyazetidin im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.

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Claims (5)

P a te η tan s ρ r Uc he

1) N-Cyclohexyl-3-guanidinoazetidin sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2) N-Cyclohexyl-jS-guanidinoazetidinsulfat.

3) N-Cyclohexyl-^-guanidinoazetidinoxalat.

4) Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohexyl-3-guanidinoazetidin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH . η

CHp . up

Ϊ -

worin R- und Rp Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, mit Guanidin umsetzt.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Rest R- einen % niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest bedeutet. "

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