DE19906152A1 - Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme - Google Patents

Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme

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Abstract

Beschrieben ist ein wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme, bestehend aus einer Wirkstoffeinbettung aus einem Polymer und einem in dieses Polymer eingebetteten Wirkstoff und einer polymeren Klebematrix, in welche diese Wirkstoffeinbettung eingebracht ist. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Laminate weisen einen hohen Gehalt an Wirkstoffen auf und bewirken einen hohen Wirkstoffflux durch die Haut.

Description

Die Erfindung betrifft wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme.
Die Behandlung chronischer Erkrankungen mittels transder­ maler Verabreichung hochwirksamer Arzneistoffe ist eine anerkannte und von Patienten gut akzeptierte Behandlungs­ methode. Speziell die Behandlung von Hormondefiziten mit Estrogenen oder Testosteron stellt neben der Applikation von starken Analgetika ein rasch wachsendes Segment des pharmazeutischen Marktes dar.
Die gemeinsame Problematik aller transdermaler Applikati­ onsformen ist es, die Diffusionsbarriere der Haut zu überwinden und therapeutisch effektive Blutspiegel auf­ recht zu erhalten.
Neben Cremes und Salben werden sehr häufig transdermale Systeme wie wirkstoffhaltige Pflaster, Bandagen o. ä. eingesetzt. Fachleuten des Gebietes der transdermalen Wirkstoffapplikation sind solche Systeme, die in unter­ schiedlichen technischen Ausführungsformen, wie Matrix oder Reservoirsysteme, angeboten werden, bekannt. Allge­ mein enthalten Reservoirsysteme Lösungen von pharmazeuti­ schen Wirkstoffen in flüssigen, leicht flüchtigen Löse­ mitteln, wie Ethanol, welche die Permeation durch intakte Haut erhöhen. Im Gegensatz dazu verzichten die "drug-in- adhäsive" oder Matrixsysteme auf die Verwendung dieser flüchtigen Lösemittel und verwenden Resorptionsförderer, die sich in der Matrix lösen und während des Herstel­ lungsprozesses nicht verflüchtigen.
Absorptionsbeschleuniger für Matrixsysteme sind typi­ scherweise lipophile schwer flüchtige Flüssigkeiten, wie Fettsäureester, mittel- oder langkettige Alkohole, Emul­ gatoren, Terpene o. ä. Ihre Wirkungsweisen beruhen auf folgenden wesentlichen Mechanismen:
  • a) sie stören die diffusionsbehindernden Strukturen der Lipiddoppelschichten des Stratum corneum oder
  • b) sie erhöhen die Konzentrationen/Sättigungskonzentra­ tionen der Arzneistoffe im Stratum corneum.
Als Resultat erhöhen beide Mechanismen den Wirkstoffflux durch die Haut. Insbesondere, wenn der Aufbau der Hautstrukturen gestört, oder zerstört wird, um Permeatio­ nen zu verbessern, reagiert die Haut mit unerwünschten Nebenwirkungen wie Hautrötungen, Jucken, Entzündungen und dergleichen. In schweren Fällen treten sogar allergische Reaktionen auf. Nur sehr wenige im Handel befindliche Transdermalsysteme enthalten keine Resorptionsbeschleuni­ ger. Grundlage der Diffusionen durch Membranen - wie Haut - sind die Fick'schen Diffusionsgesetze. Entsprechend dieser Gesetzmäßigkeit wird die Permeation durch Membra­ nen durch den Konzentrationsgradienten des diffundieren­ den Stoffes entlang des Querschnittes der Membrane be­ stimmt. Der Gradient wird durch die Konzentrationsdiffe­ renz des Wirkstoffes im Donorkopartiment (transdermales System) und Haut gebildet. Hierbei wird vereinfachend die Haut als ideale homogene Membrane betrachtet. Demzufolge kann die Hautpermeation u. a. durch Variation der Wirk­ stoffkonzentrationen in Transdermalsystemen verändert werden. Die in der überwiegenden Zahl der Anwendungen notwendige Erhöhung der Hautpermeation hat ihre Limitie­ rungen in
  • a) der Sättigungslöslichkeit des betreffenden Arzneistof­ fes in der zur Herstellung des Transdermalsystemes ver­ wendeten Klebstoff-Wirkstoff-Lösung oder
  • b) der Sättigungslöslichkeit in der haftklebenden Matrix.
