DE19938394A1 - Immunadsorber zur Entfernung von Endotoxinen aus Flüssigkeiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung - Google Patents
Immunadsorber zur Entfernung von Endotoxinen aus Flüssigkeiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung beschreibt einen Immunadsorber zum spezifischen Entfernen bakterieller Endotoxine aus Flüssigkeiten, wäßrigen, kristallinen und/oder kolloidalen Lösungen, Emulsionen und Körperflüssigkeiten (wie beispielsweise Blut, Plasma, Lymphe, Cerebrospinalflüssigkeit) und/oder aus Körperflüssigkeiten gewonnene Flüssigkeiten (wie beispielsweise Serum, Dialysat). Die Endotoxine werden (in vitro, ex vivo oder in situ) an aviäre anti-Endotoxinantikörper gebunden und somit aus der Flüssigkeit eliminiert. Gleichzeitig wird ein Verfahren zur Herstellung des Immunadsorbers beschrieben. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin, Veterinärmedizin, Biomedizin, Biomedizintechnik, Zahnmedizin, Pharmazie, die biologische, pharmazeutische und medizinische Forschung, die Lebensmittelherstellung und gegebenenfalls der Umweltschutz.
Description
Endotoxine sind komplexe Lipopolysaccharidmoleküle (LPS), die in der äusseren
Zellwand gramnegativer Bakterien vorkommen und bei deren Zerfall freigesetzt
werden. In vivo wird das LPS an ein Serumprotein (LBP) gebunden und nachfolgend
via LPS-Rezeptoren (CD 14) der Monozyten/Makrophagen und dendritischen Zellen
aufgenommen, wobei die CD14+ positiven Zellen aktiviert werden und massiv
verschiedene Zytokine (IL-1, TNFa, IL-6, IL-8) freisetzen. Die LPS-induzierte
Zytokinfreisetzung führt, unterstützt durch die Bakterien-induzierte
Komplementaktivierung zu lebensbedrohendem Fieber (daher werden die LPS-
Moleküle auch als Pyrogene bezeichnet), diffuser intravasaler Blutgerinnung mit
Freisetzung weiterer "Schockfaktoren" (PAF, Prostaglandine), Änderung der
Gefäßpermeabilität mit nachfolgendem Flüssigkeitsverlust in die Gewebe und
konsekutivem Blutdruckabfall, Kreislaufzusammenbruch und hämorrhagischen
Nekrosen und schlußendlich über ein Multiorganversagen zum Tod. Krankheitsbilder,
bei denen die bakterielle Endotoxämie eine prädominante Rolle spielt, sind die
gramnegative Sepsis, der septische Schock, das akute Leberversagen, die akute
Pankreatitis und das akute respiratorische Distress-Syndrom (ARDS), wobei diese
Erkrankungen auch heute noch durch eine außerordentlich hohe Letalität (bis zu
80%) charakterisiert sind. Die Endotoxine gelangen jedoch nicht nur durch eine
bakterielle Invasion in den Körper, sondern können auch als "pyrogene"
Verunreinigung mit Infusionslösungen, Infusionsbestecken, Biomaterialien und mit
gentechnisch (bakteriell) erzeugten pharmazeutischen Produkten exogen appliziert
werden.
Um Endotoxinverunreinigungen zu entfernen, werden Verfahren, wie die
Hitzesterilisation, Dampfsterilisation, Bestrahlen mit γ-Strahlen, die Behandlung mit
Säuren oder Laugen (z. B. US 3 644 175 und US 3 659 027), die Adsorption an
unspezifisch bindende Substanzen (wie Aktivkohle, Ionenaustauscherharze,
Polymyxin B, DEAE (US 3 897 309) oder andere stickstoffhaltige Gruppen (US 4 381 239),
Amine (EP 0 308 239, EP 0 333 474, DE 196 48 954), Polyäthylenimin (DE 42 09 988),
und Surfaktantmoleküle (US 4 412 985) angewandt. Der größte Teil dieser
Verfahren ist ausreichend, wenn der verbleibende Endotoxinspiegel 0,5 ng/ml nicht
überschreitet, wenn keine Zerstörung von in Lösung vorhandenen Wirksubstanzen
zu verzeichnen ist, und wenn keine für die Endotoxinelimination und/oder -in
aktivierung eingesetzten Substanzen als bioinkompatible Verunreinigung in Lösung
verbleiben. Ein entscheidender Nachteil aller dieser Verfahren besteht in der
unzureichenden Effizienz und fehlenden Spezifität der Elimination, die zum Teil auch
andere in den Lösungen enthaltenen, weil unspezifisch wirkend, Substanzen
eliminiert oder zumindest deren Lösungskonzentration reduziert. Die bisher für die
Endotoxinbindung patentierten Materialien sind ausserdem dadurch charakterisiert,
daß ein Austausch zwischen freiem und gebundenem Endotoxin nicht
ausgeschlossen werden kann, so daß die Elimination einen Grenzwert nicht
unterschreiten kann.
