DE19906152A1 - Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme - Google Patents
Wirkstoffhaltige Laminate für TransdermalsystemeInfo
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Abstract
Beschrieben ist ein wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme, bestehend aus einer Wirkstoffeinbettung aus einem Polymer und einem in dieses Polymer eingebetteten Wirkstoff und einer polymeren Klebematrix, in welche diese Wirkstoffeinbettung eingebracht ist. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Laminate weisen einen hohen Gehalt an Wirkstoffen auf und bewirken einen hohen Wirkstoffflux durch die Haut.
Description
Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige Laminate für
Transdermalsysteme.
Die Behandlung chronischer Erkrankungen mittels transder
maler Verabreichung hochwirksamer Arzneistoffe ist eine
anerkannte und von Patienten gut akzeptierte Behandlungs
methode. Speziell die Behandlung von Hormondefiziten mit
Estrogenen oder Testosteron stellt neben der Applikation
von starken Analgetika ein rasch wachsendes Segment des
pharmazeutischen Marktes dar.
Die gemeinsame Problematik aller transdermaler Applikati
onsformen ist es, die Diffusionsbarriere der Haut zu
überwinden und therapeutisch effektive Blutspiegel auf
recht zu erhalten.
Neben Cremes und Salben werden sehr häufig transdermale
Systeme wie wirkstoffhaltige Pflaster, Bandagen o. ä.
eingesetzt. Fachleuten des Gebietes der transdermalen
Wirkstoffapplikation sind solche Systeme, die in unter
schiedlichen technischen Ausführungsformen, wie Matrix
oder Reservoirsysteme, angeboten werden, bekannt. Allge
mein enthalten Reservoirsysteme Lösungen von pharmazeuti
schen Wirkstoffen in flüssigen, leicht flüchtigen Löse
mitteln, wie Ethanol, welche die Permeation durch intakte
Haut erhöhen. Im Gegensatz dazu verzichten die "drug-in-
adhäsive" oder Matrixsysteme auf die Verwendung dieser
flüchtigen Lösemittel und verwenden Resorptionsförderer,
die sich in der Matrix lösen und während des Herstel
lungsprozesses nicht verflüchtigen.
Absorptionsbeschleuniger für Matrixsysteme sind typi
scherweise lipophile schwer flüchtige Flüssigkeiten, wie
Fettsäureester, mittel- oder langkettige Alkohole, Emul
gatoren, Terpene o. ä. Ihre Wirkungsweisen beruhen auf
folgenden wesentlichen Mechanismen:
- a) sie stören die diffusionsbehindernden Strukturen der Lipiddoppelschichten des Stratum corneum oder
- b) sie erhöhen die Konzentrationen/Sättigungskonzentra tionen der Arzneistoffe im Stratum corneum.
Als Resultat erhöhen beide Mechanismen den Wirkstoffflux
durch die Haut. Insbesondere, wenn der Aufbau der
Hautstrukturen gestört, oder zerstört wird, um Permeatio
nen zu verbessern, reagiert die Haut mit unerwünschten
Nebenwirkungen wie Hautrötungen, Jucken, Entzündungen und
dergleichen. In schweren Fällen treten sogar allergische
Reaktionen auf. Nur sehr wenige im Handel befindliche
Transdermalsysteme enthalten keine Resorptionsbeschleuni
ger. Grundlage der Diffusionen durch Membranen - wie Haut
- sind die Fick'schen Diffusionsgesetze. Entsprechend
dieser Gesetzmäßigkeit wird die Permeation durch Membra
nen durch den Konzentrationsgradienten des diffundieren
den Stoffes entlang des Querschnittes der Membrane be
stimmt. Der Gradient wird durch die Konzentrationsdiffe
renz des Wirkstoffes im Donorkopartiment (transdermales
System) und Haut gebildet. Hierbei wird vereinfachend die
Haut als ideale homogene Membrane betrachtet. Demzufolge
kann die Hautpermeation u. a. durch Variation der Wirk
stoffkonzentrationen in Transdermalsystemen verändert
werden. Die in der überwiegenden Zahl der Anwendungen
notwendige Erhöhung der Hautpermeation hat ihre Limitie
rungen in
- a) der Sättigungslöslichkeit des betreffenden Arzneistof fes in der zur Herstellung des Transdermalsystemes ver wendeten Klebstoff-Wirkstoff-Lösung oder
- b) der Sättigungslöslichkeit in der haftklebenden Matrix.
