DE19849465A1 - New dimeric ion pairs containing cationic and anionic metal complexes; useful as low viscosity contrast agents for X-ray, magnetic resonance and radiodiagnostic techniques, and as radiotherapy agents - Google Patents

New dimeric ion pairs containing cationic and anionic metal complexes; useful as low viscosity contrast agents for X-ray, magnetic resonance and radiodiagnostic techniques, and as radiotherapy agents

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DE19849465A1
DE19849465A1 DE1998149465 DE19849465A DE19849465A1 DE 19849465 A1 DE19849465 A1 DE 19849465A1 DE 1998149465 DE1998149465 DE 1998149465 DE 19849465 A DE19849465 A DE 19849465A DE 19849465 A1 DE19849465 A1 DE 19849465A1
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aza
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Michael Bauer
Franz Maier
Werner Krause
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Abstract

Dimeric ion pairs (I) a containing dimeric or monomeric cyclic, cationic metal complex and a dimeric or monomeric cyclic, anionic metal complex are new. Dimeric ion pairs of formula MkneMamf (I) are new. Mk = a dimeric or monomeric cyclic, cationic metal complex; Ma = a dimeric or monomeric cyclic, anionic metal complex; e = the charge of Mk; f = the charge of Ma; n = the number of ions Mk; m = the number of ions Ma. Provided that at least one of Mk and Ma is a dimer.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige dimere Ionenpaare, bestehend aus kationischen und anionischen Metallkomplexen, von denen mindestens ein Metallkomplex dimer sein muß, Verfahren zur Herstellung solcher Ionenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.The invention relates to novel dimeric ion pairs consisting of cationic and anionic metal complexes, of which at least one metal complex may be dimer must, process for the preparation of such ion pairs and their use in the Diagnostics and therapy.

Schwermetallkomplexe (sogenannte Metallchelate) als Kontrastmittel sind in der Magnetresonanztomographie (MRT, MRI) Stand der Technik (EP 71564). In jüngster Zeit stellte sich heraus, daß derartige Komplexe prinzipiell auch für die Röntgen­ diagnostik einsetzbar sind (WO 96/16678). Die gute Verträglichkeit dieser Komplexe war besonders überraschend, da für die Röntgendiagnostik höhere Dosierungen als für die Magnetresonanztomographie nötig sind. Ein Nachteil vieler Zubereitungen von für die MRT entwickelten Metallkomplexen ist jedoch die erhöhte Viskosität von höher konzentrierten Lösungen.Heavy metal complexes (so-called metal chelates) as contrast agents are in the State of the art (EP 71564) magnetic resonance imaging (MRI, MRI). Most recently Time has turned out that such complexes can also be used for X-rays diagnostics can be used (WO 96/16678). The good tolerance of these complexes was particularly surprising, since higher doses than those for X-ray diagnostics are necessary for magnetic resonance imaging. A disadvantage of many preparations of metal complexes developed for MRI, however, is the increased viscosity of more concentrated solutions.

Es besteht daher Bedarf an neuen Metallkomplexverbindungen für die Röntgen­ diagnostik, die gut verträglich sind und bei höherer Konzentration eine geringere Viskosität und geringeren osmotischen Druck als die bekannten Zubereitungen aufweisen. There is therefore a need for new metal complex compounds for X-rays diagnostics that are well tolerated and less at higher concentrations Viscosity and lower osmotic pressure than the known preparations exhibit.  

Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gelöst, wie er in den Patentansprüchen genannt ist.This object is achieved by the subject matter of the present application, such as he is mentioned in the claims.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise dimere Ionenpaare gemäß der allgemeinen Formel I, bestehend aus mindestens einem schwermetallhaltigen Kation in Kombination mit mindestens einem schwermetallhaltigen Anion, von denen mindestens ein Ion ein dimerer Metallkomplex ist, hervorragend zur Lösung der gestellten Aufgabe geeignet sind.It has now been found that, surprisingly, dimeric ion pairs according to the general formula I, consisting of at least one heavy metal-containing cation in combination with at least one heavy metal anion, of which at least one ion is a dimeric metal complex, excellent for solving the task are suitable.

Gegenstand der Erfindung sind daher dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
The invention therefore relates to dimeric ion pairs of the general formula (I)

Mk e|n Ma f|m (I)
Mk e | n Ma f | m (I)

worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.wherein
Mk represents a dimeric or monomeric cyclic cationic metal complex,
Ma represents a dimeric or monomeric cyclic anionic metal complex,
with the proviso that at least one metal complex must be Mk or Ma dimer,
e represents the electrical charge of Mk,
f represents the electrical charge of Ma,
n stands for the number of ions Mk and
m stands for the number of ions Ma.

Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
The invention furthermore relates to dimeric ion pairs of the general formula (I)

Mk e|n Ma f|m (I)
Mk e | n Ma f | m (I)

worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mk protonierte Gruppen und die Metallkomplexe Ma deprotonierte Gruppen enthalten,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.wherein
Mk represents a dimeric or monomeric cyclic cationic metal complex,
Ma represents a dimeric or monomeric cyclic anionic metal complex,
with the provisos that at least one metal complex Mk or Ma must be dimeric and that the metal complexes Mk contain protonated groups and the metal complexes Ma deprotonate groups,
e represents the electrical charge of Mk,
f represents the electrical charge of Ma,
n stands for the number of ions Mk and
m stands for the number of ions Ma.

Die dimeren Metallkomplexe Mk und Ma bestehen aus zwei Metallionen und einem dimeren Komplexbildner (Liganden) der Formel II, der in der Lage ist, Chelatkomplexe zu bilden
The dimeric metal complexes Mk and Ma consist of two metal ions and a dimeric complexing agent (ligand) of the formula II, which is able to form chelate complexes

worin
L eine C2-C9-Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-3 Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls mit 1-3 geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Acyl- und/oder C1-C7-Alkylgrupen, die jeweils gegebenenfalls durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls 1-2 Carboxy-, Phosphonat- oder Sulfonylreste enthalten, substituiert sein kann.wherein
L is a C 2 -C 9 alkylene group which can optionally be interrupted by 1-2 oxygen atoms and / or 1-3 nitrogen atoms and / or with 1-5 hydroxy groups and / or optionally with 1-3 straight-chain or branched C 1 - C 7 -acyl and / or C 1 -C 7 -alkyl groups, which are each optionally interrupted by 1-3 oxygen atoms and / or 1-2 nitrogen atoms and / or optionally 1-5 hydroxyl groups and / or optionally 1-2 carboxy- , Contain phosphonate or sulfonyl radicals, may be substituted.

Bevorzugt werden Linker L, die eine C2-C7-Alkylengruppe bedeuten und durch 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind. Linkers L which are a C 2 -C 7 -alkylene group and are interrupted by 1-2 nitrogen atoms are preferred.