Die unzureichende Spezifität der Endotoxinbindung kann durch den Einsatz von
Antikörpern gegen LPS überwunden werden, die gegen die speziesübergreifenden
"Core Polysaccharide" und/oder den Lipid A-Anteil der Endotoxinmoleküle gerichtet
sind, und mit ausreichend hoher Avidität ausgestattet, in ausreichend hoher
Konzentration eingesetzt, Endotoxin effizient und spezifisch aus den vorgelegten
Lösungen entfernen. Dafür einsetzbare polyklonale Antikörper werden üblicherweise
von Säugetieren gewonnen. Dem Fachmann ist bekannt, daß dies im Falle von LPS-
Antikörpern auf Grenzen stößt, da Endotoxine für Säuger außerordentlich toxisch
sind, sie darüber hinaus auch nur eine geringe Antigenität aufweisen und
speziesübergreifende anti-LPS-Antikörper nur in Spuren induziert werden.
Es gelang die Etablierung von Hybridomzellen, die monoklonale anti-LPS-Antikörper
synthetisieren. Ihrem umfangreichen Einsatz standen bisher verschiedene
Hindernisse im Wege. In früheren Patentschriften wurde zwar die zu erwartende
hohe Spezifität zweifelsfrei anerkannt (DE 41 13 602, DE 42 09 988) aber vorrangig die
hohen Kosten als nachteilig bemängelt. Der großtechnische Einsatz monoklonaler
Antikörper, die als Ascites in Mäusen und anderen Kleinnagern gewonnen werden,
ist auch aus Gründen des Tierschutzes nicht zu realisieren, obwohl diese Antikörper
am ehesten in den notwendigen Konzentrationen vorliegen dürften. Die
Antikörperproduktion mittel Hybridoms in Zellkultur bedingt vorrangig die hohen
Kosten, da die Antikörper angereichert (konzentriert) werden müssen und die
Zellkultur absolute Sterilbedingungen entweder unter serumfreien Bedingungen oder
in LPS-freien Serum erfordert.
Erstaunlicherweise vertragen Vögel große Mengen von LPS ohne klinische Reaktion.
Im Ergebnis einer künstlichen Immunisierung können hohe spezifische
Antikörperkonzentrationen im Plasma und Eidotter erzielt werden. Wird die
Antikörperproduktion unter Verwendung von SPF-Hühnern durchgeführt, können
sowohl die erforderlichen Konzentrationen an Antikörpern, als auch die notwendige
Menge kostengünstig auch für eine medizinische Anwendung hergestellt werden.
Nachteilig für eine medizinische Anwendung von "Säugetier"-Antikörpern ist, daß in
Serum oder Plasma die Aktivierung des menschlichen Komplementsystems erfolgt.
Aktiviertes Komplement kann unter bestimmten Umständen schwere Erkrankungen
hervorrufen. Diese Eigenschaft ist an den Fc-Rezeptor der Immunglobuline
gebunden, so daß entweder diese Antikörper nur als Fab-Fragmente eingesetzt
werden können oder der Fc-Teil des Antikörpers an ein Trägermaterial gebunden
und damit biologisch inaktiviert wird (DE 196 53 669). Zumindest die Verwendung von
Fab-Fragmenten verteuert das Verfahren beträchtlich.
Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, Immunadsorber zur Entfernung
von Endotoxinen aus Flüssigkeiten zu entwickeln, die die Nachteile des
beschriebenen Standes der Technik nicht aufweisen.
Die Erfindung wird gemäß den Patentansprüchen 1, 7 und 9 realisiert. Die
Unteransprüche sind Vorzugsvarianten. Wesentlicher Bestandteil der
erfindungsgemäßen Immunadsorber sind spezifische aviäre Immunglobuline vom
Typ IgY, die neben einer überraschend festgestellten außerordentlichen Avidität und
übergreifenden Spezifität zu Endotoxinen das menschliche Komplementsystem nicht
aktivieren.
Die beschriebene Serospezifität von monoklonalen Antikörpern gegen LPS, erlauben
ausschließlich die sehr selektive Elimination definierter LPS-Moleküle. Durch die
Verwendung von Antigenen gegen die speziesübergreifiende "Core-Polysaccharide"
und/oder den Lipid-A-Anteil des Endotoxinmoleküls bei der Immunisierung der
Hühner werden polyklonale Antikörper erzeugt, die erfindungsgemäß ein breites
Spektrum von LPS-Molekülen erfassen und somit den Nachteil, der für monoklonale
Antiköper beschrieben worden ist, überwinden.
Der erfindungsgemäße Immunadsorber ist besonders geeignet, säure- und
laugenempfindliche, hitzesensitive, strahlenempfindliche Lösungen mit oder ohne
Serum von LPS zu befreien. Weiterhin ist der Einsatz bei gentechnisch hergestellten
Pharmaka oder ähnlichen Produkten, die als Produktionsquelle gramnegative E. coli-
Stämme verwenden und deshalb immer eine potentielle Verunreinigung mit LPS
aufweisen können, angezeigt. Außerdem soll der Einsatz beim Reinigen von
Lösungen mit schwachen Endkonzentrationen an Wirkstoff wegen der hohen
Spezifität und Avidität der Antikörper besonders hervorgehoben werden.
Die aviären Antikörper werden vorzugsweise kovalent aber auch adsorptiv an
natürliche oder synthetische Trägermaterialien gekoppelt oder über Spacer oder
Linker an diese so gebunden, daß kein Antikörperleakage (Abdiffundieren des
Antikörpers nach der Auswaschphase) nachweisbar ist. Die Trägermaterialien
können als Partikel für batch-type-Reinigung, als Säulen für Großvolumenreinigung
oder in Form von Membranen (Schläuche, Hohlfasern) eingesetzt werden.
10 Tage nach Aufstallung werden 4 Hühner mit je 100 µg LPS (Escherichia coli J5,
Fa. Sigma) immunisiert. Das Antigen ist in 0,5 ml PBS gelöst und wird unmittelbar vor
Immunisierung in 0,5 ml kompletten Freundschen Adjuvans dispergiert. Die
Immunisierung erfolgt i. m. in 5 Depots. 3 Wochen nach der ersten Immunisierung
werden die Hühner mit gleicher Antigendosis unter Verwendung inkompletten
Freundschen Adjuvans erneut immunisiert. Nach weiteren 3 Wochen erfolgt eine
zweite Boosterung. Ab 8. Woche nach Immunisierungsbeginn werden die Eier für die
Gewinnung spezifischer IgY gesammelt. Dazu wird das Eidotter präpariert und die
darin enthaltenen Antikörper nach mehreren Gefrier-Tau-Zyklen durch fraktionierte
Fällung gewonnen. Pro Dotter können zwischen 20 und 50 mg IgY präpariert
werden, 5-10 mg sind üblicherweise spezifische Antikörper.
10 mg spezifischer Antikörper werden nach Vorschrift des Herstellers an 5 ml CNBr-
Sepharose gekoppelt.
PBS wird mit 25 µg/ml LPS (E. coli J5) versetzt. 1 ml LPS-PBS wird mit 1 ml IgY-
Sepharose gemischt und für 1 h bei Raumtemperatur unter leichtem Rühren
inkubiert. Nach dieser Zeit wird der Gehalt an LPS im Puffer und am Gel gebunden
nach Auftrennung mittels Polyacrylamidgel-Elektrophorese bestimmt (Abb. 1
und 2). Es ist ersichtlich, daß homologes LPS quantitativ aus dem Puffer entfernt
wurde.
