DE4403039A1 - Octaaza macrocycles, their metal complexes, processes for their preparation, agents containing these complexes and their use in diagnostics and therapy - Google Patents
Octaaza macrocycles, their metal complexes, processes for their preparation, agents containing these complexes and their use in diagnostics and therapyInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß heißt neue Oktaazamakrocyclen, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende Mittel sowie die Verwendung dieser in der Diagnostik und Therapie. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Oktaazamakrocyclen und deren Komplexe.The invention relates to the object characterized in the claims that is called new octaaza macrocycles whose metal complexes contain these complexes Means as well as the use of these in diagnostics and therapy. The invention further relates to a process for the preparation of the octaza macrocycles and their Complexes.
Für die NMR-Diagnostik mit Kontrastmitteln auf Basis von paramagnetischen Metall komplexen sind neben offenkettigen Chelaten - wie Gd-DTPA - auch makrocyclische Verbindungen vorgeschlagen worden (siehe US 4,647,447). So hat sich beispielsweise das N-Methylglucaminsalz des Gadoliniumkomplexes der 1,4,7,10- Tetraazacyclododecantetraessigsäure ("Gd-DOTA") als NMR-Kontrastmittel unter dem Warenzeichen DOTAREM® gut bewährt.For NMR diagnostics with contrast media based on paramagnetic metal In addition to open-chain chelates - such as Gd-DTPA - complex ones are also macrocyclic Compounds have been proposed (see US 4,647,447). For example the N-methylglucamine salt of the gadolinium complex 1,4,7,10- Tetraazacyclododecanetetraacetic acid ("Gd-DOTA") as an NMR contrast agent under the Trademark DOTAREM® well proven.
Für verschiedene diagnostische Fragestellungen ist es jedoch wünschenswert die Relaxivität, die als ein Maß für den bildgebenden Effekt in der NMR-Diagnostik angesehen werden kann, weiter zu steigern. Dadurch wäre eine Dosisreduktion, insbesondere in Fällen, wo die gegenwärtig eingesetzten Kontrastmittel für einen ausreichenden bildgebenden Effekt in einer hohen Konzentration verabreicht werden müssen, möglich.However, it is desirable for various diagnostic questions Relaxivity, which is used as a measure of the imaging effect in NMR diagnostics can be viewed to further increase. This would reduce the dose, especially in cases where the contrast agents currently used for one sufficient imaging effect can be administered in a high concentration need, possible.
Im Bereich der Röntgendiagnostik gilt es aus vergleichbaren Gründen den Absorbtionskoeffizienten für Röntgenstrahlen zu steigern. So konnten sich Metallkomplexe im Bereich der Röntgendiagnostik bislang wegen eines zu geringen Absorbtionskoeffizienten nicht durchsetzen.In the field of X-ray diagnostics, the same applies for comparable reasons Increase absorption coefficient for X-rays. So could Metal complexes in the field of X-ray diagnostics so far because of too little Do not enforce absorption coefficients.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Metallkomplexe zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik überwinden, daß heißt die bei gleicher Konzentration einen stärkeren bildgebenden Effekt verursachen und die darüber hinaus auch die übrigen Anforderungen, die an ein in-vivo Pharmazeutikum zu stellen sind, erfüllen.The object of the present invention was therefore to develop new metal complexes To provide that overcome the disadvantages of the prior art, that is which cause a stronger imaging effect at the same concentration and which also includes the other requirements for an in vivo Pharmaceuticals are to be fulfilled.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung erfüllt.The object is achieved by the present invention.
Es wurde gefunden, daß Oktaazamakrocyclen der allgemeinen Formel I It has been found that octaaza macrocycles of the general formula I
worin
R¹, R², R³, R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
oder verzweigten C₁-C₁₀ Alkyl- oder Aralkylrest, der gegebenenfalls durch
eine Aminogruppe und/oder 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert und/oder
durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen ist oder
für einen C₆-C₁₂-Aryl- oder Aralkylrest, deren Arylrest gegebenenfalls durch 1
bis 3 Halogenatome oder eine Isothiocyanatgruppe substituiert ist, stehen und
X unabhängig voneinander für eine Gruppe -COOH, -COOM, -PO₃H₂, -PO₃HM,
-PO₃M₂, -PO₂H-R⁸, oder -PO₂M-R⁸, wobei R⁸ eine C₁-C₁₀ Alkyl- oder
Aralkylkette bedeutet und M für ein Metallionenäquivalent oder ein über ein
Sauerstoffatom verbrücktes Metallionenäquivalent eines Ions eines Elementes
der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 oder 56-83 steht,
A, D und W unabhängig voneinander für einen Rest der Formel II stehenwherein
R¹, R², R³, R⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched C₁-C₁₀ alkyl or aralkyl radical which is optionally substituted by an amino group and / or 1 to 5 hydroxyl groups and / or is interrupted by an oxygen atom or an imino group or represents a C₆-C₁₂ aryl or aralkyl radical, the aryl radical of which is optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms or an isothiocyanate group, and
X independently of one another for a group -COOH, -COOM, -PO₃H₂, -PO₃HM, -PO₃M₂, -PO₂H-R⁸, or -PO₂M-R⁸, where R⁸ is a C₁-C₁₀ alkyl or aralkyl chain and M is a metal ion equivalent or a metal ion equivalent bridged via an oxygen atom of an ion of an element of atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 or 56-83,
A, D and W independently represent a radical of formula II
worin
m und n für die Ziffern 0, 1 oder 2 stehen, wobei die Summe aus m und n 1
ist und
R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander die für R¹ angegebene Bedeutung haben,
und freie Carbonsäuregruppen gewünschtenfalls als Salz einer anorganischen oder
organischen Base oder Aminosäure vorliegen, sich überraschenderweise hervorragend
in der Diagnostik und Therapie, insbesondere in der NMR- und Röntgen-Diagnostik
eignen.wherein
m and n stand for the digits 0, 1 or 2, the sum of m and n being 1 and
R⁵, R⁶, R⁷ independently of one another have the meaning given for R¹,
and free carboxylic acid groups, if desired, are present as a salt of an inorganic or organic base or amino acid, are surprisingly outstandingly suitable in diagnostics and therapy, in particular in NMR and X-ray diagnostics.
Als Reste R¹, R², R³, R⁴ seien beispielhaft genannt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- oder eine Dihydroxypropylgruppe. Bevorzugt sind dabei Verbindungen bei denen R¹, R², R³, R⁴ gleiche Bedeutung haben, darunter insbesondere Verbindungen mit R¹, R², R³, R⁴ in der Bedeutung von Wasserstoff.Examples of radicals R¹, R², R³, R⁴ are a hydrogen atom, a Methyl, ethyl, propyl, benzyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, Hydroxyethyl or a dihydroxypropyl group. Compounds are preferred in which R¹, R², R³, R⁴ have the same meaning, including in particular Compounds with R¹, R², R³, R⁴ in the meaning of hydrogen.
Als Rest R⁸ sei beispielhaft genannt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzylgruppe.An example of a radical R⁸ is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, Propyl, benzyl group.
Die Reste A, D und W der Formel I stehen vorteilhafterweise für eine C₂-C₄- Alkylengruppe, insbesondere für eine Ethylen- und/oder eine Propylengruppe, d. h. bevorzugt sind Reste der Formel II worin R⁵, R⁶, R⁷ für ein Wasserstoffatom stehen und bei denen die Summe aus n und m eins oder zwei ist.The radicals A, D and W of the formula I are advantageously a C₂-C₄- Alkylene group, especially for an ethylene and / or a propylene group, i.e. H. radicals of the formula II are preferred in which R⁵, R⁶, R⁷ represent a hydrogen atom and where the sum of n and m is one or two.
Vorzugsweise haben die Reste A und W oder A, W und D identische Bedeutung. Besonders bevorzugt sind ein 1,4,7,10,13,16,19,22-Oktaazacyclotetracosan- oder ein 1,4,7,10,14,17,20,23-Oktaazacyclohexacosan-Ringsystem.The radicals A and W or A, W and D preferably have identical meanings. A 1,4,7,10,13,16,19,22-octaazacyclotetracosane or a are particularly preferred 1,4,7,10,14,17,20,23-octaazacyclohexacosan ring system.
Als Reste X kommen bevorzugt eine Gruppe -COOH und/oder -COOM, mit M in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents, in Frage. Die Reste X können unabhängig voneinander gewählt werden, bevorzugt sind jedoch Verbindungen, die mindestens ein - bevorzugt jedoch zwei - Metallion(en) eines Elementes der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 oder 56-83 enthalten. Die Wahl des (der) jeweils geeigneten Metallion(en) richtet sich nach dem jeweiligen Anwendungsgebiet.The radicals X are preferably a group -COOH and / or -COOM, with M in the Meaning of a metal ion equivalent, in question. The radicals X can be independent are selected from one another, but preference is given to compounds which contain at least one - but preferably two - metal ion (s) of an element of atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 or 56-83 included. The choice of the appropriate one Metal ion (s) depends on the respective area of application.