Als Substituenten am Stickstoffatom des Linkers werden bevorzugt Wasserstoff, Alkylreste (z. B. Methyl, Ethyl), sowie substituierte Alkylreste wie z. B. Carboxymethyl, Carboxyethyl, -CH2-SO3H, -CH2-CH2-SO3H, 2,3-Dihydroxypropyl, CH(CH2OH)- CHOH-CH2OH, Hydroxyethyl CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OH, CH2CH2OCH2CH2OCH3 und Acylreste wie z. B. -CO-CH3, -CO-CH2-CH3, -CO-CH2-O-CH2COOH, -CO-CH2-OH, -CO-CH2-OCH3, COCH2OCH2CH2OCH3, CO-CHOH-COOH, CO-CHOH-CHOH-COOH, CO-CH2-SO3H.As substituents on the nitrogen atom of the linker are preferably hydrogen, alkyl radicals (z. B. Methyl, ethyl), and substituted alkyl groups such. B. carboxymethyl, carboxyethyl, -CH 2 -SO 3 H, -CH 2 -CH 2 -SO 3 H, 2,3-dihydroxypropyl, CH (CH 2 OH) - CHOH-CH 2 OH, hydroxyethyl CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 and acyl radicals such as e.g. B. -CO-CH 3 , -CO-CH 2 -CH 3 , -CO-CH 2 -O-CH 2 COOH, -CO-CH 2 -OH, -CO-CH 2 -OCH 3 , COCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , CO-CHOH-COOH, CO-CHOH-CHOH-COOH, CO-CH 2 -SO 3 H.

Das Metallkomplexkation Mk enthält mindestens ein protoniertes Stickstoffatom.The metal complex cation Mk contains at least one protonated nitrogen atom.

Das Metallkomplexanion Ma enthält mindestens eine deprotonierte Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Phosphonat- oder Sulfonat-Gruppe.The metal complex anion Ma contains at least one deprotonated group such as. B. a carboxylate, phosphonate or sulfonate group.

Als Linker seien beispielhaft die 1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiylgruppe, die 1,7- Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiylgruppe, die 1,7- Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiylgruppe, die 2,6- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(2,3- dihydroxypropyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-2,3- dihydroxy-1-oxo-butyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy- 3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-heptandiylgruppe, die 4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiylgruppe und die 4- Sulfonylacetyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiylgruppe genannt. Examples of linkers are the 1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl group, the 1,7- Dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl group, the 1,7- Dihydroxy-4-aza-N- (3-carboxy-1-oxo-propyl) -2,6-heptanediyl group, the 2,6- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptanediyl group, the 2,6-dihydroxy-4-aza-N- (2,3- dihydroxypropyl) -1,7-heptanediyl group, the 2,6-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-2,3- dihydroxy-1-oxo-butyl) -1,7-heptanediyl group, the 2,6-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy- 3-oxa-1-oxo-butyl) -1,7-heptanediyl group, the 4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl group and the 4- Called sulfonylacetyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl group.  

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}-Salz des 1,1'-[1,7- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-(3- carboxy-1-oxo-propyl)-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}-Salz des 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza- N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes, {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4- sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salz.The compounds are particularly preferred {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex} - Salt of 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex, {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4- aza-N- (3-carboxy-1-oxo-propyl) -2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex} salt of 1,1 '- [1,7- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex, {1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-N- (3- carboxy-1-oxo-propyl) -1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex} salt of 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza- N-methyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex, {1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} - {1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-4- sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} salt.

Verwendung finden die Metallionen mit den Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-­ 83. Bevorzugt werden Metallionen mit den Ordnungszahlen 57-83 verwendet.The metal ions with atomic numbers 20-32, 39-51 or 57- are used 83. Metal ions with atomic numbers 57-83 are preferably used.

Als Komplexbildner können cyclische monomere oder dimere Polyaminosäuren verwendet werden (Fig. 1-3). Unter Polyaminosäuren sind sowohl Polyaminocarbonsäuren als auch Polyaminocarbonsäuren, die (eine) weitere Sulfonsäuregruppe(n) und/oder (eine) weitere Phosphonsäuregruppe(n) enthalten, zu verstehen.Cyclic monomeric or dimeric polyamino acids can be used as complexing agents ( FIGS. 1-3). Polyamino acids are understood to mean both polyaminocarboxylic acids and polyaminocarboxylic acids which contain (a) further sulfonic acid group (s) and / or (a) further phosphonic acid group (s).

Als monomere Komplexbildner kommen DOTA, DOXA, DO3A oder deren substituierte Derivate, wie z. B.
10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure,
10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure (Butriol), 10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2- hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3- Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-[3-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2- oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(2-Hydroxy-4- carboxybutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10(5-carboxy-2- hydroxy-4-oxa-pentyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure in Frage.As monomer complexing agents come DOTA, DOXA, DO3A or their substituted derivatives, such as. B.
10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid,
10- (2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (butriol), 10- [3-N (-2,3-dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl) amino-2-hydroxypropyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (3-dimethylamino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -1,4,7-triacetic acid, 10- [3-N, N-bis (2-hydroxyethyl) amino-2-hydroxypropyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10 - (3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (2-hydroxy-4-carboxybutyl) -1 , 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10 (5-carboxy-2-hydroxy-4-oxapentyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7- triacetic acid in question.

Bevorzugt werden monomere oder dimere DOTA-, DO3A und (DO3A)2L-Komplexe und deren substituierte Derivate und die Komplexbildner der Ansprüche 9 und 12.Monomeric or dimeric DOTA, DO3A and (DO3A) 2 L complexes and their substituted derivatives and the complexing agents of claims 9 and 12 are preferred.

Besonders bevorzugt sind die Komplexbildner der Ansprüche 9 und 12.The complexing agents of claims 9 and 12 are particularly preferred.

Als dimere cyclische Metallkomplexe werden Metallkomplexe mit durch ein Stickstoffatom unterbrochenem Linker besonders bevorzugt.As dimeric cyclic metal complexes are metal complexes with a Nitrogen atom interrupted linker is particularly preferred.

Das monomere Mk entsteht z. B. durch die Protonierung vom monomeren basischen Metallkomplex Mb, wobei für Mb beispielsweise [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex], [10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex], [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex], [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex] stehen kann.The monomeric Mk is formed e.g. B. by protonation of the monomeric basic Metal complex Mb, where for Mb [10- (3-amino-2-hydroxypropyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, dysprosium complex], [10- (3- Amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triacetic acid, Gadolinium complex], [10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane 1,4,7-triacetic acid, bismuth complex], [10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, ytterbium complex] can be.

Das dimere Mk entsteht z. B. durch Protonierung vom dimeren basischen Metallkomplex Mb, wobei für Mb beispielsweise {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Di- Dysprosiumkomplex} stehen kann.The dimeric Mk arises e.g. B. by protonation of the dimeric basic Metal complex Mb, where for Mb for example {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6- heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, di- Dysprosium complex} can stand.

