DE19849465A1 - Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel - Google Patents

Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel

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DE19849465A1
DE19849465A1 DE1998149465 DE19849465A DE19849465A1 DE 19849465 A1 DE19849465 A1 DE 19849465A1 DE 1998149465 DE1998149465 DE 1998149465 DE 19849465 A DE19849465 A DE 19849465A DE 19849465 A1 DE19849465 A1 DE 19849465A1
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tetraazacyclododecane
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Michael Bauer
Franz Maier
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages

Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige dimere Ionenpaare, bestehend aus schwermetallchelathaltigen Kationen und Anionen unter den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß, und daß dimere Metallkomplexe Mk protonierte Gruppen und dimere Metallkomplexe Ma deprotonierte Gruppen enthalten, und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige dimere Ionenpaare, bestehend aus kationischen und anionischen Metallkomplexen, von denen mindestens ein Metallkomplex dimer sein muß, Verfahren zur Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Schwermetallkomplexe (sogenannte Metallchelate) als Kontrastmittel sind in der Magnetresonanztomographie (MRT, MRI) Stand der Technik (EP 71564). In jüngster Zeit stellte sich heraus, daß derartige Komplexe prinzipiell auch für die Röntgen­ diagnostik einsetzbar sind (WO 96/16678). Die gute Verträglichkeit dieser Komplexe war besonders überraschend, da für die Röntgendiagnostik höhere Dosierungen als für die Magnetresonanztomographie nötig sind. Ein Nachteil vieler Zubereitungen von für die MRT entwickelten Metallkomplexen ist jedoch die erhöhte Viskosität von höher konzentrierten Lösungen.
Es besteht daher Bedarf an neuen Metallkomplexverbindungen für die Röntgen­ diagnostik, die gut verträglich sind und bei höherer Konzentration eine geringere Viskosität und geringeren osmotischen Druck als die bekannten Zubereitungen aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gelöst, wie er in den Patentansprüchen genannt ist.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise dimere Ionenpaare gemäß der allgemeinen Formel I, bestehend aus mindestens einem schwermetallhaltigen Kation in Kombination mit mindestens einem schwermetallhaltigen Anion, von denen mindestens ein Ion ein dimerer Metallkomplex ist, hervorragend zur Lösung der gestellten Aufgabe geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mk protonierte Gruppen und die Metallkomplexe Ma deprotonierte Gruppen enthalten,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
Die dimeren Metallkomplexe Mk und Ma bestehen aus zwei Metallionen und einem dimeren Komplexbildner (Liganden) der Formel II, der in der Lage ist, Chelatkomplexe zu bilden
worin
L eine C2-C9-Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-3 Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls mit 1-3 geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Acyl- und/oder C1-C7-Alkylgrupen, die jeweils gegebenenfalls durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls 1-2 Carboxy-, Phosphonat- oder Sulfonylreste enthalten, substituiert sein kann.
Bevorzugt werden Linker L, die eine C2-C7-Alkylengruppe bedeuten und durch 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind.
Als Substituenten am Stickstoffatom des Linkers werden bevorzugt Wasserstoff, Alkylreste (z. B. Methyl, Ethyl), sowie substituierte Alkylreste wie z. B. Carboxymethyl, Carboxyethyl, -CH2-SO3H, -CH2-CH2-SO3H, 2,3-Dihydroxypropyl, CH(CH2OH)- CHOH-CH2OH, Hydroxyethyl CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OH, CH2CH2OCH2CH2OCH3 und Acylreste wie z. B. -CO-CH3, -CO-CH2-CH3, -CO-CH2-O-CH2COOH, -CO-CH2-OH, -CO-CH2-OCH3, COCH2OCH2CH2OCH3, CO-CHOH-COOH, CO-CHOH-CHOH-COOH, CO-CH2-SO3H.
Das Metallkomplexkation Mk enthält mindestens ein protoniertes Stickstoffatom.
Das Metallkomplexanion Ma enthält mindestens eine deprotonierte Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Phosphonat- oder Sulfonat-Gruppe.
Als Linker seien beispielhaft die 1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiylgruppe, die 1,7- Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiylgruppe, die 1,7- Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiylgruppe, die 2,6- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(2,3- dihydroxypropyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-2,3- dihydroxy-1-oxo-butyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy- 3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiylgruppe und die 4- Sulfonylacetyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiylgruppe genannt.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}-Salz des 1,1'-[1,7- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(3- carboxy-1-oxo-propyl)-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}-Salz des 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza- N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4- sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salz.