Im folgenden werden beide Fälle separat beschrieben
A) In der überwiegenden Anzahl der Fälle werden Arznei­ stoffe in den Lösungen der Klebstoffe in organischen Lö­ semitteln, wie Ethylacetat, Aceton, Hexan oder Heptan entweder direkt oder unter Zusatz kompatibler Lösemittel gelöst. Die Lösemittelmenge, die den Klebstofflösungen zugesetzt werden kann um Wirkstoffe darin vorzulösen, ist durch die Verträglichkeit mit den infrage kommenden Kleb­ stofflösungen oder durch die entstehende Verdünnung des Kleberfeststoffgehaltes limitiert. In der Praxis können mittels der dem Fachmann bekannten Beschichtungsverfahren nur Klebstofflösungen mit definierten minimalen Viskosi­ täten und Feststoffgehalten verarbeitet werden.
Insbesondere apolare Lösemittel, die für apolare Polyme­ re, wie Polyisobutylen, zur Verarbeitung eingesetzt wer­ den, besitzen nur geringes Lösungsvermögen für Wirkstoffe wie Sexualhormone, Antihypertensiva, Analgetika, etc. In der Regel reicht das Lösevermögen nicht dazu aus, um nach dem Verdunsten der Lösemittel Klebstoffmatrices mit opti­ maler Wirkstoffbeladung zu ergeben. Selbst in Acrylatkle­ bern, die hauptsächlich aus ethylacetathaltigen Lösemit­ telgemischen verarbeitet werden, reicht das Lösevermögen nicht aus, um Derivate von Sexualhormonen, wie Ethinyl­ estradiol, Levonorgestrel, o. ä. in den Mengen zu lösen, die notwendig wären einen ausreichenden Konzentrations­ gradienten zwischen Transdermalsystem und Haut zu erzeu­ gen.
B) Falls in der Beschichtungslösung ausreichende Wirk­ stoffkonzentrationen erreicht werden konnten, treten sehr häufig in der Praxis übersättigte und damit metastabile Zustände der eingebetteten Wirkstoffe in der getrockneten Matrix auf. Die Arzneistoffe in solchen metastabilen Ma­ trices tendieren zur Rekristallisation während der Lage­ rung, wobei die Kristallisation zur Abnahme der Wirk­ stoffkonzentration und damit zur Abnahme des Konzentrati­ onsgefälles führt. Darüber hinaus können die Klebeeigen­ schaften der rekristallisierenden Matrices sehr ungün­ stig, unter Umständen bis zur Unbrauchbarkeit verändert werden. Selbst in Polymeren mit sehr hohem Lösevermögen können z. B. Sexualhormone nicht über 2,5-3% stabil ge­ löst werden. Permeationsexperimente mit stark übersättig­ ten Klebstoffmatrices zeigen, daß die Haut höhere Mengen Hormone permeieren läßt als es stabile gesättigte oder untersättigte Transdermalsysteme zulassen. Damit ist nicht die Permeationskapazität der Haut der limitierende Schritt, sondern die Wirkstoffbeladung der stabilen Ma­ trices.
Um nun die Verwendung von - potentiell - schädlichen Ab­ sorptionsförderern in Transdermalsystemen zu vermeiden und um eine hohe Fluxrate zu realisieren, die zu zuver­ lässigen Blutspiegeln führen sollen, besteht ein Bedarf an einer Technologie, mit der Transdermalsysteme mit ho­ her Wirkstoffbeladung und guter Lagerstabilität herstell­ bar sind.
Der Einsatz von Wirkstoffeinbettungen in Polymeren zur Modifizierung und Steuerung ihrer Freisetzungseigenschaf­ ten ist Stand der Technik. Im Stand der Technik wird die Anwendung von Polymeren zur Stabilisierung von übersät­ tigten Zuständen in TDS beschrieben (J. Pharmacobio-Dyn., 10, 743, 1987). In der DE 43 34 553-A1 wird mittels eines übersättigten Zustandes eine Erhöhung der Fluxrate er­ reicht. Diese Übersättigungen in energiereichen Struktu­ ren bergen jedoch bei längerer Lagerung oder längerer Ap­ plikationsdauer die Gefahr von Instabilitäten und sind zeitlich begrenzt.
