WO1998013338A1 - Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents - Google Patents

Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents Download PDF

Info

Publication number
WO1998013338A1
WO1998013338A1 PCT/EP1997/005247 EP9705247W WO9813338A1 WO 1998013338 A1 WO1998013338 A1 WO 1998013338A1 EP 9705247 W EP9705247 W EP 9705247W WO 9813338 A1 WO9813338 A1 WO 9813338A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dtpa
eob
ttha
dota
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/005247
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Werner Krause
Michael Bauer
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU47779/97A priority Critical patent/AU4777997A/en
Publication of WO1998013338A1 publication Critical patent/WO1998013338A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to novel ion pairs consisting of ionic metal complexes and halogenated compounds as counterions, methods for producing such ion pairs and their use in diagnostics and therapy.
  • Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases cannot be diagnosed without the use of contrast media. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging use.
  • Contrast media are generally only suitable for one of the diagnostic methods described above, but not for several at the same time. Exceptions to this are the metal complexes described in WO 93/16375 or WO 97/1359, which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. With only one application of the contrast agent, these compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out. In many cases, a combination of the two imaging methods is advantageous for a differentiated display and a reliable diagnosis of certain diseases. These compounds are said to be particularly suitable for angiography.
  • T is an ionic, halogen-substituted compound
  • M stands for an ionic metal complex
  • e stands for the electrical charge of T
  • f stands for the electrical charge of M
  • n stands for the number of ions T
  • m stands for the number of ions M
  • the ion T e is an ionic, halogen-substituted compound, preferably an ionic, iodine-substituted benzene derivative, very particularly preferably an ionic 1,3,5-triiodo-substituted benzene derivative.
  • Suitable embodiments are, for example, triiodoaromatics of the general formula (II)
  • a 1 , A 3 , A 5 can independently represent hydrogen or halogen atoms
  • R1 can be L-COOH, L-SO 3 H, L-PO3H2 or L-NR 4 R 5 , in which L stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene radical (C1-C24) which is represented by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen can be interrupted and / or can be substituted with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues,
  • NR 6 COR 7 or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24), which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or Hydroxyalkoxy groups or
  • R 2 and R 3 can be independently -CONR 6 R 7 or NR 6 COR 7 , wherein
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
  • Suitable embodiments of the invention are also triiodoaromatics of the general formula (IM)
  • a 11 , A 12 , A 31 , A 32 , A 51 ⁇ A 52 independently of one another for hydrogen or
  • Halogen atoms can stand R11.
  • R "* are each independently L 1 -COOH, U-SO3H, -PO 3 H 2 L 1, L 1 -NR 1 6 R 17, L 1 is -CONR 16 R 17 or L 1 -NR 16 COR 17 can stand, wherein
  • U stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted, - o -
  • R 12 , R 13 can be independently -CONR 16 R 17 or NR 16 COR 17 , wherein
  • R 16 , R 17 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
  • X may be a direct bond or -CONR 18 YNR 19 CO-, -NR 18 COYNR 19 CO-, or -NR 18 COYCOR 19 N-, wherein
  • R 18 , R 19 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C ⁇ -C Q ) which can be interrupted by 0-6 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-5 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
  • Y represents a direct bond or a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (CC 2 4) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and or
  • Hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
  • the Triiodaromat T e can be present as a cation or as an anion.
  • Cationic triiodoaromatics have one or more quaternary ammonium groups. As a rule, these are present as protonated amino groups.
  • Anionic triiodoaromatics have one or more carboxylate (-COO-), sulfate (-SO3H) or phosphate groups (-PO 3 H 2 ).
  • the charge e can have the values -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5.
  • the monocations are very particularly preferred as triiodoaromatics.
  • Molecules in which all positions labeled A x contain iodine atoms are particularly preferred.
  • the metal complex M f consists of a metal ion with atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 and a chelating ligand.
  • Open-chain polyaminopolycarboxylic acids such as EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid-bis-methylamide, 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) -undecanoic acid ( Figure 1) and cyclic polyaminopolycarboxylic acids such as DOTA, DO3A, butriol ( Figure 2) or their substituted derivatives, the total charge by Choice of ligands and metal ions can be controlled.