Verwendung finden die Metallionen mit den Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-­ 83. Bevorzugt werden Metallionen mit den Ordnungszahlen 57-83 verwendet.
Als Komplexbildner können cyclische monomere oder dimere Polyaminosäuren verwendet werden (Fig. 1-3). Unter Polyaminosäuren sind sowohl Polyaminocarbonsäuren als auch Polyaminocarbonsäuren, die (eine) weitere Sulfonsäuregruppe(n) und/oder (eine) weitere Phosphonsäuregruppe(n) enthalten, zu verstehen.
Als monomere Komplexbildner kommen DOTA, DOXA, DO3A oder deren substituierte Derivate, wie z. B.
10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure,
10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure (Butriol), 10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2- hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3- Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-[3-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2- oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(2-Hydroxy-4- carboxybutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10(5-carboxy-2- hydroxy-4-oxa-pentyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure in Frage.
Bevorzugt werden monomere oder dimere DOTA-, DO3A und (DO3A)2L-Komplexe und deren substituierte Derivate und die Komplexbildner der Ansprüche 9 und 12.
Besonders bevorzugt sind die Komplexbildner der Ansprüche 9 und 12.
Als dimere cyclische Metallkomplexe werden Metallkomplexe mit durch ein Stickstoffatom unterbrochenem Linker besonders bevorzugt.
Das monomere Mk entsteht z. B. durch die Protonierung vom monomeren basischen Metallkomplex Mb, wobei für Mb beispielsweise [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex], [10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex], [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex], [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex] stehen kann.
Das dimere Mk entsteht z. B. durch Protonierung vom dimeren basischen Metallkomplex Mb, wobei für Mb beispielsweise {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Di- Dysprosiumkomplex} stehen kann.
Das monomere Ma entsteht z. B. durch Deprotonierung vom monomeren aciden Metallkomplex Ms, wobei für Ms beispielsweise [Gd-DOTA], [Yb-DOTA], [Dy-DOTA], [Tb-DOTA], [Ho-DOTA], [Er-DOTA], [Mn-DOTA], (Cr-DOTA], [Fe-DOTA], [Co-DOTA], [Ni-DOTA], [Cu-DOTA], [Pr-DOTA], [Nd-DOTA], [Sm-DOTA], [Fe-DO3A], [Mn-DO3A], [Ni-DO3A], [Co-DO3A], [Cu-DO3A], [Fe-Butriol], [Mn-Butriol], [Ni-Butriol], [Co-Butriol], [Cu-Butriol], [Pb-Butriol], oder [Gd-10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure] stehen kann.
Das dimere Ma entsteht z. B. durch Deprotonierung vom dimeren aciden Metallkomplex Ms, wobei für Ms beispielsweise {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4- carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}, {1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyi)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex} und {1,1'-[4-(2-Sulfonylethyl)-2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Ytterbiumkomplex} stehen kann. Das Metallkomplexkation Mk kann Ladungen (e) von +1 bis +2 aufweisen. Günstige Eigenschaften weisen die Monokationen (e = +1) auf.
Das Metallkomplexanion kann Ladungen (f) von (-1)-(-3) annehmen. Bevorzugt werden Ladungen von (-1). Die erfindungsgemäßen dimeren Ionenpaare der allgemeinen Formel I können eine unterschiedliche Anzahl von Kationen und Anionen aufweisen. So kann beispielsweise die Ladung eines Dianions durch zwei Monokationen kompensiert werden (n = 2, m = 1).
Die erfindungsgemäßen dimeren Ionenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Mke und Maf gegenseitig ((n × e) + (m × f) = 0).
Das Metallkomplexkation Mk und das Metallkomplexanion Ma können unterschiedliche Metalle enthalten.
Das Metallkomplexkation Mk und das Metallkomplexanion Ma können verschiedene Komplexbildner enthalten.