Im folgenden werden beide Fälle separat beschrieben
A) In der überwiegenden Anzahl der Fälle werden Arznei
stoffe in den Lösungen der Klebstoffe in organischen Lö
semitteln, wie Ethylacetat, Aceton, Hexan oder Heptan
entweder direkt oder unter Zusatz kompatibler Lösemittel
gelöst. Die Lösemittelmenge, die den Klebstofflösungen
zugesetzt werden kann um Wirkstoffe darin vorzulösen, ist
durch die Verträglichkeit mit den infrage kommenden Kleb
stofflösungen oder durch die entstehende Verdünnung des
Kleberfeststoffgehaltes limitiert. In der Praxis können
mittels der dem Fachmann bekannten Beschichtungsverfahren
nur Klebstofflösungen mit definierten minimalen Viskosi
täten und Feststoffgehalten verarbeitet werden.
Insbesondere apolare Lösemittel, die für apolare Polyme
re, wie Polyisobutylen, zur Verarbeitung eingesetzt wer
den, besitzen nur geringes Lösungsvermögen für Wirkstoffe
wie Sexualhormone, Antihypertensiva, Analgetika, etc. In
der Regel reicht das Lösevermögen nicht dazu aus, um nach
dem Verdunsten der Lösemittel Klebstoffmatrices mit opti
maler Wirkstoffbeladung zu ergeben. Selbst in Acrylatkle
bern, die hauptsächlich aus ethylacetathaltigen Lösemit
telgemischen verarbeitet werden, reicht das Lösevermögen
nicht aus, um Derivate von Sexualhormonen, wie Ethinyl
estradiol, Levonorgestrel, o. ä. in den Mengen zu lösen,
die notwendig wären einen ausreichenden Konzentrations
gradienten zwischen Transdermalsystem und Haut zu erzeu
gen.
B) Falls in der Beschichtungslösung ausreichende Wirk
stoffkonzentrationen erreicht werden konnten, treten sehr
häufig in der Praxis übersättigte und damit metastabile
Zustände der eingebetteten Wirkstoffe in der getrockneten
Matrix auf. Die Arzneistoffe in solchen metastabilen Ma
trices tendieren zur Rekristallisation während der Lage
rung, wobei die Kristallisation zur Abnahme der Wirk
stoffkonzentration und damit zur Abnahme des Konzentrati
onsgefälles führt. Darüber hinaus können die Klebeeigen
schaften der rekristallisierenden Matrices sehr ungün
stig, unter Umständen bis zur Unbrauchbarkeit verändert
werden. Selbst in Polymeren mit sehr hohem Lösevermögen
können z. B. Sexualhormone nicht über 2,5-3% stabil ge
löst werden. Permeationsexperimente mit stark übersättig
ten Klebstoffmatrices zeigen, daß die Haut höhere Mengen
Hormone permeieren läßt als es stabile gesättigte oder
untersättigte Transdermalsysteme zulassen. Damit ist
nicht die Permeationskapazität der Haut der limitierende
Schritt, sondern die Wirkstoffbeladung der stabilen Ma
trices.
Um nun die Verwendung von - potentiell - schädlichen Ab
sorptionsförderern in Transdermalsystemen zu vermeiden
und um eine hohe Fluxrate zu realisieren, die zu zuver
lässigen Blutspiegeln führen sollen, besteht ein Bedarf
an einer Technologie, mit der Transdermalsysteme mit ho
her Wirkstoffbeladung und guter Lagerstabilität herstell
bar sind.
Der Einsatz von Wirkstoffeinbettungen in Polymeren zur
Modifizierung und Steuerung ihrer Freisetzungseigenschaf
ten ist Stand der Technik. Im Stand der Technik wird die
Anwendung von Polymeren zur Stabilisierung von übersät
tigten Zuständen in TDS beschrieben (J. Pharmacobio-Dyn.,
10, 743, 1987). In der DE 43 34 553-A1 wird mittels eines
übersättigten Zustandes eine Erhöhung der Fluxrate er
reicht. Diese Übersättigungen in energiereichen Struktu
ren bergen jedoch bei längerer Lagerung oder längerer Ap
plikationsdauer die Gefahr von Instabilitäten und sind
zeitlich begrenzt.