Unter einem Sauerstoff-verbrücktem Metallion versteht man eine Gruppe M-O-M [nachfolgend auch als M₂(µ-O) bezeichnet]. Diese Metallatome sind in den erfindungsgemäßen Komplexen an die Carbonsäuregruppen des Komplexbildners gebunden, wobei jedoch eine Ladung jedes Metallions durch das verbrückende Sauerstoffatom kompensiert wird, so daß ein Metallion in der Oxidationsstufe 3+ zur Bindung an den Komplexbildner lediglich zwei Carbonsäuregruppen benötigt.An oxygen-bridged metal ion means a group M-O-M [hereinafter also referred to as M₂ (µ-O)]. These metal atoms are in the complexes of the invention to the carboxylic acid groups of the complexing agent bound, however, a charge of each metal ion by the bridging Oxygen atom is compensated so that a metal ion in the oxidation state 3+ to Binding to the complexing agent requires only two carboxylic acid groups.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise nach der von J.E. Riclunann et al. in J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 2268, beschriebenen Methode, indem man ein Tosylat der Formel V The compounds of the general formula I are prepared per se known manner after the by J.E. Riclunann et al. in J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 2268, described method by using a tosylate of the formula V
worin W und A die angegebene Bedeutung haben und Z für ein Metallion eines Alkalimetalls, bevorzugt ein Natrium Ion, steht und Ts die Bedeutung einer Abgangsgruppe, wie z. B. einer Tosylgruppe hat, zunächst mit zwei Äquivalenten einer Verbindung Hal-D-U umsetzt, worin D die angegebene Bedeutung hat, Hal für ein Halogenatom bevorzugt für ein Bromatom und U für ein geschütztes Sauerstoffatom, z. B. für einen THP-Ether steht. Im Anschluß an diese Umsetzung werden in an sich bekannter Weise die Sauerstoffschutzgruppen abgespalten und z. B. mit Mesylchlorid zu Verbindungen der Formel VI,where W and A have the meaning given and Z for a metal ion Alkali metal, preferably a sodium ion, and Ts the meaning of a Leaving group, such as B. has a tosyl group, initially with two equivalents of one Reacts compound Hal-D-U, wherein D has the meaning given, Hal for a Halogen atom preferred for a bromine atom and U for a protected oxygen atom, e.g. B. stands for a THP ether. Following this implementation will be in itself known way split off the oxygen protecting groups and z. B. with mesyl chloride to compounds of the formula VI,
worin A, W, D und Ts die angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für eine Gruppe -O-Mesylat steht, umgesetzt. Die Verbindungen der Formel VI werden mit Verbindungen der Formel V zum entsprechenden Makrocyclus der Formel VII umgesetzt where A, W, D and Ts have the meanings given and Q for a Leaving group, preferably represents a group -O-mesylate, implemented. The Compounds of formula VI with compounds of formula V to corresponding macrocycle of formula VII implemented
und anschließend in an sich bekannter Weise [siehe z. B. W. Rasshofer et al. in Liebigs Ann. Chem. (1977)1344] detosyliert. Das erhaltene cyclische Octamin wird dann, wie beispielsweise in der EP 0 287 465 beschrieben, mit Chloressigsäure oder mit Bromessigsäure-tert.-butylester alkyliert. Estergruppen werden, wie in der EP 0 299 795 beschrieben, verseift.and then in a manner known per se [see e.g. B. W. Rasshofer et al. in Liebigs Ann. Chem. (1977) 1344]. The cyclic octamine obtained is then as described for example in EP 0 287 465, with chloroacetic acid or with Alkyl bromoacetic acid tert-butyl ester. Ester groups are, as in the EP 0 299 795, saponified.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit W und A in gleicher Bedeutung, sind leicht aus den entsprechenden Trialkylentetraminen zugänglich, indem zunächst z. B. mit Tosylchlorid umgesetzt wird und anschließend die verbleibenden aciden Wasserstoffatome der terminalen Aminogruppen mit einem Alkoholat wie z. B. Methanolat metalliert werden.The compounds of the general formula V where W and A have the same meaning, are easily accessible from the corresponding trialkylenetetramines by first e.g. B. is reacted with tosyl chloride and then the remaining acidic Hydrogen atoms of the terminal amino groups with an alcoholate such as. B. Be metallated.
Amine mit A und W in unterschiedlicher Bedeutung sind in der Regel nicht kommerziell zugänglich, können aber leicht erhalten werden, indem zunächst ein entsprechendes Alkylendiamin tosyliert, wie beschrieben metalliert und anschließend mit einem Nitril der Formel VIII, z. B. Bromacetonitril,Amines with A and W in different meanings are usually not commercially available, but can easily be obtained by first corresponding alkylenediamine tosylated, metalated as described and then with a nitrile of formula VIII, e.g. B. bromoacetonitrile,
NC - W - Hal (VIII)NC - W - Hal (VIII)
mit W und Hal in der angegebenen Bedeutung, zu Verbindungen der Formel IX umgesetzt wirdwith W and Hal in the meaning given, to compounds of the formula IX is implemented
Die Verbindungen der Formel IX können anschließend in an sich bekannter Weise [siehe J.-M. Lehn et al., Helv. Chim. Acta 66 (1983)1262] z. B. mit Diboran zu den gewünschten Aminen reduziert werden.The compounds of formula IX can then in a conventional manner [see J.-M. Lehn et al., Helv. Chim. Acta 66 (1983) 1262] e.g. B. with Diboran to the desired amines can be reduced.
Die erfindungsgemäßen Komplexbildner können in Form ihrer ein- oder mehrkernigen, bevorzugt ihrer zweikernigen Komplexe, mit Metallionen der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 und 56-83 für diagnostische und radiotherapeutische Zwecke verwendet werden.The complexing agents according to the invention can be in the form of their multinuclear, preferably their dinuclear complexes with metal ions Atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 and 56-83 for diagnostic and radiotherapy purposes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt wie in der DE 34 01 052 offenbart, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21- 32, 37, 42-51, 56-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenen Liganden umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.The metal complexes according to the invention are prepared as in DE 34 01 052 discloses by using the metal oxide or a metal salt (e.g. that Nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 21- 32, 37, 42-51, 56-83 in water and / or a lower alcohol (such as methanol, Ethanol or isopropanol) dissolves or suspended and with the solution or suspension the equivalent amount of the complexing ligand and then if desired, acidic hydrogen atoms present by inorganic cations and / or organic bases or amino acids.
Ein Verfahren zur Herstellung zweikerniger Komplexe bei denen die Metallionen, insbesondere Metallionen der seltenen Erden, in einer über ein Sauerstoffatom verbrückter Form vorliegen, besteht darin, daß man die Komplexbildner der Formel I mit X in der Bedeutung einer -COOH Gruppe in einer Ligandenaustauschreaktion gemäß folgender Gleichung umsetzt:A process for the preparation of dinuclear complexes in which the metal ions, especially rare earth metal ions, in one via an oxygen atom bridged form is that the complexing agents of formula I. with X meaning a -COOH group in a ligand exchange reaction implemented according to the following equation:
Cp₂M-O-MCp₂ + H₈L → 2(CpH)₂ + [(M-O-M)L]4+ + 4H- Cp₂M-O-MCp₂ + H₈L → 2 (CpH) ₂ + [(MOM) L] 4+ + 4H -
worin Cp für ein Cyclopentadienylanion C₅H₅- oder ein Cyclopentadienylderivat wie z. B. C₅(CH₃)₅- und H₈L für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von -COOH steht.wherein Cp for a cyclopentadienyl anion C₅H₅ or a cyclopentadienyl derivative such as e.g. B. C₅ (CH₃) ₅- and H₈L for a complexing agent of the general formula I with X in the meaning of -COOH.
Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Säuregruppen erfolgt mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl und N,N-Dimethyl glucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren. Any free acid groups still present are neutralized with the help inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbonates) of for example sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines such as for example ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethyl glucamine, and basic amino acids, such as lysine, arginine and Ornithine or amides of originally neutral or acidic amino acids.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.To produce the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension as much as desired Add bases so that the neutral point is reached. The solution obtained can then concentrated to dryness in vacuo. It is often an advantage that formed neutral salts by adding water-miscible solvents, such as for example lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and others) precipitate and so easy to isolate and good to to obtain cleaning crystals. It has proven to be particularly advantageous desired base already during the complex formation of the reaction mixture add and thereby save one procedural step.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.It is often the case that the acidic complex compounds contain several free acidic groups expedient to produce neutral mixed salts, both inorganic and contain organic cations as counterions.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Liganden in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.This can be done, for example, by using the complex-forming ligand in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the central ion supplying element and half of the amount required for neutralization converts organic base, the complex salt formed is isolated, if desired cleans and then for complete neutralization with the required amount inorganic base added. The order of base addition can also be reversed become.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen im Komplex ganz oder teilweise in zum Beispiel Ester oder Amide zu überführen. Dies kann durch nachträgliche Reaktion am fertigen Komplex geschehen (z. B. durch erschöpfende Umsetzung der freien Carboxy- Gruppen mit Dimethylsulfat).Another possibility is to obtain neutral complex compounds in that the remaining acid groups in the complex in whole or in part in Example to convert esters or amides. This can be done by reacting on finished complex happen (e.g. by exhaustive implementation of the free carboxy Groups with dimethyl sulfate).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin). Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure oder, insbesondere für orale Darreichungsformen, Mannit oder andere Saccharide.The pharmaceutical compositions according to the invention are also produced in in a manner known per se, by the complex compounds according to the invention - optionally with the addition of the additives common in galenics - in aqueous Medium suspended or dissolved and then the suspension or solution sterilized if necessary. Suitable additives are, for example, physiological harmless buffers (such as tromethamine). Additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or - if necessary - Electrolytes such as sodium chloride or - if necessary - antioxidants such as ascorbic acid or, especially for oral dosage forms, Mannitol or other saccharides.
Zur Verbesserung der Verträglichkeit können die Darreichungsformen Calcium-, Magnesium- oder Zinksalze der Komplexbildner in einer Menge von 0,05 bis 2 mol/l enthalten.The dosage forms calcium, Magnesium or zinc salts of the complexing agents in an amount of 0.05 to 2 mol / l contain.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensid(en) (zum Beispiel Lecithine, Tween® Myrj® und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel etherischen Ölen) gemischt.Are suspensions or solutions for enteral administration or other purposes of the agents according to the invention in water or physiological saline solution, they are mixed with one or more auxiliary agents (s) common in galenics (for Example methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) (for example Lecithins, Tween® Myrj® and / or flavoring (s) for flavor correction (for Example essential oils) mixed.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.In principle, it is also possible to use the pharmaceutical compositions according to the invention without isolating the complex salts. In any case, special care must be taken be used to chelate so that the Salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.This can be done, for example, with the help of color indicators such as xylenol orange Control titrations can be guaranteed during the manufacturing process. The The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As a final security, cleaning of the isolated remains Complex salt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 µMol- 1 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,1 µMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung:The pharmaceutical compositions according to the invention preferably contain 0.1 μmol 1 mol / l of the complex salt and are usually in amounts of 0.1 µmol / kg dosed. They are intended for enteral and parenteral administration. The Complex compounds according to the invention are used:
- 1. In der NMR- und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;1. In NMR and X-ray diagnostics in the form of their complexes with the ions the elements with the atomic numbers 21-29, 42, 44 and 57-83;
- 2. in der Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form über Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 und 56-83.2. in radio diagnostics and radiotherapy in the form of complexes with the Radioisotopes of the elements with atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 and 56-83.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The agents according to the invention meet the diverse requirements for Suitability as a contrast medium for magnetic resonance imaging. So they are excellent suitable after oral or parenteral administration by increasing the Signal intensity in the image obtained with the aid of the magnetic resonance scanner To improve the informative value. They also show the high effectiveness that is necessary is to burden the body with the smallest possible amount of foreign substances, and the good tolerance that is necessary to the noninvasive nature of the Maintain investigations.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in- vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good water solubility and low osmolality of the agents according to the invention allows to produce highly concentrated solutions so that the volume load of the Keep circulation within reasonable limits and dilution through the To balance body fluid. Furthermore, the agents according to the invention do not have only a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or exchange of those in the complexes is not covalent bound - toxic to themselves - ions within the time in which the new Contrast agents are completely excreted again, takes place only extremely slowly.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg Körpergewicht des erfindungsgemäßen Komplexes, dosiert. Bei einer intravenösen Injektion finden wäßrige Formulierungen der Konzentration 50 µmol/l, vorzugsweise 100 mmol/l bis 1 mol/l, Verwendung. Eine rektale sowie orale Anwendung wird vorzugsweise mit Lösungen der Konzentration 0,1 mmol bis 100 mmol/l oder als Feststoff im entsprechenden Konzentrationsbereich durchgeführt. Die applizierten Volumina liegen - je nach diagnostischer Fragestellung - zwischen 5 ml und 2 l. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.In general, the agents according to the invention are used for use as NMR Diagnostics in amounts of 0.0001-5 mmol / kg body weight of the complex according to the invention, metered. Find with an intravenous injection aqueous formulations with a concentration of 50 μmol / l, preferably 100 mmol / l to 1 mol / l, use. A rectal and oral application is preferred with Solutions of concentration 0.1 mmol to 100 mmol / l or as a solid in appropriate concentration range. The applied volumes are between 5 ml and 2 l depending on the diagnostic question. Details of the Application are for example in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organspezifischen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar.Particularly low doses (below 1 mg / kg body weight) of organ-specific NMR diagnostics are for example for the detection of tumors and usable from heart attack.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als Shift-Reagenzien für die in-vivo-NMR- Spektroskopie verwendet werden. Furthermore, the complex compounds according to the invention can advantageously be used as Susceptibility reagents and as shift reagents for in vivo NMR Spectroscopy can be used.
Die erfindungsgemäßen Mittel mit Radioisotopen der Elemente der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 und 56-83 sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications". CRC-Ress, Boca Raton, Florida beschrieben.The agents according to the invention with radioisotopes of the elements of the atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 and 56-83 are due to their inexpensive radioactive ones Properties and the good stability of the complex compounds contained in them also suitable as radio diagnostics. Details of their application and dosage will be provided e.g. B. in "Radiotracers for Medical Applications". CRC-Ress, Boca Raton, Florida described.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissions- Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z. B. ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co und ⁶⁸Ga verwendet (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).Another imaging method with radioisotopes is the positron emission Tomography, the positron emitting isotopes such. B. ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co and ⁶⁸Ga used (Heiss, W.D .; Phelps, M.E .; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Radioimmuno- oder Strahlentherapie verwendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Geeignete β-emittierende Ionen sind zum Beispiel ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga und ⁹⁰Y. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind zum Beispiel ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi und ²¹⁴Bi, wobei ²¹²Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist ¹⁵⁸Gd, das aus ¹⁵⁷Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.The compounds of the invention can also be used in radioimmuno or Radiotherapy can be used. This differs from the corresponding one Diagnostics only through the amount and type of isotope used. The goal is Destruction of tumor cells by high-energy short-wave radiation with a range as short as possible. Suitable β-emitting ions are, for example ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga and ⁹⁰Y. Suitable short half-lives Examples of α-emitting ions are ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi and ²¹⁴Bi, where ²¹²Bi is preferred. A suitable photon and electron emitting ion is ¹⁵⁸Gd, that can be obtained from ¹⁵⁷Gd by neutron capture.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R.L. Mills et al. [Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie beispielsweise ⁵⁷Fe oder ¹⁵¹Eu ableiten.Is the agent according to the invention for use in the R.L. Mills et al. [Nature Vol. 336, (1988), p. 787] proposed variant of the radiation therapy, see above the central ion must be from a Mössbauer isotope such as ⁵⁷Fe or Derive ¹⁵¹Eu.
Die Fluoreszenzeigenschaften, insbesondere der Europium- und Terbium-Komplexe, können für die Nah-Infrarot-Bildgebung genutzt werden.The fluorescence properties, especially of the europium and terbium complexes, can be used for near infrared imaging.
Bei der in-vivo Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und/oder zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der Methode, z. B. Brachytherapie. In the in vivo application of the therapeutic agents according to the invention these together with a suitable carrier such as serum or physiological saline and / or together with another protein such as for example human serum albumin. The dosage is included depending on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of Method, e.g. B. Brachytherapy.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i.v. appliziert.The therapeutic agents according to the invention are administered parenterally, preferably i.v. applied.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R.W. Kozak et al. TIBTEC, Oktober 1986, 262, diskutiert.Details of the use of radiotherapeutics are e.g. B. in R.W. Kozak et al. TIBTEC, October 1986, 262.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.The agents according to the invention are also excellent as X-ray contrast agents suitable, and it should be particularly emphasized that with them no signs of of the anaphylaxis-like reactions known from the iodine-containing contrast media biochemical-pharmacological investigations. Particularly valuable because of the favorable absorption properties they are higher in areas Tube voltages for digital subtraction techniques.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg, dosiert.In general, the agents according to the invention for use as X-ray contrast media in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in quantities of 0.1-5 mmol / kg, preferably 0.25-1 mmol / kg.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheler - "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.Details of the use of X-ray contrast media are, for example, in Barke, X-ray contrast media, G. Thieme, Leipzig (1970) and P. Thurn, E. Bücheler - "Introduction to X-ray Diagnostics", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) discussed.
Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:The substances according to the invention meet the diverse requirements that are met Contrast agents have to be provided in modern diagnostics. The connections and out Means manufactured to them are characterized by:
- - Eine hohe Relaxivität bzw. einen hohen Absorbtionskoeffizienten für Röntgenstrahlen,- A high relaxivity or a high absorption coefficient for X-rays,
- - eine hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten,- A high effectiveness, which is necessary to the body with as much as possible burden small amounts of foreign substances,
- - eine gute Verträglichkeit,- good tolerance,
- - eine gute Wasserlöslichkeit,- good solubility in water,
- - geringe Osmolalität,- low osmolality,
- - günstige Ausscheidungskinetik.- favorable excretion rate.
Überraschenderweise wird bei den erfindungsgemäßen Komplexen die Relaxivität durch den Einbau zweier paramagnetischer Metallionen synergistisch verstärkt, so daß Komplexe mit hervorragenden bildgebenden Eigenschafien erhalten werden. Surprisingly, the relaxivity in the complexes according to the invention is achieved by synergistically reinforced the incorporation of two paramagnetic metal ions, so that Complexes with excellent imaging properties can be obtained.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nicht erfolgt. Dieses gilt nicht nur für die einkernigen sondern überraschenderweise auch für die zwei- (bzw. mehr-)kernigen Komplexe. So weisen z. B. die für den Europium-Komplex (hergestellt nach Beispiel 1g) gemessenen Redoxpotentiale - die als ein relatives Maß für die Komplexstabilität angesehen werden können - für beide im Komplex befindlichen Metallionen vergleichbare Werte auf.Furthermore, the agents according to the invention not only have high stability in vitro on, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions bound in the complexes within the time in which the new contrast agents are completely excreted, did not occur. This applies not only to the single-core but surprisingly also to the bi- (or more) nuclear complexes. So z. B. for the Europium complex (prepared according to Example 1g) measured redox potentials - as a relative measure can be viewed for the complex stability - for both in the complex metal ions present have comparable values.
Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen.Overall, new complexing agents, metal complexes and Metal complex salts to synthesize new opportunities in diagnostic and open up therapeutic medicine.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples serve to explain the Subject of the invention, without wishing to restrict it to these.
2,7 g (7,8 mmol) des 1,4,7,10,13,16,19,22-Oktaazacyclotetracosans hergestellt nach
A. Bianchi et al., Inorg. Chem. (1985) 24,1182 werden unter Schutzgas in 20 ml
DMF suspendiert und die milchige Suspension in einem Eis-Kochsalz-Kühlbad auf
2,5°C gekühlt. 12,16 g (62,35 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester werden unter
Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Es entsteht eine klare, gelbe Lösung.
Die Reaktionslösung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und 35 Minuten rühren.
6,6 g (62,35 mmol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in 62 ml destilliertem
Wasser gelöst und innerhalb von 8 Minuten zur Reaktionslösung zugegeben. Es fällt
ein flockiger, weißer Niederschlag aus. Man läßt 35 Minuten rühren, gibt danach
30 ml Toluol zu und läßt weitere 3,5 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wird
nach Zugabe von weiteren 50 ml Toluol in einen Schütteltrichter überführt, die Phasen
getrennt und die gelblich gefärbte Toluolphase eingeengt. Als Rohprodukt erhält man
einen gelblichen Feststoff (75%ige Ausbeute). Die Reinigung erfolgt mittels
Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol (10 : 1) als
Laufmittel. Alternativ kann das Produkt durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser
gereinigt werden. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff.
Schmelzpunkt 80-82°C.
Ausbeute: 66% der Theorie.2.7 g (7.8 mmol) of the 1,4,7,10,13,16,19,22-octaazacyclotetracosane produced according to A. Bianchi et al., Inorg. Chem. (1985) 24.1182 are suspended in 20 ml DMF under protective gas and the milky suspension is cooled to 2.5 ° C. in an ice-sodium salt cooling bath. 12.16 g (62.35 mmol) of tert-butyl bromoacetate are added dropwise with stirring within 10 minutes. A clear, yellow solution is created. The reaction solution is allowed to warm to room temperature and stirred for 35 minutes. 6.6 g (62.35 mmol) of anhydrous sodium carbonate are dissolved in 62 ml of distilled water and added to the reaction solution within 8 minutes. A flaky, white precipitate is formed. The mixture is stirred for 35 minutes, then 30 ml of toluene are added and the mixture is stirred for a further 3.5 hours. After adding a further 50 ml of toluene, the reaction mixture is transferred to a shaking funnel, the phases are separated and the yellowish-colored toluene phase is concentrated. A yellowish solid is obtained as the crude product (75% yield). The purification is carried out by means of column chromatography on silica gel with methylene chloride and methanol (10: 1) as the eluent. Alternatively, the product can be purified by recrystallization from methanol / water. The title compound is obtained as a white solid.
Melting point 80-82 ° C.
Yield: 66% of theory.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 61,11%, H 9,6%, N 8,9%;
Gefunden:
C 60,73%, H 9,64%, N 8,56%.Elemental analysis:
Calculated:
C 61.11%, H 9.6%, N 8.9%;
Found:
C 60.73%, H 9.64%, N 8.56%.
3,58 (2,85 mmol) der Titelverbindung aus 1a) werden in wenig Methylenchlorid gelöst und mit 36 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure im Hochvakuum entfernt. Um die freie Oktasäure zu erhalten, wird eine 10%ige Lösung des Produktes über eine Anionenaustauschersäule (IRA 410) gegeben. Der pH-Wert der Lösung ändert sich von 1,8 auf 3. Die leicht gelblich gefärbte Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Aktivkohle wird abgetrennt und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Reste des Lösungsmittels entfernt man am Hochvakuum. Man erhält 1,52 g (64,9% der Theorie) eines schwach gelblich gefärbten Feststoffes, der laut Analyse 1,68% Wasser enthält.3.58 (2.85 mmol) of the title compound from 1a) are dissolved in a little methylene chloride and mixed with 36 ml of trifluoroacetic acid. The solution is at 24 hours Room temperature stirred. Then the trifluoroacetic acid in a high vacuum away. To get the free octamic acid, a 10% solution of the product passed over an anion exchange column (IRA 410). The pH of the solution changes from 1.8 to 3. The slightly yellowish solution is activated carbon added and heated to reflux for 30 minutes. The activated carbon is separated and the Concentrated solution on a rotary evaporator. Residues of the solvent are removed on High vacuum. 1.52 g (64.9% of theory) of a slightly yellowish are obtained colored solid, which according to analysis contains 1.68% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 47,52%, H 6,98%, N 13,85%;
Gefunden:
C 47,47%, H 7,03%, N 13,48%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 47.52%, H 6.98%, N 13.85%;
Found:
C 47.47%, H 7.03%, N 13.48%.
0,404 g (0,49 mmol) der Titelverbindung aus 1b) werden in 29 ml entionisiertem Wasser gelöst und 116,8 mg (0,98 mmol) Mangan(II)-carbonat zugegeben. Die Suspension wird auf 80°C am Rückfluß erwärmt. Bereits nach einer Stunde erhält man eine klare, gelbe Lösung. Nach zweistündigem Erwärmen wird die Lösung eingeengt und man erhält in quantitativer Ausbeute einen hellgelben Feststoff, der bis 250°C stabil ist und sich erst bei höheren Temperaturen bräunlich verfärbt und zersetzt. Die Verbindung enthält 9,85% Wasser.0.404 g (0.49 mmol) of the title compound from 1b) are deionized in 29 ml Dissolved water and 116.8 mg (0.98 mmol) of manganese (II) carbonate added. The Suspension is heated to 80 ° C under reflux. Already received after an hour you get a clear, yellow solution. After heating for two hours, the solution concentrated and a light yellow solid is obtained in quantitative yield, which up to 250 ° C is stable and turns brownish at higher temperatures and decomposes. The compound contains 9.85% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 42,02%, H 5,73%, N 12,25%, Mn 12,01%;
Gefunden:
C 41,84%, H 5,54%, N 12,02%, Mn 12,02%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 42.02%, H 5.73%, N 12.25%, Mn 12.01%;
Found:
C 41.84%, H 5.54%, N 12.02%, Mn 12.02%.
