DE2002816A1

DE2002816A1 - Heilmittel

Info

Publication number: DE2002816A1
Application number: DE19702002816
Authority: DE
Inventors: Irwin Lerner; Mcgrath Robert Paul
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-01-23
Filing date: 1970-01-22
Publication date: 1970-07-30
Also published as: ES375750A1; GB1263235A; IE33949B1; FR2034484A1; MY7300041A; BE744704A; AT297216B; IE33949L; SE366917B; NL157802B; FR2034484B1; NL7000354A

Description

RAN 4008/147

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Hellmittel

Die Erfindung betrifft therapeutische Zubereitungen zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Im Besonderen betrifft die Erfindung therapeutische Zubereitungen« bestehend aus 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, genannt Diazepam und ^-Diisopropylaminoäthyl-xanthen-9-carboxylat - methohalogenid, genannt Propanthelinhalogenid und ein Verfahren zur deren Herstellung.

Es wurde gefunden, dass die Kombination von Diazepam oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon und Propanthelinhalogenid besonders zur therapeutischen

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Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wie Magengeschwüren, Uebersäuerung, eiterndem oder spastischem Grimmdarm, nervösem Magen, reizbar spastischem Grimmdarm, Kolitis membranacea, Duodenitis, Gastritis, Gallenkolik, Pylorospasmus, Cardiospasmus, Angstzuständen mit gastrointestinalen Erscheinungen und anderen funktioneilen oder organischen Erkrankungen des Verduuungstraktes geeignet ist.

Ausser der freien Base des Diazapams kann jedes Salz einer üblichen pharmazeutisch anwendbaren Säure, "entweder einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäiare, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Salizylsäure und dergleichen verwendet werden. Bevorzugt ist jedoch das Diazepamhydrochlorid. Der Ausdruck "Propanthelinhalogenid" soll das Chlorid, Bromld oder Jodid umfassen, wobei das BromId bevorzugt 1st.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden hergestellt, indem man die zwei aktiven Fies tandteile und gegebenenfalls pharmazeutische Hllfsstoffe miteinander mischt und die er-

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haltenen Gemischein geeignete orale Dosierungsform, wie z.B. gepresste oder mit Ueberzug versehene Tabletten bringt. Weiters können Lösungen, Sirupe« ölige Suspensionen, hartschalige Kapseln und dergleichen hergestellt werden. ErwUnschtenfalls können die erfindungsgemässen Zubereitungen in zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsform gebracht werden. Die Herstellungsmethoden dieser verschiedenen Dosierungsformen sind jedem Fachmann geläufig. Zur Herstellung geeigneter Präparate können alle dem Fachmann bekannten pharmazeutischen _Λ Hilfsstoffe verwendet werden, d.h. z.B. zur Herstellung von Tabletten umfassen diese Hilfsstoffe inerte Füllstoffe, wie zusammen gefälltes Aluminiumhydroxyd-Kalziumcarbonat, Dikalziumphosphat, Milchzucker und dergleichen, Trennmittel wie Maisstärke und Gleitmittel, wie Talk, Kalziumstearat und dergleichen. Lösungen, Sirupe, ölige Suspensionen und dergleichen enthalten dagegen z.B. Wasser, Zuckersirup, pflanzliche OeIe, wie Erdnussöl, geeignete essbare Suspensionsmittel, geeignete essbare Süsstoffe und Konservierungsmittel. Die aktiven Bestandteile j können auch in Form von Suppositorien angewendet werden, indem man sie mit entsprechenden Hilfsstoffen, wie Fettsäureester von Glyzerin oder Glykolen, z.B. Kakaobutter, Propylenglykolmonostearat usw. in bekannter Weise mischt.

Das Verhältnis der wirksamen Bestandteile kann in weitem Bereich z.B. von 1 bis 25* vorzugsweise von 3 bis 7 1/2 Gewichtsteilen Propanthelinhalogenid pro Gewichtsteil Diazepam oder

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dem äquivalenten Teil eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon variieren. Eine für Erwachsene typisohe Dosis liegt bei 1 ng bis 25 mg, vorzugsweise von 2 mg bis 10 mg Diazepam oder dem äquivalent Teil eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon und von 5 mg bis 30 mg, vorzugsweise 7-1/2 mg bis 15 mg Propanthelinhalogenid. So wird z.B. eine Tablette, die als aktive Bestandteile 5 ^mS Diazepam und 15 mg Propanthelinbromid enthält, einem erwachsenen Patienten 3 bis 4 Mal täglich verabreicht. Selbstverständlich werden für Kinder oder ältere oder geschwächte Patienten kleinere Dosen verwendet. Die erwähnten Mengenbereiche sind nicht bindend, es können auch Dosierungen ausserhalb dieses Bereiohes verwendet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile werden sorgfältig miteinander vermengt.

Bestandteil mg pro Tablette Diazepam 5 mg

Propanthelinbromid 15 mg Maisstärke 15 mg

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60	mg
104	ing
1	mg

Die Mischung wird dann mit den folgenden Bestandteilen vermengt t

Bestandteil mg pro Tablette Mikrokristalline Zellulose Milchzucker Magnesiumstearat

Anschliessend wird die Mischung zu Tabletten gepresst, wobei Jede Tablette 200 mg wiegt. Die Tabletten werden zuerst mit Hilfe von Schellack mit einem Zuckerüberzug versehen, dann mit Sirup und Staubzucker nochmals überzogen, gefärbt und mit Sirup geglättet, gewachst und poliert.