Einer der beiden Metallkomplexe Mk oder Ma darf auch monomer vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen paramagnetische Ionen enthalten, sind sie auch für die Magnetresonanztomographie geeignet. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und das Ytterbium(III)-Ion geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(III), Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III), Erbium(III), Eisen(III) und Mangan(II). Mit radioaktiven Ionen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) geeignet. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Rhenium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Bismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die o. g. medizinischen Anwendungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise günstigere Eigenschaften auf - hinsichtlich Verträglichkeit, Viskosität, Osmolalität und/oder Löslichkeit - als aufgrund der entsprechenden Daten der Einzelkomponenten zu erwarten ist.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • - Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957
    Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
  • - Herstellung von Alkylhalogeniden:
    Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
    Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
  • - Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
  • - Reduktive Aminierung:
    C.F. Lane, Synthesis 135 (1975)
  • - Herstellung von DTPA-Derivaten:
    M.A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151 (1993)
Zur Herstellung der Ionenpaare gibt es zwei Möglichkeiten:
Variante 1
Die basischen Metallkomplexe Mb und die aciden Metallkomplexe Ms werden getrennt hergestellt und anschließend in einem Lösungsmittel wie z. B. Wasser bei einer Temperatur wie z. B. Raumtemperatur gemischt, gegebenenfalls gereinigt und/oder im Vakuum zur Trockene eingeengt:
n Mb + m Ms → Mk e|n Ma f|m,
wobei
Mb für einen dimeren oder monomeren basischen Metallkomplex steht,
Ms für einen dimeren oder monomeren aciden Metallkomplex steht,
n die Anzahl der Metallkomplexe Mb und
m die Anzahl der Metallkomplexe Ms bedeutet, mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mb oder Ms dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mb protonierbare Gruppen und die Metallkomplexe Ms deprotonierbare Gruppen enthalten.
Bei dieser Methode ist es möglich, Ionenpaare zu erhalten, deren Metalle im kationischen Metallkomplex Mk und im anionischen Metallkomplex Ma verschieden sein können.
Da die Anzahl der Metallkomplexe Mb und die daraus hervorgehende Anzahl der kationischen Metallkomplexe Mk identisch sein müssen, wurde für beide Angaben die Variable n gewählt.
Da die Anzahl der Metallkomplexe Ms und die Anzahl der daraus hervorgehenden anionischen Metallkomplexe Ma identisch sein müssen, wurde für beide Angaben die Variable m gewählt.
Variante 2
Die Komplexbildner für beide Komponenten werden gemischt und das Metall in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C eingeführt. Bei dieser Methode können Ionenpaare erhalten werden, in denen die Metalle im kationischen und im anionischen Komplex gleich sind.
Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z. B. in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist, indem das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert wird und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird.
Die Herstellung der dimeren, cyclischen Komplexbildner, die durch einen Linker verknüpft sind, kann durch Umsetzung geeigneter Cyclenbausteine mit einem geeigneten Dielektrophil (z. B. einem Dibromid oder einem Diepoxid) unter Verwendung geeigneter Hilfsbasen (z. B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate) oder geeigneter Katalysatoren (z. B. Lithiumchlorid) oder des Cyclenbausteins im Überschuß erfolgen. (Literatur: MRM 35: 928 (1996); WO 95/07270; EP 0485045; EP 0255471).
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0405704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol-5 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001-20 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1 {1,1'-(1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes a) 4-Aza-N-benzyl-2,6-dibrom-heptandisäurediethylester
18 g (60 mmol) 4-Aza-N-benzyl-heptandisäurediethylester (Chem. Ber. 124, 487, 1991) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 12,8 ml Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (zweimolar) versetzt. Nach weiteren 45 Minuten bei tiefer Temperatur addiert man 15,2 ml (120 mmol) Trimethylsilylchlorid (in 15 ml Tetrahydrofuran). Nach 30 Minuten gibt man 6,1 ml Brom in 61 ml Hexan hinzu. Nach einer Stunde Reaktionszeit versetzt man mit 100 ml 10%iger Salzsäure und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 25,6 g (92% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 43,89; H 4,98; N 3,01; O 13,76; Br 34,35;
gefunden:
C 44,02; H 5,11; N 2,93; Br 34,18.
b) 1,1'-[3-Aza-N-benzyl-1,5-bis-(ethoxycarbonyl)-1,5-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan]
20,7 g (120 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan werden in 410 ml Chloroform bei Raumtemperatur gelöst und mit 100 mg Natriumiodid versetzt. Anschließend setzt man 9,3 g (20 mmol) 4-Aza-N-benzyl-2,6-dibrom-heptandisäurediethylester in 190 ml Chloroform tropfenweise zu. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur, filtriert den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 8,7 g (67,1% der Theorie) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 61,18; H 9,49; N 19,46; O 9,88;
gefunden:
C 61,03; H 9,66; N 19,28.
c) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan]
Zu 0,8 g (21,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Diethylether werden bei 0°C langsam 8,4 g (13 mmol) 1,1'-[3-Aza-N-benzyl-1,5-bis-(ethoxycarbonyl)-1,5- pentandiyl]-bis-[1,4,7,10-tetraazacyclododecan] in 15 ml Diethylether getropft. Die Reaktionsmischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Wasser hydrolisiert. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mehrmals mit Diethylether, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.