0,315 g (0,383 mmol) der Titelverbindung aus 1b) werden in 20 ml entionisiertem Wasser gelöst und 69,3 mg (0,191 mmol) Gadolinium(III)oxid zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren auf 80°C am Rückfluß erhitzt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare, gelbliche Lösung. Nach zwei Stunden läßt man die Lösung abkühlen und entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bzw. Hochvakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute einen gelblich gefärbten Feststoff, der 5,6% Wasser enthält.0.315 g (0.383 mmol) of the title compound from 1b) are deionized in 20 ml Dissolved water and 69.3 mg (0.191 mmol) of gadolinium (III) oxide added. The Suspension is heated to reflux with stirring to 80 ° C. After a short time receives you get a clear, yellowish solution. After two hours, the solution is allowed to cool and removes the solvent on a rotary evaporator or high vacuum. Man receives a yellowish solid in quantitative yield, the 5.6% water contains.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 39,9%, H 5,54%, N 11,6%;
Gefunden:
C 39,48%, H 5,55%, N 11,88%.
Elemental analysis:
Calculated:
C 39.9%, H 5.54%, N 11.6%;
Found:
C 39.48%, H 5.55%, N 11.88%.
Zu 0,5 g (0,62 mmol) der Titelverbindung aus 1b) gelöst in 30 ml entionisiertem Wasser werden 224,7 mg (0,62 mmol) Gadolinium(III)oxid gegeben. Die Suspension wird unter Rühren auf 80°C am Rückfluß erhitzt. Nach zwei Stunden läßt man die klare, gelbliche Lösung abkühlen, filtriert gegebenenfalls von ungelöstem Gadoliniumoxid ab und entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bzw. Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute einen gelblich gefärbten Feststoff, der 2,9% Wasser enthält.To 0.5 g (0.62 mmol) of the title compound from 1b) dissolved in 30 ml of deionized 224.7 mg (0.62 mmol) of gadolinium (III) oxide are added to water. The suspension is heated to 80 ° C under reflux with stirring. After two hours you let them Cool clear, yellowish solution, filter if necessary from undissolved Gadolinium oxide and removes the solvent on a rotary evaporator or Vacuum. A yellowish solid is obtained in quantitative yield, the Contains 2.9% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 35,65%, H 4,75%, N 9,82%;
Gefunden:
C 35,55%, H 4,82%, N 9,64%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 35.65%, H 4.75%, N 9.82%;
Found:
C 35.55%, H 4.82%, N 9.64%.
Verwendet man anstelle von Gadolimumoxid im Beispiel 1d) Europiumoxid, so erhält man die Titelverbindung praktisch in quantitativer Ausbeute.If one uses europium oxide instead of gadolium oxide in example 1d), the result is the title compound practically in quantitative yield.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 40,12%, H 5,58%, N 11,70%;
Gefunden:
C 39,98%, H 5,61%, N 11,81%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 40.12%, H 5.58%, N 11.70%;
Found:
C 39.98%, H 5.61%, N 11.81%.
Verwendet man anstelle von Gadoliniumoxid im Beispiel 1e) Europiumoxid, so erhält man die Titelverbindung praktisch in quantitativer Ausbeute.If one uses europium oxide instead of gadolinium oxide in Example 1e), this gives the title compound practically in quantitative yield.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 34,73%, H 4,55%, N 10,12%;
Gefunden:
C 34,65%, H 4,60%, N 10,15%.
Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 34.73%, H 4.55%, N 10.12%;
Found:
C 34.65%, H 4.60%, N 10.15%.
Zu 0,5 g (0,620 mmol) der Titelverbindung aus 1b) gelöst in 30 ml entionisiertem Wasser werden 0,163 g (0,310 mmol) Ytterbium(III)carbonat gegeben. Die Suspension wird unter Rühren zwei Tage am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klare, nahezu farblose Lösung wird nach dem Erkalten filtriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält in quantitativer Ausbeute einen schwach gelblich gefärbten Feststoff, der 3,4% Wasser enthält.To 0.5 g (0.620 mmol) of the title compound from 1b) dissolved in 30 ml of deionized 0.163 g (0.310 mmol) of ytterbium (III) carbonate are added to water. The suspension is heated to reflux with stirring for two days. The clear, almost colorless solution is filtered after cooling, the solvent on Rotary evaporator removed. A weak yield is obtained in quantitative yield yellowish solid that contains 3.4% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 39,26%, H 5,46%, N 11,45%;
Gefunden:
C 39,10%, H 5,55%, N 11,61%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 39.26%, H 5.46%, N 11.45%;
Found:
C 39.10%, H 5.55%, N 11.61%.
0,5 g (0,620 mmol) der Titelverbindung aus 1b) werden - analog zum Beispiel 1 h) - mit 0,326 g (0,620 mmol) Ytterbium(III)carbonat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als schwach gelblich gefärbten Feststoff, der 5,6% Wasser enthält.0.5 g (0.620 mmol) of the title compound from 1b) - analogously to example 1 h) - reacted with 0.326 g (0.620 mmol) of ytterbium (III) carbonate. You get that Title compound in quantitative yield as a pale yellowish solid, the Contains 5.6% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 34,70%, H 4,62%, N 9,52%;
Gefunden:
C 34,58%, H 4,60%, N 9,43%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 34.70%, H 4.62%, N 9.52%;
Found:
C 34.58%, H 4.60%, N 9.43%.
238,5 g (1,72 mol) 3-Brom-1-propanol werden mit 6,2 g (0,0326 mol) p-Toluolsulfonsäure versetzt und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden 151,42 g (1,72 mol) Dihydropyran langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Lösung in einen Scheidetrichter überführt und das Produkt mit Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt im Hochvakuum destilliert (Kp.: 60°C/6 mbar). 238.5 g (1.72 mol) of 3-bromo-1-propanol are mixed with 6.2 g (0.0326 mol) p-Toluenesulfonic acid was added and the mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath. With stirring 151.42 g (1.72 mol) dihydropyran slowly added dropwise. The reaction solution is slowly warmed to room temperature and stirred overnight. Then be 250 ml of water are added, the solution is transferred to a separatory funnel and the Product extracted with diethyl ether. The organic phase is first on The rotary evaporator was evaporated down and the product was distilled under high vacuum (Kp .: 60 ° C / 6 mbar).
Man erhält 325,4 g (85% der Theorie) einer farblosen, viskosen Flüssigkeit.325.4 g (85% of theory) of a colorless, viscous liquid are obtained.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 43,07%, H 6,80%;
Gefunden:
C 42,98%, H 6,77%.Elemental analysis:
Calculated:
C 43.07%, H 6.80%;
Found:
C 42.98%, H 6.77%.
134,5 g (0,165 mol) des Dinatriumsalzes des 4,7,10,13-Tetrakis(p-tolylsulfonyl)- 4,7,10,13-tetraazadecans, [hergestellt nach A. Bianchi et al., Inorg. Chem. 24 (1985) 1182] werden in 650 ml wasserfreiem DMF unter Schutzgas und Rühren gelöst und auf 100°C erwärmt. 73,3 g (0,328 mol) des THP-Ethers (Titelverbindung aus 2 a) werden langsam innerhalb von drei Stunden zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird ein Drittel des Lösungsmittels unter reduziertem Druck abdestilliert und die Restlösung mit 200 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Phase mehrfach mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und noch enthaltenes DMF anschließend im Hochvakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 103,7 g (60% der Theorie) einer weißen Festsubstanz.134.5 g (0.165 mol) of the disodium salt of 4,7,10,13-tetrakis (p-tolylsulfonyl) - 4,7,10,13-tetraazadecans, [made by A. Bianchi et al., Inorg. Chem. 24 (1985) 1182] are dissolved in 650 ml of anhydrous DMF under protective gas and stirring and heated to 100 ° C. 73.3 g (0.328 mol) of the THP ether (title compound from 2 a) are slowly added dropwise within three hours. After the reaction is over a third of the solvent is distilled off under reduced pressure and the Residual solution mixed with 200 ml of water. After adding methylene chloride organic phase shaken out several times with water. The organic phase will first concentrated on a rotary evaporator and then DMF still present removed in a high vacuum. The crude product obtained is made from methanol recrystallized. 103.7 g (60% of theory) of a white solid substance are obtained.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 57,68%, H 6,73%, N 5,30%;
Gefunden:
C 58,21%, H 6,59%, N 5,33%.Elemental analysis:
Calculated:
C 57.68%, H 6.73%, N 5.30%;
Found:
C 58.21%, H 6.59%, N 5.33%.
