DE19949569A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-(N-BOC-Aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(N-BOC-Aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure

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Abstract

Zur Synthese von Dolastatin 3, einem Zellwachstumshemmer, wird als Baustein eine an der Aminogruppe geschützte 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure benötigt. Die Erfindung stellt eine Synthese zur Verfügung, mit der diese Verbindung mit hoher Reinheit und Ausbeute zugänglich ist, sodass auch eine Realisierung in technischem Maßstab möglich ist. Dazu wird ein an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamid mit 3-Brom-2-oxopropionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins umgesetzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschützten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure.
2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure wird beispielsweise als Baustein für die Synthese von Dolastatin 3 benötigt, einem cyclischen Peptid, das aus der Meeresschnecke Dolabella auricularia isoliert wurde (G. R. Pettit, J. Am. Chem. Soc. 1982 104 905). Dieses Peptid hemmt das Zellwachstum und ist damit als potentieller Wirkstoff für die Behandlung von Krebs von Interesse. Für die Synthese von Dolastatin 3 wird die 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure in Form eines am Stickstoff geschützten Derivats benötigt.
Bereits beschrieben ist die 2-(N-Benzoyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure (G. W. Kenner et al. J. Chem. Soc. 1963, 2143-2150). Zur Entschützung wird die Benzoylschutzgruppe jedoch unter sehr drastischen Bedingungen abgespalten. Die Verbindung wird dabei für 20 Stunden unter Rückfluß mit 5 N Salzsäure behandelt. Unter diesen Reaktionsbedingungen ist eine Peptidbindung nicht stabil. Der genannte Baustein ist daher für die Synthese von Dolastatin 3 nicht geeignet.
U. Schmidt et al. Synthesis 1987, 233-236 beschreibt die Synthese von 2-(N- Benzyloxycarbonyl-aminomethyl)thiazol-4-carbonsäure. Üblicherweise läßt sich die Benzyloxycarbonylgruppe sehr milde unter hydrierenden Bedingungen abspalten. Der Schwefel des Thiazolringes wirkt jedoch als Katalysatorgift, so daß die Abspaltung nur in HBr-Eisessig gelingt. Diese Bedingungen sind für die Synthese von Peptiden ebenfalls nicht geeignet.
Für eine Peptidsynthese geeignet erscheint die von G. Jung et al. (Angew. Chem., 1996, 108, 1604-1607) beschriebene 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-aminomethyl)- thiazol-4-carbonsäure. Die t-Butyloxycarbonyl (BOC)-Schutzgruppe läßt sich unter milden sauren Bedingungen (50% Trifluoressigsäure/CH2Cl2) abspalten. Die genannte geschützte Verbindung erscheint daher für die Peptidsynthese gut geeignet.
2-(N-t-Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure läßt sich durch Umsetzung von N-BOC-Glyzinthioamid mit 3-Brom-2-oxo-propionsäure in Gegenwart von CaCO3 in wasserfreiem Ethanol darstellen. Die Reaktion verläuft jedoch nicht reproduzierbar und führt nicht zu zufriedenstellenden Ausbeuten. Ferner läßt sich das eingesetzte CaCO3 nach der Umsetzung nur schwer abfiltrieren. Ferner erfordert das von G. Jung et al. vorgeschlagene Verfahren zwei Extraktionsschritte und eine anschließende Trocknung der Produktlösung. Derartige Verfahrensschritte erfordern bei einer Ausführung im technischen Maßstab einen hohen Zeitaufwand.
Aufgabe der Erfindung ist es daher ein Verfahren zur Herstellung von an der Aminogruppen geschützten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäuren zur Verfügung zu stellen, wobei die Reaktion reproduzierbar sein und zu hohen Ausbeuten führen sollte. Schließlich sollte auch eine Ausführung der Reaktion in technischem Maßstab möglich sein.
Diese Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschützten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure, wobei ein an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamid mit 3-Brom-2- oxo-propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins umgesetzt wird.
Es hat sich gezeigt, daß bei der Umsetzung eines an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragenden Glyzinthioamids mit 3-Brom-2-oxo-propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins die gewünschte geschützte 2- Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt in einfacher Weise, beispielsweise durch Abdampfen des Amins und Waschen des Rückstandes mit Wasser. Die Verbindung fällt in ausreichender Reinheit an, um in weiteren Reaktionen eingesetzt werden zu können.