In der EP 0516141 wird eine bioadhäsive pharmazeutische
Zubereitung beschrieben, in welcher wirkstofftragende Mi
kroeinheiten u. a. auch Polymereinbettungen, gemeinsam
mit adhäsiven Polymeren und diversen weiteren Hilfsstof
fen verpresst und zu Granulen zerkleinert werden. Diese
Anwendung enthält zwar den Gedanken, granulenartige Poly
mereinbettungen unabhängig von der adhäsiven Komponente
zu verwenden und somit eine größere Flexibilität in der
Steuerung der Freisetzungen je nach Anwendung zu errei
chen, jedoch ist die hier vorgeschlagene Technologie we
der von der Zielrichtung noch von der Verfahrensweise für
die Herstellung von stabilen Laminaten für TDS geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, wirkstoffhaltige La
minate für Transdermalsysteme zur Verfügung zu stellen,
welche die Nachteile des Standes der Technik überwinden.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein wirkstoffhalti
ges Laminat für Transdermalsysteme, bestehend aus einer
Wirkstoffeinbettung aus einem Polymer und einem in dieses
Polymer eingebetteten Wirkstoff und einer polymeren Kle
bematrix, in welche diese Wirkstoffeinbettung eingebracht
ist, geschaffen wird.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, daß der Wirkstoff in
der Einbettung zu mehr als 50 Gew.-% in amorpher Form vor
liegt. Besonders bevorzugt ist hierbei, daß der Wirkstoff
in der Einbettung zu mehr als 95 Gew.-% in amorpher Form
vorliegt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner, daß die Konzentra
tion des Wirkstoffes in der Einbettung 5 bis 90 Gew.-% be
trägt.
Das erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Laminat für Trans
dermalsysteme zeichnet sich ferner dadurch aus, daß die
Wirkstoffeinbettung in gelöster Form in eine Klebema
trixlösung eingebracht ist.
Erfindungsgemäß ist es aber auch, daß die Wirkstoffein
bettung als feste Partikel in der Klebematrix feindispers
und homogen eingebracht ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, daß das Polymer zur
Einbettung aus der Gruppe der Polyvinylpyrrolidone, Me
thylcellulosen, Ethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen
oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch, daß die Klebematrix
aus der Gruppe der Polyisobutylene, Ethylen-Vinyl-
Copolymere (poly EVA), Polystyrol-Butadien-
Blockcopolymere oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung
von hochkonzentrierten Wirkstoffeinbettungen in nicht-ad
häsive Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Ethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, o. ä. die oben beschriebenen Pro
bleme des Standes der Technik gleichzeitig lösen kann.
In der erfindungsgemäßen Technologie werden speziell kon
ditionierte hochkonzentrierte Wirkstoffeinbettungen in
Polymeren derart verwendet, daß hohe Konzentrationen vor
allem bei sich in der haftklebenden Patchmatrix schlecht
lösenden Wirkstoffen erreicht werden können, ohne daß un
erwünschte Rekristallisationen wie im Falle übersättigter
Lösungen eintreten. Die Verwendung von derartigen Wirk
stoff-Polymerkombinationen zur maximalen Erhöhung des
Konzentrationsgradienten zwischen TDS und Haut ist in der
Literatur bisher nicht beschrieben.
Während in der EP 0516141 eine feste, bioadhäsive Mi
schung mit einer entsprechend der jeweiligen Applikation
retardierten Freisetzung beschrieben wird, zielt die er
findungsgemäße Technologie auf höchstmögliche und stabile
Wirkstoffkonzentrationen in der adhäsiven Laminat-Matrix
vor und während der Applikation.
Diese kann erfindungsgemäß auf zwei Wegen erreicht wer
den:
A) Während das gestagene Hormon Gestoden sich nur zu 3%
in Ethylacetat löst, kann unter Verwendung einer 20%igen
festen Einbettung von Gestoden in Polyvinylpyrrolidon die
Löslichkeit auf 10-15% in Ethylacetat/Polymer-Mischungen
ohne Rekristallisierung gesteigert werden. Dementspre
chend können unter Verwendung der festen Polymereinbet
tungen die jeweils optimalen Wirkstoffbeladungen diverser
Polymere erzielt werden. Die Wirkstoffkonzentrationen in
den Polymereinbettungen können auf sehr hohem Niveau sta
bilisiert werden, so daß nur minimale Mengen zusätzlicher
Lösemittel benötigt werden. In den Fällen, in denen die
Löslichkeit der Arzneistoffe in den Klebstoffen der die
Hautpermeation limitierende Faktor ist, muß die Herstel
lungsmethode, wie unter B) beschrieben, gewählt werden.