  • Open-chain polyaminopolycarboxylic acids such as EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tri
  • Suitable embodiments of the invention are, for example, the ions: [Gd-DTPA] 2 -, [Yb-DTPA] 2 ** , [Dy-DTPA] 2 ", [Tb-DTPA] 2 ** , [Ho-DTPA] 2 * * , [Er-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 2 -, [Mn-DTPA] 3 ", [Cr-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 3 -, [C0-DTPA] 3 -, [Ni-DTPA] 3 ", [Cu-DTPA] 3 ", [Pr-DTPA] 2 ** , [Nd-DTPA] 2 ", [Sm-DTPA] 2 -, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA] 2 -, [Yb-EOB-DTPA] 2-, [Dy-EOB-DTPA] 2 ", [Tb-EOB-DTPA] 2 ** , [Ho-EOB-DTPA]
  • the metal complex M f can also be present as a cation or as an anion.
  • the charge f can have the values -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
  • the compounds according to the invention are in any case suitable for X-ray diagnostics.
  • Compounds in which the metal complex additionally contains a central atom of a higher atomic number element are particularly suitable in order to achieve additional absorption of the X-rays. It has been found that elements of atomic numbers 57-83 are particularly suitable for this purpose. If the compound is to be used for both NMR and X-ray diagnostics, the metal ion must be paramagnetic.
  • the chromium (III) - iron (II) -, cobalt (II) -, nickel (II) -, copper (II) -, praseodymium (III) -, neodymium (III) - , Samarium (lll) -, and the ytterbium (lll) -lon are suitable.
  • Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
  • the metal ion must be radioactive.
  • the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable.
  • the radioisotopes of gallium, indium and technetium are preferred.
  • the 'triiodoaromatic component' can be prepared analogously to processes as described, for example, in EP 0 105 752, EP 0 015 867.
  • the ready-to-use pharmaceutical agents can be prepared in analogy to the methods mentioned in EP 0 405 704.
  • the pharmaceutical additives mentioned there can be used to produce the agents according to the invention.
  • the ion pairs according to the invention must be electrically neutral for use.
  • the charges of T e and M compensate each other
  • Charge compensation can be used.
  • the following ions are particularly suitable for the purpose according to the invention:
  • the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-ths (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid (Gd-EOB-DTPA, cf. Formula IV) is the disodium salt for the Suitable for MR tomography of the liver.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art and is described in EP 0 405 704 and US 4,880,008.
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula V, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the dysprosium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid was obtained in accordance with the specification mentioned in EP 0405 704 manufactured.
  • the complex was neutralized with the amine mentioned in example 1a instead of with NaOH.
  • the compound was made and pharmacologically examined.
  • the compound contains 7.26% dysprosium and 34.0% iodine. It turned out to be well tolerated.
  • the substance is particularly well suited as a contrast agent for the representation of the liver.
  • Gd-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid
  • triiodoaromatic e.g. neutralized the compound shown in formula VI
  • a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the gadolinium complex of the complexing agent DOTA (formula VII) is suitable as disodium or dimeglumin salt (or also as mixed salt) for MR tomography.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • triiodoaromatic e.g. neutralized the compound represented in formula VIII
  • a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the “combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
  • Gd-DTPA (Formula IV) is suitable as a dimeglumin salt for MR tomography.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • a salt which contains a protonated dimeric triiodoaromatic amine.
  • the dimeric triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the “combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
  • Gd-EOB-DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) -undecanoic acid
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula X, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • the substance is suitable as a combined contrast medium for the representation of the liver.
  • the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) - undecanoic acid (cf. Formula XI) is suitable as a disodium salt for MR tomography of the liver.
  • the preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
  • the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula VI, a salt is obtained which contains a protonated triiodoaromatic amine twice instead of the two sodium ions.
  • the triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
  • Hydrogen uptake is filtered off from the catalyst and the residue is evaporated to dryness.
  • 6.2 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide are 4 ml (44 mmol) trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 20 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. An aqueous solution of the product is then freeze-dried.
  • the crude product is purified by RP chromatography and then evaporated. The residue is taken up in water and this aqueous solution is used to prepare the mixed complex.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

A novel type of ion pairs consists of electrically charged metal complexes and halogenated compounds with an opposite electric charge. Also disclosed is the production of such ion pairs and their use in diagnosis and therapy.