In der EP 0516141 wird eine bioadhäsive pharmazeutische Zubereitung beschrieben, in welcher wirkstofftragende Mi­ kroeinheiten u. a. auch Polymereinbettungen, gemeinsam mit adhäsiven Polymeren und diversen weiteren Hilfsstof­ fen verpresst und zu Granulen zerkleinert werden. Diese Anwendung enthält zwar den Gedanken, granulenartige Poly­ mereinbettungen unabhängig von der adhäsiven Komponente zu verwenden und somit eine größere Flexibilität in der Steuerung der Freisetzungen je nach Anwendung zu errei­ chen, jedoch ist die hier vorgeschlagene Technologie we­ der von der Zielrichtung noch von der Verfahrensweise für die Herstellung von stabilen Laminaten für TDS geeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, wirkstoffhaltige La­ minate für Transdermalsysteme zur Verfügung zu stellen, welche die Nachteile des Standes der Technik überwinden.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein wirkstoffhalti­ ges Laminat für Transdermalsysteme, bestehend aus einer Wirkstoffeinbettung aus einem Polymer und einem in dieses Polymer eingebetteten Wirkstoff und einer polymeren Kle­ bematrix, in welche diese Wirkstoffeinbettung eingebracht ist, geschaffen wird.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, daß der Wirkstoff in der Einbettung zu mehr als 50 Gew.-% in amorpher Form vor­ liegt. Besonders bevorzugt ist hierbei, daß der Wirkstoff in der Einbettung zu mehr als 95 Gew.-% in amorpher Form vorliegt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner, daß die Konzentra­ tion des Wirkstoffes in der Einbettung 5 bis 90 Gew.-% be­ trägt.
Das erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Laminat für Trans­ dermalsysteme zeichnet sich ferner dadurch aus, daß die Wirkstoffeinbettung in gelöster Form in eine Klebema­ trixlösung eingebracht ist.
Erfindungsgemäß ist es aber auch, daß die Wirkstoffein­ bettung als feste Partikel in der Klebematrix feindispers und homogen eingebracht ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, daß das Polymer zur Einbettung aus der Gruppe der Polyvinylpyrrolidone, Me­ thylcellulosen, Ethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch, daß die Klebematrix aus der Gruppe der Polyisobutylene, Ethylen-Vinyl- Copolymere (poly EVA), Polystyrol-Butadien- Blockcopolymere oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung von hochkonzentrierten Wirkstoffeinbettungen in nicht-ad­ häsive Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, o. ä. die oben beschriebenen Pro­ bleme des Standes der Technik gleichzeitig lösen kann.
In der erfindungsgemäßen Technologie werden speziell kon­ ditionierte hochkonzentrierte Wirkstoffeinbettungen in Polymeren derart verwendet, daß hohe Konzentrationen vor allem bei sich in der haftklebenden Patchmatrix schlecht lösenden Wirkstoffen erreicht werden können, ohne daß un­ erwünschte Rekristallisationen wie im Falle übersättigter Lösungen eintreten. Die Verwendung von derartigen Wirk­ stoff-Polymerkombinationen zur maximalen Erhöhung des Konzentrationsgradienten zwischen TDS und Haut ist in der Literatur bisher nicht beschrieben.
Während in der EP 0516141 eine feste, bioadhäsive Mi­ schung mit einer entsprechend der jeweiligen Applikation retardierten Freisetzung beschrieben wird, zielt die er­ findungsgemäße Technologie auf höchstmögliche und stabile Wirkstoffkonzentrationen in der adhäsiven Laminat-Matrix vor und während der Applikation.