Ausbeute: 6,8 g (92,8% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 61,78; H 10,19; N 22,36; O 5,68;
gefunden:
C 61,64; H 10,01; N 22,47.
d) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]
6,7 g (12 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan] werden in 85 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit 3,3 ml (18 mmol) Diisopropylethylamin und 14,75 g (75,6 mmol) Bromessigsäure- tert.-butylester versetzt. Der Ansatz wird 20 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein. Zur Reinigung wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 13,8 g (92,1% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 62,52; H 9,44; N 10,10; O 17,94;
gefunden:
C 62,39; H 9,58; N 9,86.
e) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]
13,7 g (11 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris- tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] werden in 270 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 2,7 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator und dampft den Rückstand ein.
Ausbeute: 12,1 g (94,9% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 60,13; H 9,66; N 10,88; O 19,33;
gefunden:
C 60,02; H 9,49; N 10,63.
f) 1,1'-[4-Aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis- [(4,7,10-tris-tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 11,9 g (9,5 mmol) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] in 100 ml wasserfreiem Dioxan werden 1,28 g (11 mmol) Diglykolsäureanhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in halbnormaler Natronlauge auf, extrahiert mit Essigsäureethylester und fällt die Säure mit konzentrierter Salzsäure bei pH 2,5 aus der wäßrigen Phase.
Ausbeute: 10,6 g (87,5% d. Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 58,42; H 9,09; N 9,89; O 22,59;
gefunden:
C 58,24; H 9,21; N 9,63.
g) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex
10,4 g (9 mmol) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes über eine Anionenaustauschersäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Die Hexacarbonsäure wird mit 3,36 g (9 mmol) Dysprosiumoxid komplexiert, filtriert und die wäßrige Lösung anschließend gefriergetrocknet.
Ausbeute: 9,6 g (93,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 35,80; H 5,04; N 11,05; O 19,63; Dy 28,49;
gefunden:
C 35,68; H 5,20; N 10,93; Dy 28,27.
h) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex
10,2 g (8 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-dihydroxy-2,6- pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan] werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes über eine Anionenaustauschersäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Die Hexacarbonsäure wird mit 2,98 g (8 mmol) Dysprosiumoxid komplexiert, filtriert und die wäßrige Lösung anschließend gefriergetrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (92,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,31; H 4,89; N 10,03; O 22,91; Dy 25,86;
gefunden:
C 36,20; H 5,13; N 9,89; Dy 25,67.
i) {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes
6,28 g (5 mmol) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di- Dysprosiumkomplex werden in 75 ml Wasser gelöst und mit 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex neutralisiert. Die fertige Salzlösung wird mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 11,7 g (97,6% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,05; H 4,96; N 10,54; O 21,27; Dy 27,17;
gefunden:
C 35,93; H 5,08; N 10,37; Dy 27,02.
Beispiel 2 {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salz a) 1,1'-[4-Benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex
Nach portionsweiser Zugabe von 4,3 g (20.0 mmol) Benzyl-bis-oxiranylmethylamin (P.M. Zavlin et al., J. Appl. Chem. USSR, 59 (1986) 1317) zu einer Lösung von 20,0 g (45,0 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-Dihydrogensulfat (D. D. Dischino et al., Inorg. Chem. 30 (1991) 1265) in 40 ml 5 N Natronlauge wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend wird durch Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure pH 2 eingestellt und nach Zugabe von 8,33 g (23,0 mmol) Gadoliniumoxid 2 Stunden refluxiert. Dann wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Ammoniak chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft, in heißem Ethanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 15,6 g (61,0% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 43,15; H 4,96; N 9,84; O 17,49; Gd 24,56;
gefunden:
C 43,34; H 5,32; N 10,02; Gd 24,34.
b) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex
14,3 g (11,2 mmol) 1,1'-[4-Benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 140 ml wässrigem Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Palladium (10%) auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren wird das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 12,7 g (100% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,13; H 5,08; N 11,15; O 19,82; Gd 27,82;
gefunden:
C 36,47; H 5,15; N 11,36; Gd 27,70.