Description

lonenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung Ion pairs, process for their production
und ihre Verwendung als Kontrastmitteland their use as a contrast medium
Die Erfindung betrifft neuartige lonenpaare, bestehend aus ionischen Metallkomplexen und halogenierten Verbindungen als Gegenionen, Verfahren zur Herstellung solcher lonenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.The invention relates to novel ion pairs consisting of ionic metal complexes and halogenated compounds as counterions, methods for producing such ion pairs and their use in diagnostics and therapy.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; viele Erkrankungen sind ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z.B. der Röntgen-, Radio- oder Ultraschalldiagnostik oder Magnetresonanztomographie Verwendung.Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases cannot be diagnosed without the use of contrast media. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging use.
Kontrastmittel sind in der Regel nur für eine der oben beschriebenen Diagnoseverfahren geeignet, nicht jedoch für mehrere gleichzeitig. Ausnahmen hiervon sind die in WO 93/16375 oder WO 97/1359 beschriebenen Metallkomplexe, die über Amidbindungen an jodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben, sowohl NMR- als auch Röntgen-Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Diagnose bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Der Nachteil dieser Verbindungen liegt jedoch darin, daß die Amidbindungen einerseits nicht übermäßig stabil sind und zum anderen, daß durch eine Amidbindung die Komplexstabilität deutlich herabgesetzt wird und dadurch die Gefahr besteht, daß Metallionen freigesetzt und anschließend in das Knochengewebe eingebaut werden können.Contrast media are generally only suitable for one of the diagnostic methods described above, but not for several at the same time. Exceptions to this are the metal complexes described in WO 93/16375 or WO 97/1359, which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. With only one application of the contrast agent, these compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out. In many cases, a combination of the two imaging methods is advantageous for a differentiated display and a reliable diagnosis of certain diseases. These compounds are said to be particularly suitable for angiography. The Disadvantages of these compounds, however, are that the amide bonds are not excessively stable on the one hand and on the other hand that complex stability is significantly reduced by an amide bond and there is therefore a risk that metal ions can be released and subsequently incorporated into the bone tissue.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue chemische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung sehr gut verträglicher und wasserlöslicher Kontrastmittel für die kombinierte Röntgen-, NMR- und/oder Radiodiagnostik geeignet sind.It was therefore an object of the present invention to provide new chemical compounds which are suitable for the production of very well tolerated and water-soluble contrast media for combined X-ray, NMR and / or radio diagnostics.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe, Mittel, Herstellungsverfahren und Verwendungen gelöst.This object is achieved by the substances, agents, production processes and uses characterized in the patent claims.
Es wurde nun gefunden, daß lonenpaare der allgemeinen Formel (I)It has now been found that ion pairs of the general formula (I)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
worin T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,where T is an ionic, halogen-substituted compound,
M für einen ionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von T steht, f für die elektrische Ladung von M steht, n für die Anzahl der Ionen T steht und m für die Anzahl der Ionen M steht, hervorragend für die Herstellung von Kontrastmitteln für die kombinierte Diagnostik geeignet sind. M stands for an ionic metal complex, e stands for the electrical charge of T, f stands for the electrical charge of M, n stands for the number of ions T and m stands for the number of ions M, excellent for the production of contrast agents for the combined diagnostics are suitable.
Das Ion Te ist eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht, bevorzugt ein ionisches, iodsubstituiertes Benzolderivat, ganz besonders bevorzugt ein ionisches 1 ,3,5-triiodsubstituiertes Benzolderivat.The ion T e is an ionic, halogen-substituted compound, preferably an ionic, iodine-substituted benzene derivative, very particularly preferably an ionic 1,3,5-triiodo-substituted benzene derivative.