Diese kann erfindungsgemäß auf zwei Wegen erreicht wer­ den:
A) Während das gestagene Hormon Gestoden sich nur zu 3% in Ethylacetat löst, kann unter Verwendung einer 20%igen festen Einbettung von Gestoden in Polyvinylpyrrolidon die Löslichkeit auf 10-15% in Ethylacetat/Polymer-Mischungen ohne Rekristallisierung gesteigert werden. Dementspre­ chend können unter Verwendung der festen Polymereinbet­ tungen die jeweils optimalen Wirkstoffbeladungen diverser Polymere erzielt werden. Die Wirkstoffkonzentrationen in den Polymereinbettungen können auf sehr hohem Niveau sta­ bilisiert werden, so daß nur minimale Mengen zusätzlicher Lösemittel benötigt werden. In den Fällen, in denen die Löslichkeit der Arzneistoffe in den Klebstoffen der die Hautpermeation limitierende Faktor ist, muß die Herstel­ lungsmethode, wie unter B) beschrieben, gewählt werden.
B) Die Wirkstoffpermeation kann weiter gesteigert werden, wenn die hochkonzentrierten Wirkstoff-Polymereinbettungen ihrerseits in Klebstoffe eingebettet werden, in denen sie sich nicht lösen. Solche Matrices werden z. B. durch Mi­ schen von mikronisierten Hormon-Polymereinbettungen in Polyvinylpyrrolidon mit einer Polyisobutylen/Harzmischung in n-Heptan hergestellt. Hierin wirkt der Klebstoff nur als Fixierhilfsmittel für die Polymereinbettung auf der Haut. Die Wirkstoffkonzentrationen in den Polymereinbet­ tungen können 50 Gewichts % deutlich überschreiten.
Die Verwendung von festen Wirkstoffeinbettungen in geeig­ neten nicht-adhäsiven Polymeren ist Voraussetzung für die Erzielung hoher Wirkstoffkonzentrationen in der adhäsiven Klebematrix unter Vermeidung von Rekristallisationser­ scheinungen. Als nicht-adhäsive Polymere kommen Po­ lyvinylpyrrolidone, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und andere in Frage. Diese Aufzäh­ lung soll keine Einschränkung darstellen. Diese festen Wirkstoffeinbettungen können in der adhäsiven Matrix in gelöster oder in dispergierter, fester Form vorteilhaft zum Einsatz gebracht werden. Die Beladung der festen Po­ lymereinbettungen mit Wirkstoff wird bestimmt durch die o. g. Einsatzfälle und die Permeationsanforderungen. Sie kann je nach Art der verwendeten Wirkstoff-Polymerkom­ bination größer als 50% sein und ist vollständig oder überwiegend amorph.
Werden solche festen Wirkstoffeinbettungen in gelöster Form in adhäsiven Matrixlösungen zum Einsatz gebracht, ist die gute Löslichkeit des Einbettungspolymers im ver­ wendeten Matrix-Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethanol u. a. von Bedeutung. Es wird eine schnelle Auflösung des amorphen Wirkstoffes weit oberhalb seiner Sättigungslös­ lichkeit im reinen Lösungsmittel erreicht. So löst bei­ spielsweise Ethylacetat bei Raumtemperatur nur etwa 3 Gew.-% eines gestagenen Steroids. Bei Verwendung einer ent­ sprechenden festen Wirkstofflösung konnte die Löslichkeit des Steroids in der Lösung von Ethylacetat und nicht-adhä­ siven Polymer auf nahezu 15 Gew.-% gesteigert und stabil gehalten werden. Dabei ist zu beachten, daß bezogen auf das flüchtige, aus der adhäsiven Matrix abzutrocknende Lösungsmittel Ethylacetat, die Löslichkeit auf über 30 Gew.-% gesteigert wurde. Das Polymer inhibiert dabei die Rekristallisation in der stark übersättigten adhäsiven Lösung und anschließend nach der Trocknung in der adhäsi­ ven Wirkstoffmatrix.
Die Höhe der zulässigen Wirkstoffbeladung ist abhängig von dieser Inhibitorwirkung, die wiederum beeinflußt wird von der Wahl des Einbettungs-Polymers, dem Wirkstoff selbst und dem verwendeten polaren Lösungsmittel. Der Inhibitionseffekt sinkt mit wachsendem Wirkstoffanteil. Beispielsweise führten im Falle eines gestagenen Steroids Beladungen von größer als 20% in einem Polyvinylpyrroli­ don zu Rekristallisationserscheinungen in der Ethylace­ tatlösung. Bei Verwendung eines estrogen Steroids waren im gleichen System wesentlich höhere Beladungen möglich.