Prinzipiell ist die Synthese nicht auf ein bestimmtes geschütztes Glyzinthioamid beschränkt. Als Schutzgruppen können beispielsweise Alkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Amyloxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Methoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl verwendet werden, wobei bei letzterer die Benzylgruppe mit Halogen-, Alkyl-, Nitro- oder Methoxygruppen substituiert sein kann. Geeignet sind weiter Acylreste, wie Acetyl, Pivaloyl, Propionyl, Butyryl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, Benzyl. Diese Schutzgruppen sind auf dem Gebiet der Peptidsynthese gebräuchlich. Reaktionen zur Einführung der Schutzgruppen in das Molekül sind dem Fachmann bekannt.
Wird bei der Umsetzung N-BOC-Glyzinthioamid eingesetzt, wird 2-(N-t- Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure erhalten, welche beispielsweise zur Synthese von Dolastatin 3 eingesetzt werden kann.
Als tertiäre Amine sind prinzipiell alle Trialkylamine geeignet, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-butylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylethylamin und Dibenzylethylamin oder auch heterocyclische Derivate wie N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und 4-Pyrrolidinopyridin. Besonders geeignet sind Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin.
Insbesondere bei der Ausführung im technischen Maßstab wird die Umsetzung vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt werden Alkohole eingesetzt, wie z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso- Butanol oder n-Pentanol. Geeignet sind auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chlorbenzol. Besonders geeignet ist Dichlormethan. Verwendet werden können auch Mischungen aus chlorierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von -20°C bis 70°C, insbesondere 5°C bis 25°C. Die 3-Brom-2-oxo-propionsäure (Brombrenztraubensäure) kann wasserfrei oder auch in Form eines Hydrates eingesetzt werden. 3-Brom-2-oxo-propionsäure kann im Überschuß in Bezug auf BOC-Glyzinthioamid verwendet werden. Ein geeigneter Überschuß liegt zwischen 20 bis 100 Gew.-%, bevorzugt zwischen 30 und 50 Gew.-%.
Die Erfindung wird im weiteren anhand von Beispielen beschrieben:
Beispiel 1
Eine Lösung aus 579 g 3-Brom-2-oxo-propionsäurehydrat, 45,6 g BOC- Glyzinthioamid und 44,9 g Diisopropylethylamin in 1,8 l Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt. Es wird 30 Minuten bei 30°C gerührt und die Mischung über eine Filternutsche abgesaugt. Der feste Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 200 ml Heptan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Es werden 56,4 g (71,8%) 2-(N-BOC-Aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure erhalten, Fp. 144 bis 147°C (Zersetzung).
Beispiel 2
15 kg (170 Mol) Brenztraubensäure werden in 60 l Dichlormethan gelöst. Es werden 30 kg konzentrierte H2SO4 zugegeben und nach erfolgter Zugabe bei 20 bis 25°C 8,5 l Brom, gelöst in 40 l Methylenchlorid, langsam zugegeben. Nach­ dem die Mischung für 1 Stunde gerührt wurde, wird bei -10°C bis 5°C 180 Mol N-Methylmorpholin, gelöst in 45 l Methanol zugegeben. Es werden 170 Mol BOC-Glyzinthioamid, gelöst in 150 l Methanol, zugegeben und der Ansatz für 1 Stunde bei 5 bis 10°C und eine weitere Stunde bei 20 bis 25°C gerührt. Nachdem das Dichlormethan und das Methanol abdestilliert wurde, werden 220 l Wasser zugegeben, das Produkt abfiltriert und zweimal mit je 60 l Wasser gewaschen. Anschließend wird im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet.
Es werden 29 kg eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 66%).

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschützten 2- Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure, wobei ein an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamid mit 3-Brom-2-oxo-propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragende Glyzinthioamid N-BOC-Glyzinthioamid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wenigstens eine tertiäre Amin Triethylamin und/oder N-Methylmorpholin und/oder Diisopropylethylamin ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, vorzugsweise einem Alkohol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -20°C bis 70°C, vorzugsweise 5°C bis 25°C, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die 3-Brom-2-oxo- propionsäure als Hydrat eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die 3-Brom-2-oxo- propionsäure im Überschuß eingesetzt wird, vorzugsweise in einem Überschuß von 20 bis 100 Gew.-%, insbesondere 30 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die eingesetzte Menge des an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamids.
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