Geeignete Ausführungsformen sind zum Beispiel Triiodaromaten der allgemeinen Formel (II)Suitable embodiments are, for example, triiodoaromatics of the general formula (II)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
wobei A1,A3,A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können,where A 1 , A 3 , A 5 can independently represent hydrogen or halogen atoms,
R1 für L-COOH, L-SO3H, L-PO3H2 oder L-NR4R5 stehen kann, worin L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C1-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,R1 can be L-COOH, L-SO 3 H, L-PO3H2 or L-NR 4 R 5 , in which L stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene radical (C1-C24) which is represented by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen can be interrupted and / or can be substituted with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues,
R4 und R5 unabhängig voneinander fürR 4 and R5 independently for
Wasserstoff,Hydrogen,
CONR6R7CONR6R7
NR6COR7 oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oderNR 6 COR 7 or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24), which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or Hydroxyalkoxy groups or
Kohlenhydratresten substituiert sein können, R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worinCarbohydrate residues can be substituted, R 2 and R 3 can be independently -CONR 6 R 7 or NR 6 COR 7 , wherein
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und e für die Elementarladung steht.R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Trijodaromaten der allgemeinen Formel (IM)Suitable embodiments of the invention are also triiodoaromatics of the general formula (IM)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
wobeiin which
A11,A12, A31,A32, A51< A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oderA 11 , A 12 , A 31 , A 32 , A 51 <A 52 independently of one another for hydrogen or
Halogenatome stehen können, R11. R «* unabhängig voneinander für L1-COOH, U-SO3H, L1-PO3H2, L1-NR16R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17stehen kann, worinHalogen atoms can stand R11. R "* are each independently L 1 -COOH, U-SO3H, -PO 3 H 2 L 1, L 1 -NR 1 6 R 17, L 1 is -CONR 16 R 17 or L 1 -NR 16 COR 17 can stand, wherein
U für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann, - o -U stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted, - o -
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worinR 12 , R 13 can be independently -CONR 16 R 17 or NR 16 COR 17 , wherein
R16, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C1-C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können undR 16 , R 17 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C1-C24) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
X gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO- , -NR18COYNR19CO- , oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worinX may be a direct bond or -CONR 18 YNR 19 CO-, -NR 18 COYNR 19 CO-, or -NR 18 COYCOR 19 N-, wherein
R18, R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C→-CQ) stehen, die durch 0- 6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können undR 18 , R 19 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C → -C Q ) which can be interrupted by 0-6 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-5 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigte Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C C24) steht, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oderY represents a direct bond or a linear or branched alkylene or fluoroalkylene chain (CC 2 4) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and or
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und e für die Elementarladung steht. Hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
Der Triiodaromat Te kann als Kation oder als Anion vorliegen. Kationische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere quartäre Ammoniumgruppen auf. In der Regel liegen diese als protonierte Aminogruppen vor. Anionische Triiodaromaten weisen ein oder mehrere Carboxylat- (-COO-), Sulfat- (-SO3H) oder Phosphatgruppen (-PO3H2) auf.The Triiodaromat T e can be present as a cation or as an anion. Cationic triiodoaromatics have one or more quaternary ammonium groups. As a rule, these are present as protonated amino groups. Anionic triiodoaromatics have one or more carboxylate (-COO-), sulfate (-SO3H) or phosphate groups (-PO 3 H 2 ).
Die Ladung e kann die Werte -5, -4, -3, -2, -1 , +1 , +2, +3, +4, +5 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1 ) und Monokationen (e = +1 ) auf. Ganz besonders bevorzugt als Triiodaromaten sind die Monokationen. Die verschiedenenen Substituenten Ax (x=3, 5, 11 ,12, 31 ,32, 51 , 52) können für Wasserstoff- oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) stehen, bevorzugt für lodatome.The charge e can have the values -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5. The monoanions (e = -1) and monocations (e = +1) have favorable properties. The monocations are very particularly preferred as triiodoaromatics. The various substituents A x (x = 3, 5, 11, 12, 31, 32, 51, 52) can represent hydrogen or halogen atoms (F, Cl, Br, I), preferably iodine atoms.
Besonders bevorzugt sind Moleküle bei denen alle mit Ax bezeichneten Positionen lodatome enthalten.Molecules in which all positions labeled A x contain iodine atoms are particularly preferred.