Ein weiterer wichtiger Punkt ist der Grad der Amorphizi­ tät des Wirkstoffes in der festen Polymereinbettung. Er sollte 100% oder nahezu 100% betragen, da ein Wirkstoff mit Restkristallinität sich in der übersättigten Lösung nur unvollständig löst und die Rekristallisation beför­ dert. Die Korngrößenverteilung ist für diese Anwendung ohne Relevanz.
Anders verhält es sich bei der Verwendung von festen Wirkstoffeinbettungen, die als feste Partikel im druck­ empfindlichen adhäsiven Polymer feindispers und homogen verteilt werden. Diese festen Wirkstoffeinbettungen sind in der adhäsiven Matrixlösung nahezu unlöslich. Ihre Be­ ladung mit Wirkstoff wird je nach Permeationsanforderun­ gen eingestellt und ist lediglich durch die Forderung be­ grenzt, daß der Wirkstoff möglichst vollständig, zumin­ dest aber überwiegend, amorphisiert vorliegen sollte und daß dieser amorphe Anteil während der Lagerung, Verarbei­ tung und als Dispersion im adhäsiven Polymer stabil bleibt, d. h. nicht rekristallisiert. Je nach Art der ver­ wendeten Kombination Wirkstoff/Polymer ist ab einer be­ stimmten Beladung die Kapazität des Polymers für einen stabilen amorphen Status des Wirkstoffes erschöpft. Bei­ spielsweise konnten mit einer Hydroxypropylcellulose und Kollidon stabile, überwiegend amorphe Einbettungen von estrogenen und gestagenen Steroiden mit bis zu 80% Wirk­ stoff erzeugt werden. Da die Inhibitorfunktion bezüglich der Rekristallisation des im adhäsiven Polymer gelösten Wirkstoffes für diese Anwendung entfällt, kann die Amor­ phisierungskapazität des Polymers voll ausgeschöpft wer­ den. Damit wird, wenn erforderlich, eine sehr hohe Kon­ zentration amorphisierten und feindispers verteilten Wirkstoffes in der adhäsiven Patchmatrix möglich, ohne daß die Gefahr der Rekristallisation besteht.
Weiterhin bietet sich mit diesem Verfahren die Möglich­ keit, chemisch empfindliche, instabile Wirkstoffe bis zum Zeitpunkt ihrer Permeation schützend einzubetten oder aber mehrere Wirkstoffe mit unterschiedlichen Permeati­ onsanforderungen isoliert voneinander, sozusagen "taylor­ made", einzubetten und in einem Patch zur Wirkung zu bringen.
Die durchschnittliche Partikelgröße der festen Poly­ mereinbettungen ist kleiner als 10 µm, vorzugsweise klei­ ner als 5 µm, bewegt sich also im Bereich von mikroni­ sierten Wirkstoffen. Die Herstellung dieser festen Poly­ mereinbettungen erfolgt mit den üblichen Verfahren der pharmazeutischen Technologie.
Erfindungsgemäß werden die festen Wirkstoff-Polymer­ einbettungen zur Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in Beschichtungslösungen verwendet.
Lösungen von druckempfindlichen Haftklebern auf Acrylat­ basis, die von verschiedenen Herstellern erhalten werden können (beispielhaft seien die Duro-Tak Kleber von Natio­ nal Starch & Chemical, oder verschiedene Gelva Typen von Monsanto genannt, oder Silicon Kleber wie Bio-PSA von Dow Corning, o. ä.), werden homogen mit hochkonzentrierten Wirkstofflösungen in mittelpolaren Lösemitteln, wie Ethy­ lacetat oder Alkoholen gemischt.
Diese hochkonzentrierten Lösungen erhält man durch Auflö­ sen von festen Polymer-Wirkstoffeinbettungen in nicht-ad­ häsiven Polymeren, deren Herstellung beschrieben wurde.