B) Die Wirkstoffpermeation kann weiter gesteigert werden,
wenn die hochkonzentrierten Wirkstoff-Polymereinbettungen
ihrerseits in Klebstoffe eingebettet werden, in denen sie
sich nicht lösen. Solche Matrices werden z. B. durch Mi
schen von mikronisierten Hormon-Polymereinbettungen in
Polyvinylpyrrolidon mit einer Polyisobutylen/Harzmischung
in n-Heptan hergestellt. Hierin wirkt der Klebstoff nur
als Fixierhilfsmittel für die Polymereinbettung auf der
Haut. Die Wirkstoffkonzentrationen in den Polymereinbet
tungen können 50 Gewichts % deutlich überschreiten.
Die Verwendung von festen Wirkstoffeinbettungen in geeig
neten nicht-adhäsiven Polymeren ist Voraussetzung für die
Erzielung hoher Wirkstoffkonzentrationen in der adhäsiven
Klebematrix unter Vermeidung von Rekristallisationser
scheinungen. Als nicht-adhäsive Polymere kommen Po
lyvinylpyrrolidone, Methylcellulose, Ethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und andere in Frage. Diese Aufzäh
lung soll keine Einschränkung darstellen. Diese festen
Wirkstoffeinbettungen können in der adhäsiven Matrix in
gelöster oder in dispergierter, fester Form vorteilhaft
zum Einsatz gebracht werden. Die Beladung der festen Po
lymereinbettungen mit Wirkstoff wird bestimmt durch die
o. g. Einsatzfälle und die Permeationsanforderungen. Sie
kann je nach Art der verwendeten Wirkstoff-Polymerkom
bination größer als 50% sein und ist vollständig oder
überwiegend amorph.
Werden solche festen Wirkstoffeinbettungen in gelöster
Form in adhäsiven Matrixlösungen zum Einsatz gebracht,
ist die gute Löslichkeit des Einbettungspolymers im ver
wendeten Matrix-Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethanol
u. a. von Bedeutung. Es wird eine schnelle Auflösung des
amorphen Wirkstoffes weit oberhalb seiner Sättigungslös
lichkeit im reinen Lösungsmittel erreicht. So löst bei
spielsweise Ethylacetat bei Raumtemperatur nur etwa 3
Gew.-% eines gestagenen Steroids. Bei Verwendung einer ent
sprechenden festen Wirkstofflösung konnte die Löslichkeit
des Steroids in der Lösung von Ethylacetat und nicht-adhä
siven Polymer auf nahezu 15 Gew.-% gesteigert und stabil
gehalten werden. Dabei ist zu beachten, daß bezogen auf
das flüchtige, aus der adhäsiven Matrix abzutrocknende
Lösungsmittel Ethylacetat, die Löslichkeit auf über 30
Gew.-% gesteigert wurde. Das Polymer inhibiert dabei die
Rekristallisation in der stark übersättigten adhäsiven
Lösung und anschließend nach der Trocknung in der adhäsi
ven Wirkstoffmatrix.
Die Höhe der zulässigen Wirkstoffbeladung ist abhängig
von dieser Inhibitorwirkung, die wiederum beeinflußt wird
von der Wahl des Einbettungs-Polymers, dem Wirkstoff
selbst und dem verwendeten polaren Lösungsmittel. Der
Inhibitionseffekt sinkt mit wachsendem Wirkstoffanteil.
Beispielsweise führten im Falle eines gestagenen Steroids
Beladungen von größer als 20% in einem Polyvinylpyrroli
don zu Rekristallisationserscheinungen in der Ethylace
tatlösung. Bei Verwendung eines estrogen Steroids waren
im gleichen System wesentlich höhere Beladungen möglich.