243,6 g (0,232 mol der Titelverbindung aus 2 b) werden in 1,5 l Methanol suspendiert. Es werden 5,2 g des Kationenaustauschers Amberlyst H 15 zugegeben und die Suspension unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach ca. 2 Stunden erhält man eine klare Lösung, nach weiteren zwei Stunden fällt das Produkt aus der siedenden Reaktionslösung aus. Man läßt erkalten, filtriert vom Lösungsmittel, löst das Produkt in Methylenchlorid und filtriert vom Ionenaustauscher ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man 148,13 g (73% der Theorie) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.243.6 g (0.232 mol of the title compound from 2 b) are suspended in 1.5 l of methanol. 5.2 g of the cation exchanger Amberlyst H 15 are added and the The suspension is heated under reflux with stirring. After about 2 hours you get one clear solution, after another two hours the product falls out of the boiling Reaction solution. The mixture is allowed to cool, the solvent is filtered off and the product is dissolved in methylene chloride and filtered off from the ion exchanger. After removing the Solvent on a rotary evaporator gives 148.13 g (73% of theory) of Title compound in the form of a white solid.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 54,65%, H 6,19%, N 6,37%;
Gefunden:
C 54,06%, H 6,19%, N 6,27%.Elemental analysis:
Calculated:
C 54.65%, H 6.19%, N 6.37%;
Found:
C 54.06%, H 6.19%, N 6.27%.
148,13 g (0,168 mol) der Titelverbindung aus 2c) werden in 825 ml Methylenchlorid und 55 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von Wasserspuren über Nacht über aktiviertem Molsieb 4 Å aufbewahrt. Die gerührte Lösung wird in einem Trockeneis-Aceton-Kältebad auf eine Temperatur von -15°C bis -20°C gebracht. Innerhalb von 10 Minuten werden 48,25 g (0,42 mol) Mesylchlorid zugetropft. Das Trockeneisbad wird durch ein Eisbad ersetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird in eine Mischung aus 550 ml Eis und 275 ml 10%iger HCl gegossen und geschüttelt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase mehrmals mit Wasser und abschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 156,5 g (90% der Theorie) eines weißen Feststoffes.148.13 g (0.168 mol) of the title compound from 2c) are in 825 ml of methylene chloride and 55 ml of triethylamine dissolved. The solution is to remove traces of water Stored overnight over activated 4 Å molecular sieve. The stirred solution is in a dry ice-acetone cold bath to a temperature of -15 ° C to -20 ° C brought. Within 10 minutes, 48.25 g (0.42 mol) of mesyl chloride dripped. The dry ice bath is replaced by an ice bath and another 30 minutes touched. The solution is poured into a mixture of 550 ml ice and 275 ml 10% HCl poured and shaken. The phases are separated, the organic phase several times washed with water and finally with saturated saline and over Dried sodium sulfate or magnesium sulfate. After removing the solvent 156.5 g (90% of theory) of a white solid are obtained.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 48,72%, H 5,65%, N 5,41%;
Gefunden:
C 49,8%, H 5,56%, N 5,18%.Elemental analysis:
Calculated:
C 48.72%, H 5.65%, N 5.41%;
Found:
C 49.8%, H 5.56%, N 5.18%.
107,37 g (0,136 mol) des Dinatriumsalzes des 4,7,10-Tetrakis(p-tolylsulfonyl)-4,7,10- tetraazahexadecans (hergestellt nach A. Bianchi et al., ibid) werden in 1140 ml DMF unter Schutzgas und Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 100°C erhitzt. Die Titelverbindung aus 2d) wird in 480 ml DMF gelöst und unter Beibehaltung der Reaktionstemperatur innerhalb von drei Stunden langsam zugetropft. Danach läßt man weitere 30 Minuten bei 100°C rühren. Nach Wegnahme der Heizquelle werden 480 ml Wasser zugegeben. Man läßt abkühlen, über Nacht rühren und nach etwa zweistündigem Kühlen mit Eis-Kochsalzmischung wird das als weißer Feststoff ausgefallene Produkt filtriert. Das Produkt wird mehrmals mit Wasser-Ethanol- Mischung gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 145,3 g (71% der Theorie).107.37 g (0.136 mol) of the disodium salt of 4,7,10-tetrakis (p-tolylsulfonyl) -4,7,10- tetraazahexadecans (produced according to A. Bianchi et al., ibid) are in 1140 ml DMF dissolved under protective gas and stirring. The solution is heated to 100 ° C. The Title compound from 2d) is dissolved in 480 ml of DMF and while maintaining the The reaction temperature was slowly added dropwise within three hours. Then you leave Stir at 100 ° C for another 30 minutes. After removing the heat source 480 ml of water added. Allow to cool, stir overnight and after about cooling for two hours with ice-salt mixture becomes a white solid precipitated product filtered. The product is washed several times with water-ethanol The mixture is washed and dried under high vacuum. 145.3 g (71% of the Theory).
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 55,34%, H 5,63%, N 6,81%;
Gefunden:
C 55,22%, H 6,39%, N 6,78%.Elemental analysis:
Calculated:
C 55.34%, H 5.63%, N 6.81%;
Found:
C 55.22%, H 6.39%, N 6.78%.
78,4 g (48,4 mmol) der Titelverbindung aus 2e) werden in 190 ml konz.
Schwefelsäure eingetragen und vier Tage bei 100°C unter Schutzgas gerührt. Man
kühlt auf 0°C und tropft 500 ml absolutierten Diethylether zu. Das Produkt wird als
Hydrosulfat in Form eines grauen, hygroskopischen Salzes gefällt, das man filtriert,
mit absolutem Diethylether/Methanol wäscht und im Hochvakuum trocknet.
Ausbeute: 72 g Hydrosulfat.78.4 g (48.4 mmol) of the title compound from 2e) are concentrated in 190 ml. Added sulfuric acid and stirred for four days at 100 ° C under a protective gas. The mixture is cooled to 0 ° C. and 500 ml of absolute diethyl ether are added dropwise. The product is precipitated as hydrosulfate in the form of a gray, hygroscopic salt, which is filtered, washed with absolute diethyl ether / methanol and dried in a high vacuum.
Yield: 72 g of hydrosulfate.
Das Hydrosulfat wird anschließend in Wasser gelöst, so daß eine 10%ige klare
Lösung entsteht (nicht lösliche Anteile werden abgetrennt). Die Lösung wird unter
pH-Kontrolle zunächst mit 500 ml des Anionenaustauschers IRA 410 unter Rühren
behandelt. Die Prozedur wird nach Abtrennen vom Ionenaustauscher wiederholt, bis
sich der pH-Wert zwischen 10 und 11 befindet. Die leicht gelbliche, klare Lösung
wird eingedampft. Man erhält das Amin als weißen Feststoff, der aus
Essigsäureethylester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 9 g (50% der Theorie)The hydrosulfate is then dissolved in water so that a 10% clear solution is formed (insoluble fractions are separated). Under pH control, the solution is first treated with 500 ml of the anion exchanger IRA 410 with stirring. The procedure is repeated after separation from the ion exchanger until the pH is between 10 and 11. The slightly yellowish, clear solution is evaporated. The amine is obtained as a white solid which is recrystallized from ethyl acetate.
Yield: 9 g (50% of theory)
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 58,02%, H 11,90%, N 30,07%;
Gefunden:
C 58,29%, H 11,80%, N 29,17%.Elemental analysis:
Calculated:
C 58.02%, H 11.90%, N 30.07%;
Found:
C 58.29%, H 11.80%, N 29.17%.
2,64 g (7,09 mmol) der Titelverbindung aus 2f) werden in 20 ml DMF unter Schutzgas und Rühren suspendiert und in einem Eis-Kochsalz-Kühlbad auf 2,5°C gekühlt. 11,622 g (56,71 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester werden innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 35 Minuten gerührt. 6,01 g (56,71 mmol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in 60 ml Wasser gelöst und innerhalb von 8 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Man gibt 30 ml Toluol hinzu und läßt weitere 3,5 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wird in einen Scheidetrichter überführt, die Phasen werden getrennt und die Toluolphase eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol (10 : 1) als Laufmittel gereinigt. Man erhält 2,28 g (25% der Theorie) eines gelben, viskosen Öls.2.64 g (7.09 mmol) of the title compound from 2f) are placed in 20 ml of DMF Shielding gas and stirring suspended in an ice-salt cooling bath at 2.5 ° C chilled. 11.622 g (56.71 mmol) of tert-butyl bromoacetate are within Added dropwise for 10 minutes. The reaction solution is warmed to room temperature and Stirred for 35 minutes. 6.01 g (56.71 mmol) of anhydrous sodium carbonate are dissolved in 60 ml of water dissolved and added within 8 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes. 30 ml of toluene are added and a further 3.5 are left Stir for hours. The reaction mixture is transferred to a separatory funnel, which Phases are separated and the toluene phase is concentrated. The raw product is by means of Column chromatography on silica gel with methylene chloride-methanol (10: 1) as Eluent cleaned. 2.28 g (25% of theory) of a yellow, viscous are obtained Oil.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 61,65%, H 9,72%, N 8,71%;
Gefunden:
C 60,73%, H 9,64%, N 8,56%.Elemental analysis:
Calculated:
C 61.65%, H 9.72%, N 8.71%;
Found:
C 60.73%, H 9.64%, N 8.56%.