Die erhaltenen Lösungen werden eventuell durch weitere Zusätze auf die erforderliche Viskosität und/oder Fest­ stoffgehalt eingestellt. Die Lösungen können mit herkömm­ lichen, jedem Fachmann bekannten Beschichtungsverfahren, z. B. Rakelauftrag, reverse roll coating, Düsenauftrag o. ä. auf silikonisierte Folien, Papiere oder dergl. auf­ getragen werden. Das beschichtete Substrat wird in Trock­ nungseinrichtungen, wie Trocknungstunneln oder Trocknungsöfen von den flüchtigen Lösemitteln befreit, und die entstehende selbstklebende Matrix wird mit einer Abdeckfolie, -gewebe, -vlies o. dergl. kaschiert. Das La­ minat wird aufgerollt und entweder in schmalere Rollen geschnitten oder direkt in üblichen Stanzen oder Schneid­ anlagen zu definierten Einzelstücken, den Transdermalsy­ stemen, gestanzt oder geschnitten.
Zur geschützten Lagerung können die Transdermalsysteme in Beutel gepackt werden. Jedes der oben angegebenen Polyme­ re (seien es Acrylate, Silikone, o. ä.) weist unterschied­ liche Lösungskapazitäten für Wirkstoffe entsprechend ih­ rer Zusammensetzung auf. Durch Anwendung der erfindungs­ gemäßen Herstellungstechnologie können die Sättigungskon­ zentrationen der betreffenden Wirkstoffe in unterschied­ lichen druckempfindlichen Haftklebern erzielt werden.
Damit können, in Bezug auf die jeweiligen Haftkleber, op­ timierte Wirkstofffluxe erreicht werden.
Erfindungsgemäß werden die festen Wirkstoff-Polymer­ einbettungen auch in Kombination mit inerten druckemp­ findlichen Haftklebern verwendet.
Die wirkstoffhaltigen Polymereinbettungen sind oben be­ schrieben. Die festen Wirkstoffeinbettungen werden pul­ verförmig in unterschiedlicher Korngröße, bis zu mikroni­ sierten Pulvern, verwendet. Die pulverförmigen Einbettun­ gen werden in apolaren Lösemitteln, wie Hexan, Heptan oder dergl. suspendiert und mit apolaren Lösungen von druckempfindlichen Haftklebern, wie Polyisobutylen, Poly- EVA, Polystyrol-Butadien-Blockcopolymeren oder dergl. ho­ mogen gemischt. Die Lösungen können weitere übliche Zu­ sätze wie Antioxidantien, Klebeharze, Weichmacher, Lö­ sungsvermittler o. ä. enthalten, die zur Herstellung sta­ biler, gut klebender und hautverträglicher Transdermalsy­ steme nötig sind. Die festen Wirkstoff-Polymereinbettun­ gen sollen sich nicht wesentlich in diesen Lösemitteln auflösen. Die Pulver werden bis zur Homogenität mit den Kleberzubereitungen gemischt. Beschichtung, Trocknung und Laminieren erfolgt wie oben beschrieben.
Die erhaltene Matrix besteht aus dem druckempfindlichen haftklebenden Polymer, das als Fixierelement des Trans­ dermalsystems auf der Haut wirkt, dem Wirkstoffreservoir, als gleichmäßig verteilte Wirkstoff-Polymereinbettungs­ partikel. Das klebende Polymer sollte idealerweise nicht mit der Polymereinbettung wechselwirken.
Wenn diese Voraussetzungen gegeben sind, wird die Wirk­ stoffpermeation durch Membranen aus den erfindungsgemäßen Transdermalsystemen im Wesentlichen durch die Art des Po­ lymers der Wirkstoffeinbettung und durch die Wirk­ stoffkonzentration in der Einbettung bestimmt. Hierdurch können Wirkstoffkonzentrationen in Transdermalsystemen erreicht werden, die solche, die in den Klebstoffen di­ rekt erzielbar sind, bei weitem übersteigen. Da die Wirk­ stoffe nicht in den Klebstoffen gelöst sind, bei der La­ gerung die Klebstoffe aber nur Wirkstoff entsprechend ih­ rer maximalen Löslichkeit aufnehmen können, besteht nicht die Gefahr der Rekristallisation der herkömmlichen Syste­ me.