Der Metallkomplex Mf besteht aus einem Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und einem chelatbildenden Liganden. Als Liganden geeignet sind insbesondere offenkettige Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis- methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure (Figur 1 ) und cyclische Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. DOTA, DO3A, Butriol (Figur 2) oder deren substituierte Derivate, wobei die Gesamtladung durch die Wahl der Liganden und des Metallions gesteuert werden. The metal complex M f consists of a metal ion with atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 and a chelating ligand. Open-chain polyaminopolycarboxylic acids such as EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid-bis-methylamide, 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) -undecanoic acid (Figure 1) and cyclic polyaminopolycarboxylic acids such as DOTA, DO3A, butriol (Figure 2) or their substituted derivatives, the total charge by Choice of ligands and metal ions can be controlled.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind z.B. die Ionen: [Gd-DTPA]2-, [Yb-DTPA]2**, [Dy-DTPA]2", [Tb-DTPA]2**, [Ho-DTPA]2**, [Er-DTPA]2**, [Fe-DTPA]2-, [Mn-DTPA]3", [Cr-DTPA]2**, [Fe-DTPA]3-, [C0-DTPA]3-, [Ni-DTPA]3", [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA]2**, [Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2-, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA]2-, [Yb-EOB-DTPA]2-, [Dy-EOB-DTPA]2", [Tb-EOB-DTPA]2**, [Ho-EOB-DTPA]2**, [Er-EOB-DTPA]2**, [Fe-EOB-DTPA]2", [Mn-EOB-DTPA]3**, [Cr-EOB-DTPA]2', [Fe-EOB-DTPA]3", [C0-EOB-DTPA]3-, [Ni-EOB-DTPA]3", [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2", [Nd-EOB-DTPA]2-, [Sm-EOB-DTPA]2**, [Hf-EOB-DTPA]** [Gd-TTHA]3-, [Yb-TTHA]3", [Dy-TTHA]3", [Tb-TTHA]3", [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3", [Fe-TTHA]3", [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe-TTHA]4", [Co-TTHA]4", [Ni-TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3", [Nd-TTHA]3", [Sm-TTHA]3", [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]", [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA]", [Tb-DOTA]", [Ho-DOTA]", [Er-DOTA]", [Fe-DOTA]", [Mn-DOTA]2", [Cr-DOTA]", [Fe-DOTA]2", [Co-DOTA]2", [Ni-DOTA]2", [Cu-DOTA]2", [Pr-DOTA]", [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-,Suitable embodiments of the invention are, for example, the ions: [Gd-DTPA] 2 -, [Yb-DTPA] 2 ** , [Dy-DTPA] 2 ", [Tb-DTPA] 2 ** , [Ho-DTPA] 2 * * , [Er-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 2 -, [Mn-DTPA] 3 ", [Cr-DTPA] 2 ** , [Fe-DTPA] 3 -, [C0-DTPA] 3 -, [Ni-DTPA] 3 ", [Cu-DTPA] 3 ", [Pr-DTPA] 2 ** , [Nd-DTPA] 2 ", [Sm-DTPA] 2 -, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA] 2 -, [Yb-EOB-DTPA] 2-, [Dy-EOB-DTPA] 2 ", [Tb-EOB-DTPA] 2 ** , [Ho-EOB-DTPA] 2 * * , [Er-EOB-DTPA] 2 ** , [Fe-EOB-DTPA] 2 ", [Mn-EOB-DTPA] 3 ** , [Cr-EOB-DTPA] 2 ', [Fe-EOB-DTPA ] 3 ", [CO-EOB-DTPA] 3 -, [Ni-EOB-DTPA] 3 ", [Cu-EOB-DTPA] 3 ", [Pr-EOB-DTPA] 2 ", [Nd-EOB-DTPA ] 2 -, [Sm-EOB-DTPA] 2 ** , [Hf-EOB-DTPA] ** [Gd-TTHA] 3 -, [Yb-TTHA] 3 ", [Dy-TTHA] 3 ", [Tb -TTHA] 3 ", [Ho-TTHA] 3 ", [Er-TTHA] 3 ", [Fe-TTHA] 3 ", [Mn-TTHA] 3 ", [Cr-TTHA] 3 ", [Fe-TTHA ] 4 ", [Co-TTHA] 4 ", [Ni-TTHA] 4 ", [Cu-TTHA] 4 ", [Pr-TTHA] 3 ", [Nd-TTHA] 3 ", [Sm-TTHA] 3 ", [Hf-TTHA] 2 ", [Gd-DOTA] ", [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA] ", [Tb-DOTA]", [Ho-DOTA] ", [Er-DOTA] ", [Fe-DOTA]", [Mn-DOTA] 2 ", [C r-DOTA] ", [Fe-DOTA] 2 ", [Co-DOTA] 2 ", [Ni-DOTA] 2 ", [Cu-DOTA] 2 ", [Pr-DOTA]", [Nd-DOTA] -, [Sm-DOTA] -,
[Fe-EDTA]", [Mn-EDTA]2", [Cr-EDTA]", [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA]2",[Fe-EDTA] ", [Mn-EDTA] 2 ", [Cr-EDTA] ", [Fe-EDTA] 2 -, [Co-EDTA] 2 ", [Ni-EDTA] 2 ",
[Cu-EDTAp[Cu-EDTAp
[Fe-D03A]", [Mn-D03A]", [Ni-D03A]", [Co-D03A]", [Cu-D03A]", [Hf-D03A]+,[Fe-D03A] ", [Mn-D03A]", [Ni-D03A] ", [Co-D03A]", [Cu-D03A] ", [Hf-D03A] + ,
[Fe- Butriol]", [Mn-Butriol]", [Ni-Butriol]", [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]", [Hf-Butriol]+.[Fe-Butriol] ", [Mn-Butriol]", [Ni-Butriol] ", [Co-Butriol] -, [Cu-Butriol]", [Hf-Butriol] + .