10 mg spezifische Antikörper wurden nach Vorschrift des Herstellers an 5 ml Affi-
Prep Hz Gel (Fa. BIO-RAD) gekoppelt.
LPS folgender Spezies wurden in einer Konzentration von je 25 µg/ml in PBS gelöst:
E. coli J5, E. coli O111: B4, Salmonella enteritidis, Shigella flexnerie und Bordetella
bronchiseptica.
Je 1 ml LPS-PBS wird mit 1 ml IgY-Sepharose gegen LPS von E. coli J5 gemischt
und für 1 h bei Raumtemperatur unter leichtem Rühren inkubiert. Nach dieser Zeit
wird der Gehalt an LPS im Puffer und am Gel gebunden nach Auftrennung mittels
Polyacrylamidgel-Elektrophorese bestimmt. Auch LPS heterologer Herkunft wird
quantitativ aus dem Puffer entfernt.
5 ml ONB-Sepharose 4FF (39 µmol/ml Gel) wird aus Aceton in Wasser übertragen
und mit 5 ml IgY-Lösung (22 mg/ml) vermischt. Der pH wird auf 3,0 eingestellt und
die Suspension für 1 h bei Raumtemperatur leicht bewegt. Nach dem Koppeln wird
das Gel gewaschen und unter Verwendung von 1 M Ethanolamin in 0,1 m
Boratpuffer geblockt. Nach erneutem Waschen wird das Gel für 3 d in Boratpuffer
(pH 8,3) leicht bewegt. Nach alkalischer Hydrolyse konnte eine gekoppelte
Proteinkonzentration von 12 mg/ml Gel ermittelt werden.
1 ml IgY-Gel wird in eine Minisäule verbracht und durch alternatives Waschen mit
saurem und neutralem PBS equilibriert.
10 ml Spenderplasma wurden mit 1 µg LPS (E. coli J5) versetzt. Das so behandelte
Plasma wurde 5 mal über die Säule geleitet. Nach dieser Behandlung wurde der
LPS-Gehalt im Plasma mit dem Limulus-Test mit < 50 pg/ml bestimmt.
Claims (10)
1. Immunadsorber zur Entfernung von Endotoxinen aus Flüssigkeiten,
gekennzeichnet durch Trägermaterialien aus organischen oder synthetischen
Polymeren mit gebundenen Antikörpern, die gegen Endotoxine gerichtet sind.
2. Immunadsorber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper
aviäre Antikörper des Typs IgY sind.
3. Immunadsorber nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Antikörper überwiegend gegen die speziesübergreifende "Core Polysaccharide"
und/oder den Lipid A-Anteil der Endotoxine gerichtet sind.
4. Imunadsorber nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Antikörper kovalent oder adsorptiv an das Trägermaterial gebunden sind.
5. Immunadsorber nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
Antikörper über Spacer oder Linker an das Trägermaterial fixiert sind.
6. Immunadsorber nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Trägermaterial aus Membranen oder Partikeln aus z. B. Zellulosederivaten oder
Acrylaten besteht.
7. Verfahren zur Herstellung von Immunadsorbern gemäß der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß an Trägermaterialien aus organischen oder
synthetischen Polymeren, Antikörper, die gegen Endotoxine gerichtet sind,
kovalent oder adsorptiv gekoppelt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper durch
Immunisierung vorzugsweise von Kleinsäugern, wie Mäuse, Ratten oder
Kaninchen oder Vögeln, wie z. B. Hühnern, mit dem entsprechenden Antigen
hergestellt werden.
9. Verwendung von Immunadsorbern gemäß Ansprüchen 1 bis 6 als wirksamer
Bestandteil einer Vorrichtung zur Entfernung von Endotoxinen aus Flüssigkeiten,
wie Blutplasma oder pharmazeutischen Zubereitungen.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Immunadsorber
für die Plasmapherese bei Patienten mit Endotoxämie und/oder Sepsis
eingesetzt werden.
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