Die Wirkstoffpermeation kann durch unterschiedliche Maß­ nahmen kontrolliert werden:
Partikelgröße der Wirkstoff-Polymereinbettung
Wirkstoffkonzentration in der Wirkstoff-Polymereinbettung
Partikelanzahl der Wirkstoff-Polymereinbettung pro Volu­ menelement des Klebers
Freisetzungsfläche des Transdermalsystemes
Löslichkeit des Wirkstoffes im Einbettungspolymer
Interaktion der Wirkstoff-Polymereinbettung mit Adsorbat­ wasser aus der Haut
Kristallinität des Wirkstoffes in der Wirkstoff- Polymereinbettung.
Erfindungsgemäße Transdermalsysteme zeichnen sich bei ei­ nem hohen Wirkstoffflux ohne Absorptionsbeschleuniger da­ durch aus, daß in den Partikeln der Wirkstoff-Polymer­ einbettung eine hohe Wirkstoffkonzentration erhalten wer­ den kann. Die Polymere, die für die Einbettung verwendet werden, können entsprechend ihren besten Stabilisierungen hoher Wirkstoffmengen unabhängig von ihrer Klebkraft, kaltem Fluß o. ä., ausgewählt werden. Demzufolge können unerwünschte Rekristallisierungen, selbst bei Konzentra­ tionen über 50 Gew.-% vermieden werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Feste Wirkstoff-Polymereinbettung zur Erhöhung der Kon­ zentration des in der adhäsiven Matrix gelösten Wirkstof­ fes
20% Gestoden
80% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 103 µm
50% < 24 µm
10% < 4,3 µm
Amorphizität des Wirkstoffes: 100% (XRPD)
Beispiel 2 Feste Wirkstoff-Polymereinbettung zur Herstellung einer homogenen feindispersen Suspension in der adhäsiven Ma­ trix
30% Gestoden
70% Kollidon
Korngrößenverteilung:
100% < 21 µm
50% < 3, 7 µm
10% < 1,1 µm
Amorphizität des Wirkstoffes 100% (XRPD)
Beispiel 3 Transdermalsystem mit einer homogenen, feindispersen Sus­ pension in der adhäsiven Matrix
10 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Polymereinbettung werden in 169,7 g eines handelsüblichen Polyisobutylen­ klebers homogen dispergiert. Die Dispersion wird auf eine silikonisierte Polyesterfolie einer Stärke von 80 µm mit­ tels üblicher Beschichtungsverfahren, wie Rakelauftrag, aufgebracht und getrocknet. Nach dem Trocknen resultiert eine selbstklebende Matrix mit einem Flächengewicht von 100 g/m, bei einem Gehalt von 5,1% Gestoden in der Ma­ trix. Die selbstklebende Matrix wird mit einer Abdeckfo­ lie (backing foil) von z. B. 19 µm Stärke abgedeckt und das Laminat zu Transdermalsystemen mit z. B. 10 cm2 Fläche verarbeitet. Ein derartig gefertigtes Transdermalsystem weist eine in vitro Hautpermeation von 40,3 µg Gesto­ den/cm2/24 h auf, gemessen in Diffusionszellen an intakter Haut von Nacktmäusen.

Claims (8)

1. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme, be­ stehend aus einer Wirkstoffeinbettung aus einem Poly­ mer und einem in dieses Polymer eingebetteten Wirk­ stoff und einer polymeren Klebematrix, in welche die­ se Wirkstoffeinbettung eingebracht ist.
2. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Einbettung zu mehr als 50 Gew.-% in amorpher Form vorliegt.
3. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Einbettung zu mehr als 95 Gew.-% in amorpher Form vorliegt.
4. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge­ mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Konzentration des Wirkstoffes in der Einbettung 5 bis 90 Gew.-% beträgt.
5. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge­ mäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffeinbettung in gelö­ ster Form in eine Klebematrixlösung eingebracht ist.
6. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge­ mäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffeinbettung als feste Partikel in der Klebematrix feindispers und homogen eingebracht ist.
7. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge­ mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Polymer zur Einbettung aus der Gruppe der Polyvinylpyrrolidone, Methylcellulosen, Ethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen oder deren Mischungen ausgewählt ist.
8. Wirkstoffhaltiges Laminat für Transdermalsysteme ge­ mäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Klebematrix aus der Gruppe der Polyisobutylene, Ethylen-Vinyl-Copolymere (poly EVA), Polystyrol-Butadien-Blockcopolymere oder deren Mi­ schungen ausgewählt ist.
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