2,28 g (1,7 mmol) der Titelverbindung aus 2g) werden in 23 ml Trifluoressigsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wird im Ölpumpenvakuum entfernt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Diese Prozedur wird mehrmals wiederholt. Der Feststoff wird in einer 10%igen, wäßrigen Lösung über eine Anionenaustauschersäule (IRA 410) gegeben. Der pH-Wert der Endlösung liegt bei 3. Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Man filtriert die erkaltete Lösung und dampft im Vakuum ein. Man erhält 1,02 g (66,23% der Theorie) eines schwach gelblich gefärbten Feststoffes, welcher laut Analyse 2,69 % Wasser enthält.2.28 g (1.7 mmol) of the title compound from 2 g) are in 23 ml of trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 24 hours at room temperature. Trifluoroacetic acid is used in Oil pump vacuum removed, the residue taken up in a little water and that Concentrated solvent on a rotary evaporator. This procedure is repeated several times repeated. The solid is in a 10% aqueous solution over a Anion exchange column (IRA 410) given. The pH of the final solution is 3. Activated carbon is added to the solution and the mixture is heated under reflux for one hour. Man filter the cooled solution and evaporate in vacuo. 1.02 g (66.23% of theory) of a pale yellowish solid, which according to analysis is 2.69 % Contains water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 48,79%, H 7,22%, N 13,39%;
Gefunden:
C 47,52%, H 6,84%, N 13,91%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 48.79%, H 7.22%, N 13.39%;
Found:
C 47.52%, H 6.84%, N 13.91%.
0,4 g (0,48 mmol) der Titelverbindung aus 2h) werden mit 0,173 g (0,48 mmol) Gadoliniumoxid in 40 ml Wasser suspendiert und unter Rühren 3 Stunden bei 80°C am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält quantitativ 0,5 g eines gelblich gefärbten Feststoffes, der 1,6% Wasser enthält.0.4 g (0.48 mmol) of the title compound from 2 h) are mixed with 0.173 g (0.48 mmol) Gadolinium oxide suspended in 40 ml of water and with stirring for 3 hours at 80 ° C heated at reflux. The solution is filtered and dried in vacuo. You get quantitative 0.5 g of a yellowish solid which contains 1.6% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreies Produkt)
Berechnet:
C 35,65%, H 4,75%, N 9,82%;
Gefunden:
C 35,83%, H 4,95%, N 9,37%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous product)
Calculated:
C 35.65%, H 4.75%, N 9.82%;
Found:
C 35.83%, H 4.95%, N 9.37%.
0,5 g (0,597 mmol) der Titelverbindung aus 2 h) werden mit 0,105 g (0,298 mmol) Europiumoxid in 40 ml entionisiertem Wasser gelöst und in analoger Weise zum Beispiel 2i) umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung in praktisch quantitativer Ausbeute als gelblich gefärbten Feststoff, der 1,83% Wasser enthält.0.5 g (0.597 mmol) of the title compound from 2 h) are mixed with 0.105 g (0.298 mmol) Europium oxide dissolved in 40 ml of deionized water and in an analogous manner to Example 2i) implemented. The title compound is obtained in a virtually quantitative manner Yield as a yellowish solid which contains 1.83% water.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 41,42%, H 5,83%, N 11,37%;
Gefunden:
C 41,13%, H 5,97%, N 11,42%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 41.42%, H 5.83%, N 11.37%;
Found:
C 41.13%, H 5.97%, N 11.42%.
0,5 g (0,597 mmol) der Titelverbindung aus 2h) werden - analog zu Beispiel 2i) - mit 0,210 g (0,597 mmol) Europiumoxid umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute.0.5 g (0.597 mmol) of the title compound from 2h) are - analogous to Example 2i) - with 0.210 g (0.597 mmol) of europium oxide reacted. The title compound is obtained in almost quantitative yield.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 35,99%, H 4,80%, N 9,87%;
Gefunden:
C 35,83%, H 4,83%, N 10,07%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 35.99%, H 4.80%, N 9.87%;
Found:
C 35.83%, H 4.83%, N 10.07%.
0,5 g (0,597 mmol) der Titelverbindung aus 2 h) werden mit 0,157 g (0,298 mmol) Ytterbium(III)carbonat in 40 ml entionisiertem Wasser suspendiert und unter Rühren zwei Tage am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klare, fast farblose Lösung wird nach Abkühlen filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als ein schwach gelb gefärbtes Pulver mit einem Wassergehalt von 9,31%.0.5 g (0.597 mmol) of the title compound from 2 h) are mixed with 0.157 g (0.298 mmol) Ytterbium (III) carbonate suspended in 40 ml of deionized water and with stirring heated to reflux for two days. The clear, almost colorless solution becomes Cooling filtered and the solvent removed on a rotary evaporator. You get the title compound in quantitative yield as a pale yellow powder with a water content of 9.31%.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 40,55%, H 5,71%, N 11,13%;
Gefunden:
C 40,51%, H 5,76%, N 11,09%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 40.55%, H 5.71%, N 11.13%;
Found:
C 40.51%, H 5.76%, N 11.09%.
Analog zu Beispiel 2 l) werden 0,5 g (0,597 mmol) der Titelverbindung aus 2 h) mit 0,314 g (0,597 mmol) Ytterbium(III)carbonat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als leicht gelb gefärbtes Pulver mit einem Wassergehalt von 12,2%.Analogously to Example 2 l), 0.5 g (0.597 mmol) of the title compound from 2 h) with 0.314 g (0.597 mmol) of ytterbium (III) carbonate reacted. You get that Title compound in quantitative yield as a light yellow powder with a Water content of 12.2%.
Elementaranalyse: (berechnet auf wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 34,70%, H 4,62%, N 9,52%;
Gefunden:
C 34,75%, H 4,60%, N 9,49%.Elemental analysis: (calculated on anhydrous connection)
Calculated:
C 34.70%, H 4.62%, N 9.52%;
Found:
C 34.75%, H 4.60%, N 9.49%.
In einer Glovebox werden 1 g (1,24 mmol) OTEC (hergestellt nach Beispiel 1b)) in 50 ml einer entgasten wäßrig-ethanolischen Lösung unter Rühren aufgelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. 0,73 g der Verbindung [(C₅Me₅)₂Sm₂-(µ-O)] [hergestellt nach J. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 405-409] werden in 10 ml absolutiertem THF unter Rühren gelöst. Mittels eines Septums wird nacheinander je 1 ml der THF-Lösung entnommen und vorsichtig zur Lösung des Liganden unter kräftigem Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Dann wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der leicht gelbliche Rückstand 24 h am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff kann aus wäßrig-ethanolischer Lösung umkristallisiert werden. Man erhält 0.84 g eines schwach gelblich gefärbten Pulvers (60,5% der Theorie), welches sich oberhalb von 300°C zersetzt.1 g (1.24 mmol) of OTEC (produced according to Example 1b)) are placed in a glove box 50 ml of a degassed aqueous ethanolic solution are dissolved with stirring and the Chilled solution in an ice bath. 0.73 g of the compound [(C₅Me₅) ₂Sm₂- (µ-O)] [produced by J. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 405-409] are described in 10 ml of absolute THF dissolved with stirring. By means of a septum Take 1 ml of the THF solution in succession and carefully dissolve the Ligands added dropwise with vigorous stirring. When the addition is complete, the mixture is left on Warm room temperature and stir overnight. Then the solvent on Rotary evaporator removed and the slightly yellowish residue under high vacuum for 24 h dried. The solid obtained can be from aqueous ethanolic solution be recrystallized. 0.84 g of a slightly yellowish powder is obtained (60.5% of theory), which decomposes above 300 ° C.
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Verbindung):
Berechnet:
C 34,33%, H 4,50%, N 10,00%, Sm 26,87%;
Gefunden:
C 34,56%, H 4,73%, N 10,01%, Sm 26,53%.