Das monomere Ma entsteht z. B. durch Deprotonierung vom monomeren aciden Metallkomplex Ms, wobei für Ms beispielsweise [Gd-DOTA], [Yb-DOTA], [Dy-DOTA], [Tb-DOTA], [Ho-DOTA], [Er-DOTA], [Mn-DOTA], (Cr-DOTA], [Fe-DOTA], [Co-DOTA], [Ni-DOTA], [Cu-DOTA], [Pr-DOTA], [Nd-DOTA], [Sm-DOTA], [Fe-DO3A], [Mn-DO3A], [Ni-DO3A], [Co-DO3A], [Cu-DO3A], [Fe-Butriol], [Mn-Butriol], [Ni-Butriol], [Co-Butriol], [Cu-Butriol], [Pb-Butriol], oder [Gd-10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure] stehen kann. The monomeric Ma z. B. by deprotonation of the monomeric acid Metal complex Ms, where for Ms, for example, [Gd-DOTA], [Yb-DOTA], [Dy-DOTA], [Tb-DOTA], [Ho-DOTA], [Er-DOTA], [Mn-DOTA], (Cr-DOTA], [Fe-DOTA], [Co-DOTA], [Ni-DOTA], [Cu-DOTA], [Pr-DOTA], [Nd-DOTA], [Sm-DOTA], [Fe-DO3A], [Mn-DO3A], [Ni-DO3A], [Co-DO3A], [Cu-DO3A], [Fe-Butriol], [Mn-Butriol], [Ni-Butriol], [Co-Butriol], [Cu-butriol], [Pb-butriol], or [Gd-10- (3-aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid] can stand.  

Das dimere Ma entsteht z. B. durch Deprotonierung vom dimeren aciden Metallkomplex Ms, wobei für Ms beispielsweise {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4- carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}, {1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyi)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex} und {1,1'-[4-(2-Sulfonylethyl)-2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Ytterbiumkomplex} stehen kann. Das Metallkomplexkation Mk kann Ladungen (e) von +1 bis +2 aufweisen. Günstige Eigenschaften weisen die Monokationen (e = +1) auf.The dimeric Ma z. B. by deprotonation of dimeric acid Metal complex Ms, where, for example, {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4- carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex}, {1,1 '- [4-carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyi) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} and {1,1 '- [4- (2-sulfonylethyl) -2,6- dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-ytterbium complex}. The metal complex cation Mk can have charges (e) from +1 to +2. Favorable properties show the Monocations (e = +1).

Das Metallkomplexanion kann Ladungen (f) von (-1)-(-3) annehmen. Bevorzugt werden Ladungen von (-1). Die erfindungsgemäßen dimeren Ionenpaare der allgemeinen Formel I können eine unterschiedliche Anzahl von Kationen und Anionen aufweisen. So kann beispielsweise die Ladung eines Dianions durch zwei Monokationen kompensiert werden (n = 2, m = 1).The metal complex anion can take charges (f) from (-1) - (- 3). Prefers are charges of (-1). The dimeric ion pairs of the invention general formula I can have a different number of cations and Have anions. For example, a dianion can be charged by two Monocations can be compensated (n = 2, m = 1).

Die erfindungsgemäßen dimeren Ionenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Mke und Maf gegenseitig ((n × e) + (m × f) = 0).The dimeric ion pairs according to the invention must be electrically neutral for use. In general, the charges of Mk e and Ma f compensate each other ((n × e) + (m × f) = 0).

Das Metallkomplexkation Mk und das Metallkomplexanion Ma können unterschiedliche Metalle enthalten.The metal complex cation Mk and the metal complex anion Ma can contain different metals.

Das Metallkomplexkation Mk und das Metallkomplexanion Ma können verschiedene Komplexbildner enthalten.The metal complex cation Mk and the metal complex anion Ma can be different Contain complexing agents.

Einer der beiden Metallkomplexe Mk oder Ma darf auch monomer vorliegen.One of the two metal complexes Mk or Ma may also be monomeric.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet.The compounds according to the invention are in any case for X-ray diagnosis suitable.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen paramagnetische Ionen enthalten, sind sie auch für die Magnetresonanztomographie geeignet. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und das Ytterbium(III)-Ion geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(III), Terbium(III), Dysprosium(III), Holmium(III), Erbium(III), Eisen(III) und Mangan(II). Mit radioaktiven Ionen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) geeignet. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Rhenium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Bismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.If the compounds according to the invention contain paramagnetic ions, they are also suitable for magnetic resonance imaging. It was found, that for this purpose the chromium (III) -, iron (II) -, cobalt (II) -, nickel (II) -, copper (II) -, Praseodymium (III) -, Neodymium (III) -, Samarium (III) -, and the ytterbium (III) ion are suitable  are. Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), Dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II). With radioactive ions, the compounds according to the invention are also suitable for Nuclear medicine (diagnostics and therapy) suitable. For example, the Radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, Technetium, rhenium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, Rhenium, bismuth and iridium. The radioisotopes of gallium and indium are preferred and technetium.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die o. g. medizinischen Anwendungen.The invention therefore also relates to the use of the disclosed Compounds for the manufacture of medicaments for the abovementioned medical Applications.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise günstigere Eigenschaften auf - hinsichtlich Verträglichkeit, Viskosität, Osmolalität und/oder Löslichkeit - als aufgrund der entsprechenden Daten der Einzelkomponenten zu erwarten ist.The compounds according to the invention surprisingly have cheaper ones Properties on - with regard to compatibility, viscosity, osmolality and / or Solubility - as based on the corresponding data of the individual components is expected.

Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Suitable complexing agents are described in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 and US 5,318,771. The following publications and the literature cited therein provide the person skilled in the art with additional information about the reaction conditions required in the preparation of the metal complexes of the compounds according to the invention:

  • - Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957
    Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958    - Production of amines, especially amino acid derivatives:
    Houben-Weyl, Volume XI / 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957
    Houben-Weyl, Volume XII / 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
  • - Herstellung von Alkylhalogeniden:
    Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
    Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960    - Production of alkyl halides:
    Houben-Weyl, Volume V / 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
    Houben-Weyl, Volume V / 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
  • - Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
    Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952    - Production of carboxylic acids and carboxylic acid derivatives:
    Houben-Weyl, Volume VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
  • - Reduktive Aminierung:
    C.F. Lane, Synthesis 135 (1975)     - Reductive amination:
    CF Lane, Synthesis 135 (1975)
  • - Herstellung von DTPA-Derivaten:
    M.A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151 (1993)    - Production of DTPA derivatives:
    MA Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151 (1993)

Zur Herstellung der Ionenpaare gibt es zwei Möglichkeiten:There are two options for producing the ion pairs:

Variante 1version 1

Die basischen Metallkomplexe Mb und die aciden Metallkomplexe Ms werden getrennt hergestellt und anschließend in einem Lösungsmittel wie z. B. Wasser bei einer Temperatur wie z. B. Raumtemperatur gemischt, gegebenenfalls gereinigt und/oder im Vakuum zur Trockene eingeengt:
The basic metal complexes Mb and the acidic metal complexes Ms are prepared separately and then in a solvent such as. B. water at a temperature such. B. mixed room temperature, cleaned if necessary and / or concentrated to dryness in vacuo:

n Mb + m Ms → Mk e|n Ma f|m,
n Mb + m Ms → Mk e | n Ma f | m,

wobei
Mb für einen dimeren oder monomeren basischen Metallkomplex steht,
Ms für einen dimeren oder monomeren aciden Metallkomplex steht,
n die Anzahl der Metallkomplexe Mb und
m die Anzahl der Metallkomplexe Ms bedeutet, mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mb oder Ms dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mb protonierbare Gruppen und die Metallkomplexe Ms deprotonierbare Gruppen enthalten.in which
Mb stands for a dimeric or monomeric basic metal complex,
Ms represents a dimeric or monomeric acidic metal complex,
n the number of metal complexes Mb and
m denotes the number of metal complexes Ms, with the provisos that at least one metal complex Mb or Ms must be dimeric and that the metal complexes Mb contain protonatable groups and the metal complexes Ms deprotonable groups.

Bei dieser Methode ist es möglich, Ionenpaare zu erhalten, deren Metalle im kationischen Metallkomplex Mk und im anionischen Metallkomplex Ma verschieden sein können.With this method it is possible to obtain ion pairs whose metals are in the cationic metal complex Mk and different in the anionic metal complex Ma could be.

Da die Anzahl der Metallkomplexe Mb und die daraus hervorgehende Anzahl der kationischen Metallkomplexe Mk identisch sein müssen, wurde für beide Angaben die Variable n gewählt.Since the number of metal complexes Mb and the resulting number of cationic metal complexes Mk must be identical for both statements chosen the variable n.

Da die Anzahl der Metallkomplexe Ms und die Anzahl der daraus hervorgehenden anionischen Metallkomplexe Ma identisch sein müssen, wurde für beide Angaben die Variable m gewählt. Because the number of metal complexes Ms and the number of resulting anionic metal complexes Ma must be identical, was the for both statements Variable m selected.  

Variante 2Variant 2

Die Komplexbildner für beide Komponenten werden gemischt und das Metall in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C eingeführt. Bei dieser Methode können Ionenpaare erhalten werden, in denen die Metalle im kationischen und im anionischen Komplex gleich sind.The complexing agents for both components are mixed and the metal in a suitable solvent such as water at temperatures of Room temperature up to 100 ° C introduced. With this method ion pairs can are obtained in which the metals in the cationic and in the anionic complex are the same.

Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z. B. in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist, indem das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert wird und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird.The introduction of the desired metal ions takes place in the manner in which, for. B. in the German Offenlegungsschrift 34 01 052 has been disclosed by the metal oxide or a metal salt (e.g. the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) the element of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or dissolved in a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) or is suspended and with the solution or suspension of the equivalent amount of complex-forming ligand is implemented.

Die Herstellung der dimeren, cyclischen Komplexbildner, die durch einen Linker verknüpft sind, kann durch Umsetzung geeigneter Cyclenbausteine mit einem geeigneten Dielektrophil (z. B. einem Dibromid oder einem Diepoxid) unter Verwendung geeigneter Hilfsbasen (z. B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate) oder geeigneter Katalysatoren (z. B. Lithiumchlorid) oder des Cyclenbausteins im Überschuß erfolgen. (Literatur: MRM 35: 928 (1996); WO 95/07270; EP 0485045; EP 0255471).The preparation of the dimeric, cyclic complexing agent by a linker can be linked by implementing suitable cycle building blocks with a suitable dielectrophile (e.g. a dibromide or a diepoxide) Use of suitable auxiliary bases (e.g. alkali hydroxides, alkali carbonates) or suitable catalysts (e.g. lithium chloride) or the cyclic building block in the Surplus. (Literature: MRM 35: 928 (1996); WO 95/07270; EP 0485045; EP 0255471).

Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0405704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.The preparation of the ready-to-use pharmaceutical agents can be made in analogy to the methods mentioned in EP 0405704. The ones mentioned there Pharmaceutical additives can be used to produce the inventive Funds are used.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol-5 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001-20 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 1 μmol-5 Mol / l of the complex salt and are usually in amounts of 0.001-20 doses of mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration.

AusführungsbeispieleEmbodiments

Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples are intended to illustrate the subject matter of the invention without excluding it want to limit them.

Beispiel 1example 1 {1,1'-(1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexes{1,1 '- (1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex} - Salt of 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex a) 4-Aza-N-benzyl-2,6-dibrom-heptandisäurediethylestera) 4-Aza-N-benzyl-2,6-dibromo-heptanedioic acid diethyl ester

18 g (60 mmol) 4-Aza-N-benzyl-heptandisäurediethylester (Chem. Ber. 124, 487, 1991) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 12,8 ml Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (zweimolar) versetzt. Nach weiteren 45 Minuten bei tiefer Temperatur addiert man 15,2 ml (120 mmol) Trimethylsilylchlorid (in 15 ml Tetrahydrofuran). Nach 30 Minuten gibt man 6,1 ml Brom in 61 ml Hexan hinzu. Nach einer Stunde Reaktionszeit versetzt man mit 100 ml 10%iger Salzsäure und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man ein gelbliches Öl.
Ausbeute: 25,6 g (92% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 43,89; H 4,98; N 3,01; O 13,76; Br 34,35;
gefunden:
C 44,02; H 5,11; N 2,93; Br 34,18. 18 g (60 mmol) of 4-aza-N-benzyl-heptanedioic acid diethyl ester (Chem. Ber. 124, 487, 1991) are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C and added dropwise with 12.8 ml of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran ( two molar). After a further 45 minutes at low temperature, 15.2 ml (120 mmol) of trimethylsilyl chloride (in 15 ml of tetrahydrofuran) are added. After 30 minutes, 6.1 ml of bromine in 61 ml of hexane are added. After an hour of reaction, 100 ml of 10% hydrochloric acid are added and the mixture is allowed to come to room temperature. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtering and evaporating, a yellowish oil is obtained.
Yield: 25.6 g (92% of theory)
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 43.89; H 4.98; N 3.01; O 13.76; Br 34.35;
found:
C 44.02; H 5.11; N 2.93; Br 34.18.

b) 1,1'-[3-Aza-N-benzyl-1,5-bis-(ethoxycarbonyl)-1,5-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan]b) 1,1 '- [3-aza-N-benzyl-1,5-bis- (ethoxycarbonyl) -1,5-pentanediyl] -bis- [1,4,7,10- tetraazacyclododecane]