Ein weiterer wichtiger Punkt ist der Grad der Amorphizi
tät des Wirkstoffes in der festen Polymereinbettung. Er
sollte 100% oder nahezu 100% betragen, da ein Wirkstoff
mit Restkristallinität sich in der übersättigten Lösung
nur unvollständig löst und die Rekristallisation beför
dert. Die Korngrößenverteilung ist für diese Anwendung
ohne Relevanz.
Anders verhält es sich bei der Verwendung von festen
Wirkstoffeinbettungen, die als feste Partikel im druck
empfindlichen adhäsiven Polymer feindispers und homogen
verteilt werden. Diese festen Wirkstoffeinbettungen sind
in der adhäsiven Matrixlösung nahezu unlöslich. Ihre Be
ladung mit Wirkstoff wird je nach Permeationsanforderun
gen eingestellt und ist lediglich durch die Forderung be
grenzt, daß der Wirkstoff möglichst vollständig, zumin
dest aber überwiegend, amorphisiert vorliegen sollte und
daß dieser amorphe Anteil während der Lagerung, Verarbei
tung und als Dispersion im adhäsiven Polymer stabil
bleibt, d. h. nicht rekristallisiert. Je nach Art der ver
wendeten Kombination Wirkstoff/Polymer ist ab einer be
stimmten Beladung die Kapazität des Polymers für einen
stabilen amorphen Status des Wirkstoffes erschöpft. Bei
spielsweise konnten mit einer Hydroxypropylcellulose und
Kollidon stabile, überwiegend amorphe Einbettungen von
estrogenen und gestagenen Steroiden mit bis zu 80% Wirk
stoff erzeugt werden. Da die Inhibitorfunktion bezüglich
der Rekristallisation des im adhäsiven Polymer gelösten
Wirkstoffes für diese Anwendung entfällt, kann die Amor
phisierungskapazität des Polymers voll ausgeschöpft wer
den. Damit wird, wenn erforderlich, eine sehr hohe Kon
zentration amorphisierten und feindispers verteilten
Wirkstoffes in der adhäsiven Patchmatrix möglich, ohne
daß die Gefahr der Rekristallisation besteht.
Weiterhin bietet sich mit diesem Verfahren die Möglich
keit, chemisch empfindliche, instabile Wirkstoffe bis zum
Zeitpunkt ihrer Permeation schützend einzubetten oder
aber mehrere Wirkstoffe mit unterschiedlichen Permeati
onsanforderungen isoliert voneinander, sozusagen "taylor
made", einzubetten und in einem Patch zur Wirkung zu
bringen.
Die durchschnittliche Partikelgröße der festen Poly
mereinbettungen ist kleiner als 10 µm, vorzugsweise klei
ner als 5 µm, bewegt sich also im Bereich von mikroni
sierten Wirkstoffen. Die Herstellung dieser festen Poly
mereinbettungen erfolgt mit den üblichen Verfahren der
pharmazeutischen Technologie.
Erfindungsgemäß werden die festen Wirkstoff-Polymer
einbettungen zur Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in
Beschichtungslösungen verwendet.
Lösungen von druckempfindlichen Haftklebern auf Acrylat
basis, die von verschiedenen Herstellern erhalten werden
können (beispielhaft seien die Duro-Tak Kleber von Natio
nal Starch & Chemical, oder verschiedene Gelva Typen von
Monsanto genannt, oder Silicon Kleber wie Bio-PSA von Dow
Corning, o. ä.), werden homogen mit hochkonzentrierten
Wirkstofflösungen in mittelpolaren Lösemitteln, wie Ethy
lacetat oder Alkoholen gemischt.
Diese hochkonzentrierten Lösungen erhält man durch Auflö
sen von festen Polymer-Wirkstoffeinbettungen in nicht-ad
häsiven Polymeren, deren Herstellung beschrieben wurde.
Die erhaltenen Lösungen werden eventuell durch weitere
Zusätze auf die erforderliche Viskosität und/oder Fest
stoffgehalt eingestellt. Die Lösungen können mit herkömm
lichen, jedem Fachmann bekannten Beschichtungsverfahren,
z. B. Rakelauftrag, reverse roll coating, Düsenauftrag
o. ä. auf silikonisierte Folien, Papiere oder dergl. auf
getragen werden. Das beschichtete Substrat wird in Trock
nungseinrichtungen, wie Trocknungstunneln oder
Trocknungsöfen von den flüchtigen Lösemitteln befreit,
und die entstehende selbstklebende Matrix wird mit einer
Abdeckfolie, -gewebe, -vlies o. dergl. kaschiert. Das La
minat wird aufgerollt und entweder in schmalere Rollen
geschnitten oder direkt in üblichen Stanzen oder Schneid
anlagen zu definierten Einzelstücken, den Transdermalsy
stemen, gestanzt oder geschnitten.