c) 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex
10,4 g (9,2 mmol) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 100 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1,38 g (11,0 mmol) 2-Bromethanol bei 50°C gerührt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden gibt man 5,0 ml 2N Natronlauge zu und läßt weitere 2 Stunden bei 50°C nachrühren. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und über Kieselgel RP-18 chromatographiert (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,5 g (78,4% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,82; H 5,24; N 10,73; O 20,43; Gd 26,78;
gefunden:
C 36,91; H 5,65; N 10,89; Gd 26,52.
d) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex
11,0 g (9,73 mmol) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 100 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,67 g (15,0 mmol) Chlorsulfonylessigsäurechlorid bei 0°C gerührt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden gibt man 30,0 ml 2N Natronlauge zu und läßt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und über Kieselgel RP-18 chromatographiert (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,9 g (81,3% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,52; H 4,75; N 10,07; O 22,99; S 2,56; Gd 26,78;
gefunden:
C 34,67; H 4,99; N 10,23; S 2,38; Gd 26,52.
e) {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salz
5,0 g (4,25 mmol) 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 50 ml Wasser gerührt und mit 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di- Gadoliniumkomplex versetzt bis der Neutralpunkt erreicht ist. Man erhält eine Lösung, die anschließend gefriergetrocknet wird.
Ausbeute: 10,3 g (100% d. Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 35,63; H 4,98; N 10,39; O 21,75; S 1,32; Gd 25,92;
gefunden:
C 35,67; H 5,12; N 10,53; S 1,12; Gd 26,13.

Claims (20)

1. Dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
2. Dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mk protonierte Gruppen und die Metallkomplexe Ma deprotonierte Gruppen enthalten,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
3. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbildner mindestens sechszähnige Chelatkomplexe mit dem Metallion bilden.
4. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Mk und Ma für einen Metallkomplex einer cyclischen Polyaminosäure stehen.
5. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclischen Metallkomplexe Mk oder Ma Tetraaza-Metallkomplexe sind.
6. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner des dimeren Metallkomplexions Mk und/oder Ma eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ist, worin
L eine C2-C9-Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-3 Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls mit 1-3 geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Acyl- und/oder C1-C7-Alkylgrupen, die jeweils gegebenenfalls durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls 1-2 Carboxy-, Phosphonat- oder Sulfonylreste enthalten, substituiert sein kann.
7. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte monomere DOTA, DO3A, DOXA, 10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, 10-[3-N(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder gegebenenfalls substituierte dimere (DO3A)2L, wobei L die oben angegebene Bedeutung hat, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
8. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte monomere DOTA, DO3A, oder gegebenenfalls substituierte dimere (DO3A)2L, wobei L die oben angegebene Bedeutung hat, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
9. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza- 2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclvdodecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
10. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden monomere gegebenenfalls substituierte BOPTA, DOTA, DO3A, DOXA, 10-(3-Aza-4- carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder dimere gegebenenfalls substituierte (DO3A)2L, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-(1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
11. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden monomere gegebenenfalls substituierte DOTA, DO3A, oder dimere gegebenenfalls substituierte (DO3A)2L, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
12. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.
13. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallkomplexe Mk und Ma unabhängig voneinander ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthalten.
14. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallkomplexe Mk und Ma unabhängig voneinander ein Metallion der Ordnungszahlen 57-83 enthalten.
15. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mke für die monomeren Kationen [10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]+, [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]+, [10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex]+, [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex]+ oder für das dimere Kation {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Di- Dysprosiumkomplex}+ steht.
16. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Maf für die monomeren Anionen [Gd-DOTA]-, [Yb-DOTA]-, [Dy- DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho-DOTA]-, [Er-DOTA]-, [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2-, [Cr- DOTA]-, [Fe-DOTA]2-, (Co-DOTA]2-, [Ni-DOTA]2-, [Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]-, [Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]-, [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2-, [Ni-EDTA]2-, [Cu-EDTA]2-, [Fe-DO3A]-, [Mn-DO3A]-, [Ni-DO3A]-, [Co-DO3A]-, [Cu-DO3A]-, [Fe- Butriol]-, [Mn-Butriol]-, [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]-, [Pb-Butriol]-, oder [Gd-10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2- oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure]- oder für die dimeren Anionen {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa- 1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexy, {1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}- und {1,1'-[4-(2-Sulfonylethyl)- 2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Ytterbiumkomplex}- steht.
17. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik, die MR-Diagnostik, die Radiodiagnostik und/oder Radiotherapie.
18. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
19. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an paramagnetischen Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Magnetresonanztomographie.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an radioaktiven Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Diagnostik und Therapie in der Nuklearmedizin.
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