20,7 g (120 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan werden in 410 ml Chloroform bei Raumtemperatur gelöst und mit 100 mg Natriumiodid versetzt. Anschließend setzt man 9,3 g (20 mmol) 4-Aza-N-benzyl-2,6-dibrom-heptandisäurediethylester in 190 ml Chloroform tropfenweise zu. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur, filtriert den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 8,7 g (67,1% der Theorie) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 61,18; H 9,49; N 19,46; O 9,88;
gefunden:
C 61,03; H 9,66; N 19,28.20.7 g (120 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane are dissolved in 410 ml chloroform at room temperature and 100 mg sodium iodide are added. Then 9.3 g (20 mmol) of diethyl 4-aza-N-benzyl-2,6-dibromo-heptanedioate are added dropwise in 190 ml of chloroform. The mixture is stirred at room temperature for two days, the precipitate is filtered off and the filtrate is washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
Yield: 8.7 g (67.1% of theory) of a yellowish solid.
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 61.18; H 9.49; N 19.46; O 9.88;
found:
C 61.03; H 9.66; N 19.28.

c) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan]c) 1,1 '- [4-aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis- [1,4,7,10- tetraazacyclododecane]

Zu 0,8 g (21,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Diethylether werden bei 0°C langsam 8,4 g (13 mmol) 1,1'-[3-Aza-N-benzyl-1,5-bis-(ethoxycarbonyl)-1,5- pentandiyl]-bis-[1,4,7,10-tetraazacyclododecan] in 15 ml Diethylether getropft. Die Reaktionsmischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Wasser hydrolisiert. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mehrmals mit Diethylether, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat.
Ausbeute: 6,8 g (92,8% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 61,78; H 10,19; N 22,36; O 5,68;
gefunden:
C 61,64; H 10,01; N 22,47. 8.4 g (13 mmol) of 1,1 '- [3-aza-N-benzyl-1,5-bis - are slowly added to 0.8 g (21.7 mmol) of lithium aluminum hydride in 40 ml of diethyl ether at 0 ° C. (Ethoxycarbonyl) -1,5-pentanediyl] bis- [1,4,7,10-tetraazacyclododecane] in 15 ml of diethyl ether. The reaction mixture is stirred for 14 hours at room temperature and then carefully hydrolyzed with water. It is filtered, the precipitate is washed several times with diethyl ether, the phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate.
Yield: 6.8 g (92.8% of theory) of colorless oil.
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 61.78; H 10.19; N 22.36; O 5.68;
found:
C 61.64; H 10.01; N 22.47.

d) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]d) 1,1 '- [4-aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis - [(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane]

6,7 g (12 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[1,4,7,10- tetraazacyclododecan] werden in 85 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit 3,3 ml (18 mmol) Diisopropylethylamin und 14,75 g (75,6 mmol) Bromessigsäure- tert.-butylester versetzt. Der Ansatz wird 20 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Suspension zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein. Zur Reinigung wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 13,8 g (92,1% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 62,52; H 9,44; N 10,10; O 17,94;
gefunden:
C 62,39; H 9,58; N 9,86.6.7 g (12 mmol) of 1,1 '- [4-aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis- [1,4,7,10-tetraazacyclododecane] are described in 85 ml of acetonitrile were dissolved and 3.3 ml (18 mmol) of diisopropylethylamine and 14.75 g (75.6 mmol) of tert-butyl bromoacetate were added at room temperature. The mixture is stirred at 60 ° C. for 20 hours and then stirred at room temperature for 48 hours. The suspension is then evaporated to dryness and the residue is taken up in diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel for purification.
Yield: 13.8 g (92.1% of theory) of colorless oil.
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 62.52; H 9.44; N 10.10; O 17.94;
found:
C 62.39; H 9.58; N 9.86.

e) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]e) 1,1 '- [4-aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis - [(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane]

13,7 g (11 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris- tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] werden in 270 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 2,7 g Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator und dampft den Rückstand ein.
Ausbeute: 12,1 g (94,9% der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 60,13; H 9,66; N 10,88; O 19,33;
gefunden:
C 60,02; H 9,49; N 10,63. 13.7 g (11 mmol) 1,1 '- [4-aza-N-benzyl-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis - [(4,7,10-tristert.- butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] are dissolved in 270 ml of ethanol and hydrogenated with addition of 2.7 g of palladium on activated carbon at room temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off and the residue is evaporated.
Yield: 12.1 g (94.9% of theory) of colorless oil.
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 60.13; H 9.66; N 10.88; O 19.33;
found:
C 60.02; H 9.49; N 10.63.

f) 1,1'-[4-Aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis- [(4,7,10-tris-tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan]f) 1,1 '- [4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis- [(4,7,10-tris-tert-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane]

Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 11,9 g (9,5 mmol) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] in 100 ml wasserfreiem Dioxan werden 1,28 g (11 mmol) Diglykolsäureanhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in halbnormaler Natronlauge auf, extrahiert mit Essigsäureethylester und fällt die Säure mit konzentrierter Salzsäure bei pH 2,5 aus der wäßrigen Phase.
Ausbeute: 10,6 g (87,5% d. Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
berechnet:
C 58,42; H 9,09; N 9,89; O 22,59;
gefunden:
C 58,24; H 9,21; N 9,63.To a suspension of 11.9 g (9.5 mmol) of 1,1 '- [4-aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] -bis - [(4,7,10- tris-tert-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] in 100 ml of anhydrous dioxane, 1.28 g (11 mmol) of diglycolic anhydride are added at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for six hours and then evaporated. The residue is taken up in semi-normal sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate and the acid is precipitated from the aqueous phase with concentrated hydrochloric acid at pH 2.5.
Yield: 10.6 g (87.5% of theory) of a colorless solid.
Analysis (based on solvent-free substance):
calculated:
C 58.42; H 9.09; N 9.89; O 22.59;
found:
C 58.24; H 9.21; N 9.63.

g) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexg) 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex

10,4 g (9 mmol) 1,1'-[4-Aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.- butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes über eine Anionenaustauschersäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Die Hexacarbonsäure wird mit 3,36 g (9 mmol) Dysprosiumoxid komplexiert, filtriert und die wäßrige Lösung anschließend gefriergetrocknet.
Ausbeute: 9,6 g (93,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 35,80; H 5,04; N 11,05; O 19,63; Dy 28,49;
gefunden:
C 35,68; H 5,20; N 10,93; Dy 28,27.10.4 g (9 mmol) of 1,1 '- [4-aza-1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] bis - [(4,7,10-tris-tert-butoxycarbonylmethyl) -1 , 4,7,10-tetraazacyclododecane] are dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 20 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. Then an aqueous solution of the product is purified on an anion exchange column and the product-containing fractions are evaporated. The hexacarboxylic acid is complexed with 3.36 g (9 mmol) of dysprosium oxide, filtered and the aqueous solution is then freeze-dried.
Yield: 9.6 g (93.5% of theory) of colorless lyophilisate.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 35.80; H 5.04; N 11.05; O 19.63; Dy 28.49;
found:
C 35.68; H 5.20; N 10.93; Dy 28.27.

h) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexh) 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex

10,2 g (8 mmol) 1,1'-[4-Aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-1,7-dihydroxy-2,6- pentandiyl]-bis-[(4,7,10-tris-tert.-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan] werden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes über eine Anionenaustauschersäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen eingedampft. Die Hexacarbonsäure wird mit 2,98 g (8 mmol) Dysprosiumoxid komplexiert, filtriert und die wäßrige Lösung anschließend gefriergetrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (92,5% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,31; H 4,89; N 10,03; O 22,91; Dy 25,86;
gefunden:
C 36,20; H 5,13; N 9,89; Dy 25,67.10.2 g (8 mmol) 1,1 '- [4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -1,7-dihydroxy-2,6-pentanediyl] bis - [(4,7,10-tris-tert-butoxycarbonylmethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] are dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 16 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. Then an aqueous solution of the product is purified on an anion exchange column and the product-containing fractions are evaporated. The hexacarboxylic acid is complexed with 2.98 g (8 mmol) of dysprosium oxide, filtered and the aqueous solution is then freeze-dried.
Yield: 9.3 g (92.5% of theory) of colorless lyophilisate.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 36.31; H 4.89; N 10.03; O 22.91; Dy 25.86;
found:
C 36.20; H 5.13; N 9.89; Dy 25.67.

i) {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex}- Salz des 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexesi) {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex} - Salt of 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex

6,28 g (5 mmol) 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di- Dysprosiumkomplex werden in 75 ml Wasser gelöst und mit 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplex neutralisiert. Die fertige Salzlösung wird mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 11,7 g (97,6% der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,05; H 4,96; N 10,54; O 21,27; Dy 27,17;
gefunden:
C 35,93; H 5,08; N 10,37; Dy 27,02.6.28 g (5 mmol) of 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex are dissolved in 75 ml of water and mixed with 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza- 2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex neutralized. The finished salt solution is cleaned with activated carbon, filtered and freeze-dried.
Yield: 11.7 g (97.6% of theory) of colorless lyophilisate.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 36.05; H 4.96; N 10.54; O 21.27; Dy 27.17;
found:
C 35.93; H 5.08; N 10.37; Dy 27.02.

Beispiel 2Example 2 {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salz{1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} - {1,1 '- [2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} salt a) 1,1'-[4-Benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplexa) 1,1 '- [4-Benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex

Nach portionsweiser Zugabe von 4,3 g (20.0 mmol) Benzyl-bis-oxiranylmethylamin (P.M. Zavlin et al., J. Appl. Chem. USSR, 59 (1986) 1317) zu einer Lösung von 20,0 g (45,0 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure-Dihydrogensulfat (D. D. Dischino et al., Inorg. Chem. 30 (1991) 1265) in 40 ml 5 N Natronlauge wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend wird durch Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure pH 2 eingestellt und nach Zugabe von 8,33 g (23,0 mmol) Gadoliniumoxid 2 Stunden refluxiert. Dann wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Ammoniak chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft, in heißem Ethanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 15,6 g (61,0% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 43,15; H 4,96; N 9,84; O 17,49; Gd 24,56;
gefunden:
C 43,34; H 5,32; N 10,02; Gd 24,34.After portionwise addition of 4.3 g (20.0 mmol) of benzyl-bis-oxiranylmethylamine (PM Zavlin et al., J. Appl. Chem. USSR, 59 (1986) 1317) to a solution of 20.0 g (45.0 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid dihydrogen sulfate (DD Dischino et al., Inorg. Chem. 30 (1991) 1265) in 40 ml of 5 N sodium hydroxide solution for 5 hours at 70 ° C stirred. The pH is then adjusted to 2 by adding half-concentrated hydrochloric acid and, after the addition of 8.33 g (23.0 mmol) of gadolinium oxide, is refluxed for 2 hours. Then it is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with chloroform / methanol / ammonia. The fractions containing the product are evaporated to dryness, taken up in hot ethanol and filtered. The filtrate is evaporated completely and the residue is recrystallized from isopropanol / water.
Yield: 15.6 g (61.0% of theory) of a colorless solid.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 43.15; H 4.96; N 9.84; O 17.49; Gd 24.56;
found:
C 43.34; H 5.32; N 10.02; Gd 24.34.

b) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplexb) 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex

14,3 g (11,2 mmol) 1,1'-[4-Benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 140 ml wässrigem Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Palladium (10%) auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren wird das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 12,7 g (100% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,13; H 5,08; N 11,15; O 19,82; Gd 27,82;
gefunden:
C 36,47; H 5,15; N 11,36; Gd 27,70.14.3 g (11.2 mmol) of 1,1 '- [4-benzyl-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex are dissolved in 140 ml of aqueous methanol and hydrogenated with hydrogen after the addition of 1.5 g of palladium (10%) on activated carbon. After filtering, the filtrate is evaporated to dryness.
Yield: 12.7 g (100% of theory) of a colorless solid.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 36.13; H 5.08; N 11.15; O 19.82; Gd 27.82;
found:
C 36.47; H 5.15; N 11.36; Gd 27.70.

c) 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplexc) 1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex

10,4 g (9,2 mmol) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 100 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1,38 g (11,0 mmol) 2-Bromethanol bei 50°C gerührt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden gibt man 5,0 ml 2N Natronlauge zu und läßt weitere 2 Stunden bei 50°C nachrühren. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und über Kieselgel RP-18 chromatographiert (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,5 g (78,4% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 36,82; H 5,24; N 10,73; O 20,43; Gd 26,78;
gefunden:
C 36,91; H 5,65; N 10,89; Gd 26,52.10.4 g (9.2 mmol) 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4, 7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex are dissolved in 100 ml of water and, after adding 1.38 g (11.0 mmol) of 2-bromoethanol, stirred at 50 ° C. 5.0 ml of 2N sodium hydroxide solution are added over a period of 2 hours and the mixture is stirred at 50 ° C. for a further 2 hours. The solution is then evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: water / acetonitrile). The fractions containing the product are evaporated and the residue is dried under high vacuum.
Yield: 8.5 g (78.4% of theory) of a colorless solid.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 36.82; H 5.24; N 10.73; O 20.43; Gd 26.78;
found:
C 36.91; H 5.65; N 10.89; Gd 26.52.

d) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplexd) 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex

11,0 g (9,73 mmol) 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 100 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2,67 g (15,0 mmol) Chlorsulfonylessigsäurechlorid bei 0°C gerührt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden gibt man 30,0 ml 2N Natronlauge zu und läßt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und über Kieselgel RP-18 chromatographiert (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,9 g (81,3% der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,52; H 4,75; N 10,07; O 22,99; S 2,56; Gd 26,78;
gefunden:
C 34,67; H 4,99; N 10,23; S 2,38; Gd 26,52.11.0 g (9.73 mmol) 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4, 7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex are dissolved in 100 ml of water and, after adding 2.67 g (15.0 mmol) of chlorosulfonyl acetic acid chloride, stirred at 0 ° C. 30.0 ml of 2N sodium hydroxide solution are added over a period of 2 hours and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The solution is then evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel RP-18 (eluent: water / acetonitrile). The fractions containing the product are evaporated and the residue is dried under high vacuum.
Yield: 9.9 g (81.3% of theory) of a colorless solid.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 34.52; H 4.75; N 10.07; O 22.99; S 2.56; Gd 26.78;
found:
C 34.67; H 4.99; N 10.23; S 2.38; Gd 26.52.

e) {1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-{1,1'-[2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}-Salze) {1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} - {1,1 '- [2,6- dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} salt

5,0 g (4,25 mmol) 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex werden in 50 ml Wasser gerührt und mit 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7- heptandiyl]-bis-[(4,7,10-tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], Di- Gadoliniumkomplex versetzt bis der Neutralpunkt erreicht ist. Man erhält eine Lösung, die anschließend gefriergetrocknet wird.
Ausbeute: 10,3 g (100% d. Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 35,63; H 4,98; N 10,39; O 21,75; S 1,32; Gd 25,92;
gefunden:
C 35,67; H 5,12; N 10,53; S 1,12; Gd 26,13.5.0 g (4.25 mmol) of 1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis- [(4,7,10 -tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex are stirred in 50 ml of water and mixed with 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7- heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex added until the neutral point is reached. A solution is obtained which is then freeze-dried.
Yield: 10.3 g (100% of theory) of colorless lyophilisate.
Analysis (based on anhydrous substance):
calculated:
C 35.63; H 4.98; N 10.39; O 21.75; S 1.32; Gd 25.92;
found:
C 35.67; H 5.12; N 10.53; S 1.12; Gd 26.13.

Claims (20)

1. Dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit der Maßgabe, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht.1. Dimer ion pairs of the general formula (I)
Mk e | n Ma f | m (I)
wherein
Mk represents a dimeric or monomeric cyclic cationic metal complex,
Ma represents a dimeric or monomeric cyclic anionic metal complex,
with the proviso that at least one metal complex must be Mk or Ma dimer,
e represents the electrical charge of Mk,
f represents the electrical charge of Ma,
n stands for the number of ions Mk and
m stands for the number of ions Ma. 2. Dimere Ionenpaare der allgemeinen Formel (I)
Mk e|n Ma f|m (I)
worin
Mk für einen dimeren oder monomeren cyclischen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen dimeren oder monomeren cyclischen anionischen Metallkomplex steht,
mit den Maßgaben, daß mindestens ein Metallkomplex Mk oder Ma dimer sein muß, und daß die Metallkomplexe Mk protonierte Gruppen und die Metallkomplexe Ma deprotonierte Gruppen enthalten,
e für die elektrische Ladung von Mk steht,
f für die elektrische Ladung von Ma steht,
n für die Anzahl der Ionen Mk steht und
m für die Anzahl der Ionen Ma steht. 2. Dimer ion pairs of the general formula (I)
Mk e | n Ma f | m (I)
wherein
Mk represents a dimeric or monomeric cyclic cationic metal complex,
Ma represents a dimeric or monomeric cyclic anionic metal complex,
with the provisos that at least one metal complex Mk or Ma must be dimeric and that the metal complexes Mk contain protonated groups and the metal complexes Ma deprotonate groups,
e represents the electrical charge of Mk,
f represents the electrical charge of Ma,
n stands for the number of ions Mk and
m stands for the number of ions Ma. 3. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbildner mindestens sechszähnige Chelatkomplexe mit dem Metallion bilden.3. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the complexing agent has at least six-tooth chelate complexes with the Form metal ion. 4. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Mk und Ma für einen Metallkomplex einer cyclischen Polyaminosäure stehen.4. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that Mk and Ma stand for a metal complex of a cyclic polyamino acid. 5. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclischen Metallkomplexe Mk oder Ma Tetraaza-Metallkomplexe sind.5. Dimer ion pairs according to claim 4, characterized in that the cyclic metal complexes Mk or Ma are tetraaza metal complexes. 6. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner des dimeren Metallkomplexions Mk und/oder Ma eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ist, worin
L eine C2-C9-Alkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-3 Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder mit 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls mit 1-3 geradkettigen oder verzweigten C1-C7-Acyl- und/oder C1-C7-Alkylgrupen, die jeweils gegebenenfalls durch 1-3 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Stickstoffatome unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls 1-5 Hydroxygruppen und/oder gegebenenfalls 1-2 Carboxy-, Phosphonat- oder Sulfonylreste enthalten, substituiert sein kann. 6. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the complexing agent of the dimeric metal complex ion Mk and / or Ma is a compound of general formula II
is what
L is a C 2 -C 9 alkylene group which can optionally be interrupted by 1-2 oxygen atoms and / or 1-3 nitrogen atoms and / or with 1-5 hydroxy groups and / or optionally with 1-3 straight-chain or branched C 1 - C 7 -acyl and / or C 1 -C 7 -alkyl groups, which are each optionally interrupted by 1-3 oxygen atoms and / or 1-2 nitrogen atoms and / or optionally 1-5 hydroxyl groups and / or optionally 1-2 carboxy- , Contain phosphonate or sulfonyl radicals, may be substituted. 7. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte monomere DOTA, DO3A, DOXA, 10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7-triessigsäure, 10-[3-N(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder gegebenenfalls substituierte dimere (DO3A)2L, wobei L die oben angegebene Bedeutung hat, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.7. ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Mk as chelating ligands optionally substituted monomeric DOTA, DO3A, DOXA, 10- (3-aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (3rd -Morpholino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane 1,4,7-triacetic acid, 10- [3-N (2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl) amino-2-hydroxypropyl] -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid or optionally substituted dimers (DO3A) 2 L, where L has the meaning given above, 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10 -triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10 - triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-N-me thyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] or 1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6 -dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] contains. 8. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte monomere DOTA, DO3A, oder gegebenenfalls substituierte dimere (DO3A)2L, wobei L die oben angegebene Bedeutung hat, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält. 8. Ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Mk as chelating ligands optionally substituted monomeric DOTA, DO3A, or optionally substituted dimers (DO3A) 2 L, where L has the meaning given above, 1,1 '- [ 1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) - 1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 1,1 '- [1,7- Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [2,6 -Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] or 1,1 '- [4- (2-Hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane]. 9. Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza- 2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclvdodecan] oder 1,1'-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.9. ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the Metal complex Mk as chelating ligand 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza- 2,6-heptanediyl] bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N-methyl-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [2,6-Dihydroxy-4-aza-N-methyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclvdodecan] or 1,1 '- [4- (2-hydroxyethyl) -2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] contains. 10. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden monomere gegebenenfalls substituierte BOPTA, DOTA, DO3A, DOXA, 10-(3-Aza-4- carboxy-1-methyl-2-oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure oder dimere gegebenenfalls substituierte (DO3A)2L, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-(1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält. 10. Dimeric ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Ma as chelating ligands monomeric optionally substituted BOPTA, DOTA, DO3A, DOXA, 10- (3-aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, 10- (2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid or dimeric optionally substituted (DO3A) 2 L, 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [4-carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl ] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- (1,7-dihydroxy-4-aza-N- (3-carboxy-1 -oxo-propyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] or 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4 -aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] contains. 11. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden monomere gegebenenfalls substituierte DOTA, DO3A, oder dimere gegebenenfalls substituierte (DO3A)2L, 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.11. Dimeric ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Ma as chelating ligands monomeric optionally substituted DOTA, DO3A, or dimeric optionally substituted (DO3A) 2 L, 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4 -aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane ], 1,1 '- [4-carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane], 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (3-carboxy-1-oxo-propyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] or 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10 - Tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] contains. 12. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4- aza-N-(4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan], 1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(3-carboxy-1-oxo-propyl)-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] oder 1,1'-[2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10- tricarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan] enthält.12. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Ma as a chelating ligand 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4- aza-N- (4-carboxy-3-oxa-1-oxo-butyl) -2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [4-carboxymethyl-1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], 1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (3-carboxy-1-oxo-propyl) -2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] or 1,1 '- [2,6-dihydroxy-4-aza-4-sulfoacetyl-1,7-heptanediyl] -bis - [(4,7,10- tricarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane] contains. 13. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallkomplexe Mk und Ma unabhängig voneinander ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthalten.13. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complexes Mk and Ma are independently a metal ion Atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 included. 14. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallkomplexe Mk und Ma unabhängig voneinander ein Metallion der Ordnungszahlen 57-83 enthalten. 14. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complexes Mk and Ma are independently a metal ion Atomic numbers 57-83 included.   15. Dimere Ionenpaare gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mke für die monomeren Kationen [10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]+, [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]+, [10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex]+, [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex]+ oder für das dimere Kation {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis- [(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Di- Dysprosiumkomplex}+ steht.15. Dimer ion pairs according to claim 1 and 2, characterized in that the metal complex Mk e for the monomeric cations [10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7 -triacetic acid, dysprosium complex] + , [10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, gadolinium complex] + , [10- (3-amino- 2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, bismuth complex] + , [10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane 1,4,7-triacetic acid, ytterbium complex] + or for the dimeric cation {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] -bis- [(4,7,10- triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, di-dysprosium complex} + . 16. Ionenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Maf für die monomeren Anionen [Gd-DOTA]-, [Yb-DOTA]-, [Dy- DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho-DOTA]-, [Er-DOTA]-, [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2-, [Cr- DOTA]-, [Fe-DOTA]2-, (Co-DOTA]2-, [Ni-DOTA]2-, [Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]-, [Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]-, [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2-, [Ni-EDTA]2-, [Cu-EDTA]2-, [Fe-DO3A]-, [Mn-DO3A]-, [Ni-DO3A]-, [Co-DO3A]-, [Cu-DO3A]-, [Fe- Butriol]-, [Mn-Butriol]-, [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]-, [Pb-Butriol]-, oder [Gd-10-(3-Aza-4-carboxy-1-methyl-2- oxobutyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure]- oder für die dimeren Anionen {1,1'-[1,7-Dihydroxy-4-aza-N-(4-carboxy-3-oxa- 1-oxo-butyl)-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Dysprosiumkomplexy, {1,1'-[4-Carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Gadoliniumkomplex}- und {1,1'-[4-(2-Sulfonylethyl)- 2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptandiyl]-bis-[(4,7,10-triscarboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan], Di-Ytterbiumkomplex}- steht.16. Ion pairs according to claim 1, characterized in that the metal complex Ma f for the monomeric anions [Gd-DOTA] - , [Yb-DOTA] - , [Dy-DOTA] - , [Tb-DOTA] - , [Ho- DOTA] - , [Er-DOTA] - , [Fe-DOTA] - , [Mn-DOTA] 2- , [Cr-DOTA] - , [Fe-DOTA] 2- , (Co-DOTA] 2- , [ Ni-DOTA] 2- , [Cu-DOTA] 2- , [Pr-DOTA] - , [Nd-DOTA] - , [Sm-DOTA] - , [Fe-EDTA] - , [Mn-EDTA] 2- , [Cr-EDTA] - , [Fe-EDTA] 2- , [Co-EDTA] 2- , [Ni-EDTA] 2- , [Cu-EDTA] 2- , [Fe-DO3A] - , [Mn- DO3A] - , [Ni-DO3A] - , [Co-DO3A] - , [Cu-DO3A] - , [Fe-Butriol] - , [Mn-Butriol] - , [Ni-Butriol] - , [Co-Butriol ] - , [Cu-butriol] - , [Pb-butriol] - , or [Gd-10- (3-aza-4-carboxy-1-methyl-2-oxobutyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane -1,4,7-triacetic acid] - or for the dimeric anions {1,1 '- [1,7-dihydroxy-4-aza-N- (4-carboxy-3-oxa- 1-oxo-butyl) - 2,6-heptanediyl] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-dysprosium complex, {1,1 '- [4-carboxymethyl-1,7- dihydroxy-4-aza-2,6-heptanediyl] bis - [(4,7,10-triscarb oxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-gadolinium complex} - and {1,1 '- [4- (2-sulfonylethyl) - 2,6-dihydroxy-4-aza-1,7-heptanediyl ] -bis - [(4,7,10-triscarboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane], di-ytterbium complex} - . 17. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik, die MR-Diagnostik, die Radiodiagnostik und/oder Radiotherapie. 17. Use of compounds according to claim 1 and 2 for the preparation of Means for X-ray diagnostics, MR diagnostics, radio diagnostics and / or radiotherapy.   18. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.18. Pharmaceutical compositions containing at least one physiologically acceptable Compound according to Claim 1, optionally with those customary in galenics Additives. 19. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an paramagnetischen Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Magnetresonanztomographie.19. Use of compounds according to claim 1 and 2, characterized by a content of paramagnetic ions, for the production of agents for magnetic resonance imaging. 20. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an radioaktiven Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Diagnostik und Therapie in der Nuklearmedizin.20. Use of compounds according to claim 1, characterized by contains radioactive ions, for the production of agents for the Diagnostics and therapy in nuclear medicine.
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