Zur geschützten Lagerung können die Transdermalsysteme in
Beutel gepackt werden. Jedes der oben angegebenen Polyme
re (seien es Acrylate, Silikone, o. ä.) weist unterschied
liche Lösungskapazitäten für Wirkstoffe entsprechend ih
rer Zusammensetzung auf. Durch Anwendung der erfindungs
gemäßen Herstellungstechnologie können die Sättigungskon
zentrationen der betreffenden Wirkstoffe in unterschied
lichen druckempfindlichen Haftklebern erzielt werden.
Damit können, in Bezug auf die jeweiligen Haftkleber, op
timierte Wirkstofffluxe erreicht werden.
Erfindungsgemäß werden die festen Wirkstoff-Polymer
einbettungen auch in Kombination mit inerten druckemp
findlichen Haftklebern verwendet.
Die wirkstoffhaltigen Polymereinbettungen sind oben be
schrieben. Die festen Wirkstoffeinbettungen werden pul
verförmig in unterschiedlicher Korngröße, bis zu mikroni
sierten Pulvern, verwendet. Die pulverförmigen Einbettun
gen werden in apolaren Lösemitteln, wie Hexan, Heptan
oder dergl. suspendiert und mit apolaren Lösungen von
druckempfindlichen Haftklebern, wie Polyisobutylen, Poly-
EVA, Polystyrol-Butadien-Blockcopolymeren oder dergl. ho
mogen gemischt. Die Lösungen können weitere übliche Zu
sätze wie Antioxidantien, Klebeharze, Weichmacher, Lö
sungsvermittler o. ä. enthalten, die zur Herstellung sta
biler, gut klebender und hautverträglicher Transdermalsy
steme nötig sind. Die festen Wirkstoff-Polymereinbettun
gen sollen sich nicht wesentlich in diesen Lösemitteln
auflösen. Die Pulver werden bis zur Homogenität mit den
Kleberzubereitungen gemischt. Beschichtung, Trocknung und
Laminieren erfolgt wie oben beschrieben.
Die erhaltene Matrix besteht aus dem druckempfindlichen
haftklebenden Polymer, das als Fixierelement des Trans
dermalsystems auf der Haut wirkt, dem Wirkstoffreservoir,
als gleichmäßig verteilte Wirkstoff-Polymereinbettungs
partikel. Das klebende Polymer sollte idealerweise nicht
mit der Polymereinbettung wechselwirken.
Wenn diese Voraussetzungen gegeben sind, wird die Wirk
stoffpermeation durch Membranen aus den erfindungsgemäßen
Transdermalsystemen im Wesentlichen durch die Art des Po
lymers der Wirkstoffeinbettung und durch die Wirk
stoffkonzentration in der Einbettung bestimmt. Hierdurch
können Wirkstoffkonzentrationen in Transdermalsystemen
erreicht werden, die solche, die in den Klebstoffen di
rekt erzielbar sind, bei weitem übersteigen. Da die Wirk
stoffe nicht in den Klebstoffen gelöst sind, bei der La
gerung die Klebstoffe aber nur Wirkstoff entsprechend ih
rer maximalen Löslichkeit aufnehmen können, besteht nicht
die Gefahr der Rekristallisation der herkömmlichen Syste
me.
Die Wirkstoffpermeation kann durch unterschiedliche Maß
nahmen kontrolliert werden:
Partikelgröße der Wirkstoff-Polymereinbettung
Wirkstoffkonzentration in der Wirkstoff-Polymereinbettung
Partikelanzahl der Wirkstoff-Polymereinbettung pro Volu menelement des Klebers
Freisetzungsfläche des Transdermalsystemes
Löslichkeit des Wirkstoffes im Einbettungspolymer
Interaktion der Wirkstoff-Polymereinbettung mit Adsorbat wasser aus der Haut
Kristallinität des Wirkstoffes in der Wirkstoff- Polymereinbettung.