Auch der Metallkomplex Mf kann als Kation oder als Anion vorliegen.The metal complex M f can also be present as a cation or as an anion.
Die Ladung f kann die Werte -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1 , +1 , +2, +3, +4, +5, +6, +7 annehmen. Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (e = -1 ) und Dianionen (e = -2) auf.The charge f can have the values -7, -6, -5, -4, -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7. The monoanions (e = -1) and dianions (e = -2) have favorable properties.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.The invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die ionischen Triiodaromaten in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet. Besonders geeignet sind Verbindungen, bei denen zusätzlich der Metallkomplex ein Zentralatom eines Elementes höherer Ordnungszahl enthält, um eine zusätzliche Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente der Ordnungszahlen 57-83 besonders geeignet sind. Soll die Verbindung sowohl für die NMR- als auch für die Röntgendiagnostik verwendet werden, so muß das Metallion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(lll)- Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, und das Ytterbium(lll)-lon geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll), Erbium(lll), Eisen(lll) und Mangan(ll).Due to the ionic triiodoaromatics, the compounds according to the invention are in any case suitable for X-ray diagnostics. Compounds in which the metal complex additionally contains a central atom of a higher atomic number element are particularly suitable in order to achieve additional absorption of the X-rays. It has been found that elements of atomic numbers 57-83 are particularly suitable for this purpose. If the compound is to be used for both NMR and X-ray diagnostics, the metal ion must be paramagnetic. It was found that, for this purpose, in particular the chromium (III) - iron (II) -, cobalt (II) -, nickel (II) -, copper (II) -, praseodymium (III) -, neodymium (III) - , Samarium (lll) -, and the ytterbium (lll) -lon are suitable. Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Herstellung von Mitteln für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) und Röntgentechnik bestimmt, so muß das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium.If the compound according to the invention is intended for the production of agents for nuclear medicine (diagnostics and therapy) and X-ray technology, the metal ion must be radioactive. For example, the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable. The radioisotopes of gallium, indium and technetium are preferred.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:Suitable complexing agents are described in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 and US 5,318,771. The following publications and the literature cited therein provide the person skilled in the art with additional information about the reaction conditions required in the preparation of the metal complexes of the compounds according to the invention:
• Herstellung von Äthern, insbesondere Phenoläthern: Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 • Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten:Production of ethers, in particular phenol ethers: Houben-Weyl, Volume VI / 3, Part A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 Production of amines, in particular amino acid derivatives:
Houben-Weyl, Band XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958Houben-Weyl, volume XI / 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 Houben-Weyl, volume XII / 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
• Herstellung von Alkylhalogeniden:• Production of alkyl halides:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960Houben-Weyl, volume V / 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, volume V / 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
• Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten: Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952• Production of carboxylic acids and carboxylic acid derivatives: Houben-Weyl, Volume VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
• Herstellung von Sulphonsäurederivaten:• Production of sulfonic acid derivatives:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 • Reduktive Aminierung:Houben-Weyl, Volume IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 • Reductive amination:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975) • Herstellung von DTPA-Derivaten:CF Lane, Synthesis 135 (1975) • Production of DTPA derivatives:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151 (1993)M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151 (1993)
Die Herstellung der 'Trijodaromatenkomponente" kann in Analogie zu Verfahren erfolgen, wie sie z.B. in EP 0 105 752, EP 0 015 867 beschrieben sind.The 'triiodoaromatic component' can be prepared analogously to processes as described, for example, in EP 0 105 752, EP 0 015 867.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0 405 704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.The ready-to-use pharmaceutical agents can be prepared in analogy to the methods mentioned in EP 0 405 704. The pharmaceutical additives mentioned there can be used to produce the agents according to the invention.