Elemental analysis (based on the anhydrous compound):
Calculated:
C 34.33%, H 4.50%, N 10.00%, Sm 26.87%;
Found:
C 34.56%, H 4.73%, N 10.01%, Sm 26.53%.
In einer Glovebox wird 1 g (1,19 mmol) OHEC (hergestellt nach Beispiel 2h)) in 50 ml einer wäßrig-ethanolischen Lösung unter Rühren aufgelöst. 0,688 g (1,19 mmol) [(C₅Me₅)Sm₂-(µ-O)] [hergestellt nach J. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 405-409] werden in 10 ml absolutem THF unter Rühren gelöst. Die Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 3a). Nach Umkristallisieren erhält man 0,80 g (57,9% der Theorie) eines schwach gelblich gefärbten Feststoffes, der sich oberhalb von 300°C zersetzt.1 g (1.19 mmol) OHEC (produced according to Example 2h)) is in a glove box 50 ml of an aqueous ethanol solution dissolved with stirring. 0.688 g (1.19 mmol) [(C₅Me₅) Sm₂- (µ-O)] [manufactured by J. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 405-409] are dissolved in 10 ml of absolute THF with stirring. The Implementation takes place analogously to example 3a). After recrystallization, 0.80 g is obtained (57.9% of theory) of a pale yellowish solid that is above decomposed at 300 ° C.
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Verbindung)
Berechnet:
C 35,58%, H 4,74%, N 9,76%, Sm 26,20%;
Gefunden:
C 35,10%, H 4,89%, N 9,63%, Sm 25,97%.Elemental analysis (based on the anhydrous compound)
Calculated:
C 35.58%, H 4.74%, N 9.76%, Sm 26.20%;
Found:
C 35.10%, H 4.89%, N 9.63%, Sm 25.97%.
Analog zu der von J.V. Dubrawski und A.A. Diamantis [Inorg. Chem. 20 (1981) 1142] und N.A. Ezerskaya und T.P. Solovykh [Zh. Neorg. Khim., 11(1966)1855] beschriebenen Weise, werden zunächst 0,5 g (0,620 mmol) OTEC [hergestellt nach Beispiel 1b)] werden in 15 ml entionisiertem Wasser gelöst und mit 24,5 ml 0,1 N NaOH versetzt. Die Lösung wird 30 min gerührt und danach das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das als weißes Pulver erhaltene Natriumsalz von OTEC wird in 10 ml einer 0,001 N HClO₄ gelöst, auf 80°C erhitzt und zu einer warmen Lösung aus 0,463 g (1,236 mmol) K₂[RuCl₅·H₂O] und 10 ml 0,001 N HClO₄ gegeben. Die Reaktionslösung wird 30 min unter Rühren am Rückfluß erhitzt und danach auf einem Wasserbad auf 1/3 des Volumens eingeengt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und Ethanol gewaschen.Analogous to that of J.V. Dubrawski and A.A. Diamantis [Inorg. Chem. 20 (1981) 1142] and N.A. Ezerskaya and T.P. Solovykh [Zh. Neorg. Khim., 11 (1966) 1855] described manner, 0.5 g (0.620 mmol) OTEC [are prepared according to Example 1b)] are dissolved in 15 ml of deionized water and with 24.5 ml of 0.1N NaOH added. The solution is stirred for 30 min and then the solvent Rotary evaporator removed. The sodium salt of OTEC obtained as a white powder is dissolved in 10 ml of a 0.001 N HClO₄, heated to 80 ° C and to a warm Solution from 0.463 g (1.236 mmol) K₂ [RuCl₅ · H₂O] and 10 ml 0.001 N HClO₄ given. The reaction solution is heated under reflux for 30 min and then concentrated on a water bath to 1/3 of the volume. The one after Cooling precipitated yellow precipitate is filtered off and washed with cold water and Washed ethanol.
0,5 g des so hergestellten Zwischenproduktes werden in 15 ml entionisiertem Wasser gelöst und 1 h in Gegenwart von 0,197 g (2,5 mmol) AgNO₃ am Rückfluß erhitzt. Die Lösung färbt sich schwarzbraun. Nach Abkühlen und Einengen der Lösung auf wenige Milliliter fällt die oxoverbrückte Titelverbindung als ein schwarzbrauner Feststoff aus. Dieser wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,237 g (50% der Theorie) der Titelverbindung als schwarzbraunes Pulver.0.5 g of the intermediate product thus prepared are in 15 ml of deionized water dissolved and heated in the presence of 0.197 g (2.5 mmol) of AgNO₃ at reflux. The solution turns black-brown. After cooling and concentrating the solution the oxo-bridged title compound falls a few milliliters as a black-brown Solid. This is filtered off, washed with cold water and ethanol and dried in vacuo. 0.237 g (50% of theory) of the title compound is obtained as a black-brown powder.
Elementaranalyse:
Berechnet:
C 37,57%, H 5,12%, N 10,95%;
Gefunden:
C 37,62%, H 5,16%, N 10,89%.Elemental analysis:
Calculated:
C 37.57%, H 5.12%, N 10.95%;
Found:
C 37.62%, H 5.16%, N 10.89%.
Claims (12)
R¹, R², R³, R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀ Alkyl- oder Aralkylrest, der gegebenenfalls durch eine Aminogruppe und/oder 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen ist oder für einen C₆-C₁₂-Aryl- oder Aralkylrest, deren Arylrest gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome oder eine Isothiocyanatgruppe substituiert ist, stehen und
X unabhängig voneinander für eine Gruppe -COOH, -COOM, -PO₃H₂, -PO₃HM, -PO₃M₂, -PO₂H-R⁸, oder -PO₂M-R⁸, wobei R⁸ eine C₁-C₁₀ Alkyl- oder Aralkylkette bedeutet und M für ein Metallionenäquivalent oder ein über ein Sauerstoffatom verbrücktes Metallionenäquivalent eines Ions eines Elementes der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 oder 56-83 steht,
A, D und W unabhängig voneinander für einen Rest der Formel II stehen worin
m und n für die Ziffern 0, 1 oder 2 stehen, wobei die Summe aus m und n 1 ist und
R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander die für R¹ angegebene Bedeutung haben,
und freie Carbonsäuregruppen gewünschtenfalls als Salz einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen.1. Octaaza macrocycles of the general formula I wherein
R¹, R², R³, R⁴ independently of one another represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched C₁-C₁₀ alkyl or aralkyl radical which is optionally substituted by an amino group and / or 1 to 5 hydroxyl groups and / or is interrupted by an oxygen atom or an imino group or represents a C₆-C₁₂ aryl or aralkyl radical, the aryl radical of which is optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms or an isothiocyanate group, and
X independently of one another for a group -COOH, -COOM, -PO₃H₂, -PO₃HM, -PO₃M₂, -PO₂H-R⁸, or -PO₂M-R⁸, where R⁸ is a C₁-C₁₀ alkyl or aralkyl chain and M is a metal ion equivalent or a metal ion equivalent bridged via an oxygen atom of an ion of an element of atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 or 56-83,
A, D and W independently represent a radical of formula II wherein
m and n stand for the digits 0, 1 or 2, the sum of m and n being 1 and
R⁵, R⁶, R⁷ independently of one another have the meaning given for R¹,
and free carboxylic acid groups, if desired, are present as a salt of an inorganic or organic base or amino acid.
X unabhängig voneinander für eine Gruppe -COOH oder -COOM wobei M für ein Metallionenäquivalent eines Ions eines Elementes der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-51 oder 56-83 steht und
D für einen Rest der allgemeinen Formel II steht, worin
m die Ziffern 0 oder 1,
n die Ziffer 1 und
R⁵, R⁶, R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet und
freie Carbonsäuregruppen gewünschtenfalls als Salz einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen, wobei in der Verbindung mindestens ein Metallion enthalten ist.2. Compounds according to claim 1 of formula III wherein
X independently of one another represents a group -COOH or -COOM where M represents a metal ion equivalent of an ion of an element of the atomic numbers 21-32, 37-39, 42-51 or 56-83 and
D represents a radical of the general formula II in which
m the digits 0 or 1,
n the numbers 1 and
R⁵, R⁶, R⁷ represents a hydrogen atom and
if desired, free carboxylic acid groups are present as a salt of an inorganic or organic base or amino acid, the compound containing at least one metal ion.
Priority Applications (2)
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| DE19944403039 DE4403039A1 (en) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Octaaza macrocycles, their metal complexes, processes for their preparation, agents containing these complexes and their use in diagnostics and therapy |
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| US5342606A (en) * | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
| JPS61226751A (en) * | 1985-03-30 | 1986-10-08 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Solution for processing silver halide photographic material and its processing method |
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1995
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| Publication number | Publication date |
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