Partikelgröße der Wirkstoff-Polymereinbettung
Wirkstoffkonzentration in der Wirkstoff-Polymereinbettung
Partikelanzahl der Wirkstoff-Polymereinbettung pro Volu menelement des Klebers
Freisetzungsfläche des Transdermalsystemes
Löslichkeit des Wirkstoffes im Einbettungspolymer
Interaktion der Wirkstoff-Polymereinbettung mit Adsorbat wasser aus der Haut
Kristallinität des Wirkstoffes in der Wirkstoff- Polymereinbettung.
Erfindungsgemäße Transdermalsysteme zeichnen sich bei ei
nem hohen Wirkstoffflux ohne Absorptionsbeschleuniger da
durch aus, daß in den Partikeln der Wirkstoff-Polymer
einbettung eine hohe Wirkstoffkonzentration erhalten wer
den kann. Die Polymere, die für die Einbettung verwendet
werden, können entsprechend ihren besten Stabilisierungen
hoher Wirkstoffmengen unabhängig von ihrer Klebkraft,
kaltem Fluß o. ä., ausgewählt werden. Demzufolge können
unerwünschte Rekristallisierungen, selbst bei Konzentra
tionen über 50 Gew.-% vermieden werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
20% Gestoden
80% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 103 µm
50% < 24 µm
10% < 4,3 µm
Amorphizität des Wirkstoffes: 100% (XRPD)
80% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 103 µm
50% < 24 µm
10% < 4,3 µm
Amorphizität des Wirkstoffes: 100% (XRPD)
30% Gestoden
70% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 21 µm
50% < 3, 7 µm
10% < 1,1 µm
Amorphizität des Wirkstoffes 100% (XRPD)
70% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 21 µm
50% < 3, 7 µm
10% < 1,1 µm
Amorphizität des Wirkstoffes 100% (XRPD)
10 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Polymereinbettung
werden in 169,7 g eines handelsüblichen Polyisobutylen
klebers homogen dispergiert. Die Dispersion wird auf eine
silikonisierte Polyesterfolie einer Stärke von 80 µm mit
tels üblicher Beschichtungsverfahren, wie Rakelauftrag,
aufgebracht und getrocknet. Nach dem Trocknen resultiert
eine selbstklebende Matrix mit einem Flächengewicht von
100 g/m, bei einem Gehalt von 5,1% Gestoden in der Ma
trix. Die selbstklebende Matrix wird mit einer Abdeckfo
lie (backing foil) von z. B. 19 µm Stärke abgedeckt und
das Laminat zu Transdermalsystemen mit z. B. 10 cm2 Fläche
verarbeitet. Ein derartig gefertigtes Transdermalsystem
weist eine in vitro Hautpermeation von 40,3 µg Gesto
den/cm2/24 h auf, gemessen in Diffusionszellen an intakter
Haut von Nacktmäusen.
Claims (8)
1. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme, be
stehend aus einer Wirkstoffeinbettung aus einem Poly
mer und einem in dieses Polymer eingebetteten Wirk
stoff und einer polymeren Klebematrix, in welche die
se Wirkstoffeinbettung eingebracht ist.
2. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff
in der Einbettung zu mehr als 50 Gew.-% in amorpher
Form vorliegt.
3. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme nach
Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff in der Einbettung zu mehr als 95 Gew.-% in
amorpher Form vorliegt.
4. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge
mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Konzentration des Wirkstoffes
in der Einbettung 5 bis 90 Gew.-% beträgt.
5. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge
mäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wirkstoffeinbettung in gelö
ster Form in eine Klebematrixlösung eingebracht ist.
6. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge
mäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wirkstoffeinbettung als feste
Partikel in der Klebematrix feindispers und homogen
eingebracht ist.
7. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge
mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge
kennzeichnet, daß das Polymer zur Einbettung aus der
Gruppe der Polyvinylpyrrolidone, Methylcellulosen,
Ethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen oder deren
Mischungen ausgewählt ist.
8. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge
mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Klebematrix aus der Gruppe der
Polyisobutylene, Ethylen-Vinyl-Copolymere (poly EVA),
Polystyrol-Butadien-Blockcopolymere oder deren Mi
schungen ausgewählt ist.
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