Die erfindungsgemäßen lonenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Te und M gegenseitigThe ion pairs according to the invention must be electrically neutral for use. In general, the charges of T e and M compensate each other
(e + f = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur(e + f = 0). In exceptional cases, other physiologically acceptable ions can be used
Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind folgende Ionen:Charge compensation can be used. The following ions are particularly suitable for the purpose according to the invention:
Na+, K+, Li+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, CI", HO", CH3COO", das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren. Na + , K + , Li + , Ca 2+ , Mg 2+ , Zn 2+ , CI ", HO", CH 3 COO ", the meglumine cation as well as anions and cations of the natural amino acids.
Ausführunqsbeispiele:Execution examples:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples are intended to explain the subject matter of the invention without wishing to restrict it thereto.
Beispiel 1aExample 1a
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-ths(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 und US 4,880,008 beschrieben.The gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-ths (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid (Gd-EOB-DTPA, cf. Formula IV) is the disodium salt for the Suitable for MR tomography of the liver. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art and is described in EP 0 405 704 and US 4,880,008.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel V dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula V, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions. The triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000012_0002
Beispiel 1b
Figure imgf000012_0002
Example 1b
Der Dysprosiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecansäure (Dy-EOB-DTPA) wurde entsprechend der in der EP 0405 704 genannten Vorschrift hergestellt. In Analogie zu Beispiel 1a wurde der Komplex statt mit NaOH mit dem in Beispiel 1a genannten Amin neutralisiert.The dysprosium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanoic acid (Dy-EOB-DTPA) was obtained in accordance with the specification mentioned in EP 0405 704 manufactured. In analogy to example 1a, the complex was neutralized with the amine mentioned in example 1a instead of with NaOH.
Der Verbindung wurde hergestellt und pharmakologisch untersucht. Die Verbindung enthält 7,26% Dysprosium und 34,0% Jod. Sie erwies sich als gut verträglich. Die Substanz ist unter anderem besonders gut geeignet als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber.The compound was made and pharmacologically examined. The compound contains 7.26% dysprosium and 34.0% iodine. It turned out to be well tolerated. Among other things, the substance is particularly well suited as a contrast agent for the representation of the liver.
Beispiel 2Example 2
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure (Gd-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.The gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanoic acid (Gd-DTPA, see formula IV) is suitable as a dimeglumine salt for MR tomography. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten, z.B. der in Formel VI dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complex is replaced with a triiodoaromatic, e.g. neutralized the compound shown in formula VI, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine. The triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist. Beispiel 3The "combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology. Example 3
Der Gadoliniumkomplex des Komplexbildners DOTA (Formel VII) ist als Dinatrium- oder -Dimegluminsalz (oder auch als Mischsalz) für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.The gadolinium complex of the complexing agent DOTA (formula VII) is suitable as disodium or dimeglumin salt (or also as mixed salt) for MR tomography. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem Trijodaromaten , z.B. der in Formel VIII dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complex is replaced with a triiodoaromatic, e.g. neutralized the compound represented in formula VIII, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine. The triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist. The "combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
Beispiel 4Example 4
Gd-DTPA (Formel IV) ist als Dimegluminsalz für die MR-Tomographie geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.Gd-DTPA (Formula IV) is suitable as a dimeglumin salt for MR tomography. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
Wird die Säure des Komplexes anstelle mit Meglumin mit einem dimeren Trijodaromaten mit zwei Aminogruppen, z.B. der in Formel IX dargestellten Verbindung neutralisiert, so erhält man ein Salz, das ein protoniertes dimeres Trijodaromatenamin enthält. Das dimere Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complex is replaced with a dimeric triiodoaromatic with two amino groups, e.g. neutralized the compound shown in formula IX, a salt is obtained which contains a protonated dimeric triiodoaromatic amine. The dimeric triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Die erhaltene "kombinierte" Verbindung (Gd + Jod als kontrastgebende Elemente) ist ein hervorragend verträgliches extrazelluläres Kontrastmittel, das sowohl für die MR-Tomographie als auch für die Röntgentechnik geeignet ist. The "combined" compound obtained (Gd + iodine as contrasting elements) is an excellently tolerated extracellular contrast medium which is suitable for both MR tomography and X-ray technology.