Beispiel 2

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 10 mg Diazepam verwendet werden und die Tabletten 205 mg wiegen.

Beispiel 3

Die folgenden Bestandteile werden in einem Behälter 15 Minuten vermengt.

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Bestandteil Mg pro Kapsel Dl a ze pam 2 mg Propanthelinbromid 7-1/2 mg Milchzucker 149-1/2 mg Maisstärke 30 mg Magnesiumstearat I mg

Talk 5 mg

Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und dann 5 Minuten gut vermischt. Dann wird das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel gefüllt, wobei Jede Kapsel 195 mg enthält.

Beispiel 4

Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, wobei Jedoch der Propanthelingehalt pro 195 mg Kapsel auf 15 mg ansteigt.

Beispiel 5

5 mg Diazepamhydrochlorid, I5 mg Propanthelinbromid, 38,45 rag weisses Bienenwachs, 96,1 mg Polyoxyäthylen-sorbit^n mono-oleat (Polysorbat 80) und 1105,45 mg Propylenglykol- mono■ stearat werden zusammen gemiftoht, erhitzt und in Suppositorienform gebraoht.

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Claims

Patentans prüche

Ii. Therapeutische Zuleitungen bestehend aus einem therapeutisch inerte^ pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial und einem therapeutisch aktiven Bestandteil nämlich Propanthelinhalogenid und Diazepam oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz davon.

2. Therapeutische Zubereitungen gemäss Anspruch 1, ™

dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz von Diazepam das Hydrochlorid und als Propanthelinhalogenid das Bromid enthalten.

gemäß Anspruch 1 oder 2 3· Therapeutische Zuber.eitungen/in Form von Einheitsdosen,

geeignet zur inneren Verabreichung, gekennzeichnet durch einen therapeutisch inerten, pharmazeutischen Träger und etwa 1-25 mg Diazepam oder einer hinreichendsn Menge eines Säureadditionssalzes davon, die 1-25 n»S Diazepam entspricht und etwa 5-30 mg Propanthelinhalogenld pro Einheitsdosierform.

4. Zubereitung gemäss Anspruch 3> gekennzeichnet durch einen Gehalt an Propanthelinbromld als Propanthelinhalogenld.

5· Zubereitung gemäss Anspruch 3 und 4, worin die Einheitsdosierform 2 mg Diazepam und 15 mg Propanthelinbromid enthält.

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6. Zubereitung gemäss Anspruch 3 und 4, worin die Einheitsdosisforra 5 mg Diazepam und 15 mg Propanthelinbromid enthält.

7. Zubereitung gemäss Anspruch 3, gekennzeichnet duroh Kapseln als Einheitsdosierungsform.

8. Zubereitung gemäss Anspruch 3» worin die Einheitsdosierform Tabletten zur oralen Verabreichung,die etwa 2-10 mg Diazepam oder eine hinreichende Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon, welche 2-10 mg Diazepam entspricht und etwa 7*5 mg bis 15 mg Propanthelinhalogenid enthaltenj sind.

9. Zubereitung gemäss Anspruch 8, worin Jede Tablette 10 mg Diazepam und I5 mg Propanthelinbromid enthält.

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10. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen

,gemäß einem der Ansprüche 1-9 Zubereitungen^ dadurch gekennzeichnet, dass man als therapeutisch aktive Bestandteile Diazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und Propanthelinhalogenid und als therapeutisch inerten Bestandteil ein pharmazeutisch anwendbares Trägermaterial zusammenmischt und die erhaltenen Gemische in geeignete Dosierform bringt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Diazepamhydrochlorid und Propanthelinbromid als aktive Bestandteile verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Diazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und Propanthelinhalogenid mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial mischt und die erhaltene Mischung In Einheitadosierformen bringt, wodurch man eine therapeutische Zubereitung für Innere Anwendung enthaltend etwa 1 mg bis 25 mg Diazepam oder eine hinreichende Menge eines Salzes davon, die 1 - 25 mg Diazβpara entspricht und etwa 5 ng bis 30 mg Propanthelinhalogenid in jeder Einheitsdosisform or hält.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Propanthelinbromid als Propanthelinhalogenid verwendet.

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I^. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Einheitsdosisform herstellt, welche 2 mg Diazepam und 15 mg Propanthellnbromld enthält.

15. Verfahren nach Anspruoh 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Einheitsdosisform herstellt, die 5 mg Diazepam und I5 mg Propanthellnbromid enthält.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Kapseln als Einheitsdosisform herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Einheitsdosisform Tabletten herstellt, die etwa 2-10 mg Diazepam oder eine hinreichende Menge eines Säureadditionssalzes davon, die 2-10 mg Diazepam entspricht und etwa 7*5-15 ^m8 Propanthelinhalogenid enthalten.

18. Verfahren naoh Anspruoh I7, dadurch gekennzeichnet, dass man Tabletten herstellt, die 10 mg Diazepam und 15 mg Propanthelinbromid enthalten.

19. Therapeutische Zubereitungen enthaltend einen therapeutisch inerten,pharmazeutisch anwendbaren Träger und Diazepar oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und Propanthelinhalogenid,hergestellt gemäss einem der Ansprüche 10 bis l8.

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