Beispiel 5Example 5
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecansäure (Gd-EOB-DTPA, vgl. Formel IV) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig und in EP 0 405 704 und US 4,880,008 beschrieben.The gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) -undecanoic acid (Gd-EOB-DTPA, see Formula IV) is used as the disodium salt for MR Suitable for tomography of the liver. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art and is described in EP 0 405 704 and US 4,880,008.
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel X dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula X, a salt is obtained which contains two protonated triiodoaromatic amine instead of the two sodium ions. The triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber. The substance is suitable as a combined contrast medium for the representation of the liver.
Beispiel 6Example 6
Der Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)- undecansäure (vgl. Formel XI) ist als Dinatriumsalz für die MR-Tomographie der Leber geeignet. Die Herstellung dieser Verbindung ist dem Fachmann geläufig.The gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) - undecanoic acid (cf. Formula XI) is suitable as a disodium salt for MR tomography of the liver. The preparation of this compound is familiar to the person skilled in the art.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Wird die Säure des Komplexbildners anstelle mit NaOH mit einem Amin, z.B. dem in Formel VI dargestellten Trijodaromaten neutralisiert, so erhält man ein Salz, das anstelle der beiden Natriumionen zweimal ein protoniertes Trijodaromatenamin enthält. Das Trijodaromatenamin kann in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise hergestellt werden.If the acid of the complexing agent is replaced with an amine, e.g. neutralized the triiodoaromatic represented in formula VI, a salt is obtained which contains a protonated triiodoaromatic amine twice instead of the two sodium ions. The triiodoaromatic amine can be prepared in a manner familiar to those skilled in the art.
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
Die Substanz ist geeignet als kombiniertes Kontrastmittel für die Darstellung der Leber. Beispiel 7The substance is suitable as a combined contrast medium for the representation of the liver. Example 7
[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat[10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex] salt of diatrizoate
a) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplexa) 10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex
4,65 g (11 ,08 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure werden in 90 ml Wasser gelöst und mit 2,06 g (5,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 90°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.4.65 g (11.08 mmol) of 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid are dissolved in 90 ml of water and mixed with 2.06 g (5.5 mmol) of dysprosium oxide were added. The reaction mixture is stirred at 90 ° C. for three hours. The product solution is then shaken out with n-butanol and the water phase is freeze-dried.
b) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoatb) [10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex] salt of diatrizoate
Die Umsetzung von 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex mit Diatrizoesäure zu [10-{3-Amino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften.The reaction of 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex with diatrizoic acid to [10- {3-amino-2-hydroxypropyl) - 1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex] salt of diatrizoate is carried out according to instructions familiar to the person skilled in the art.
Beispiel 8Example 8
[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]-Salz von loxaglat[10- (3-Amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, gadolinium complex] salt of loxaglate
Analog zu Beispiel 7 wird der Gadoliniumkomplex der 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure hergestellt und mit loxaglinsäure, einem dimeren Trijodaromaten umgesetzt. Beispiel 9Analogously to Example 7, the gadolinium complex of 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid is prepared and reacted with loxaglinic acid, a dimeric triiodoaromatic. Example 9
[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoat[10- (3-Morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, ytterbium complex] salt of metrizoate
a) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäurea) 10- (3-Morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid
5 g (14,4 mmol) 1 ,4, 7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (D03A) werden in 25 ml Wasser gelöst und mit 5 N Natronlauge auf pH 3 eingestellt. Innerhalb einer Stunde tropft man eine Lösung von 2,9 g (18,7 mmol) 4-(2,3-Epoxypropyl)-morpholin in 10 ml Dioxan hinzu und rührt bei pH-Konstanz über Nacht bei 50°C. Mit 10%iger Salzsäure stellt man auf pH 2 und dampft anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst und über eine lonenaustauschersäule gereinigt. Eine abschließende Aufreinigung über eine PR-18-Säule ist möglich.5 g (14.4 mmol) 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid (D03A) are dissolved in 25 ml water and adjusted to pH 3 with 5N sodium hydroxide solution. A solution of 2.9 g (18.7 mmol) of 4- (2,3-epoxypropyl) morpholine in 10 ml of dioxane is added dropwise in the course of one hour and the mixture is stirred overnight at 50 ° C. at constant pH. The pH is adjusted to 2 with 10% hydrochloric acid and the mixture is then evaporated to dryness. The residue is dissolved in a little water and purified on an ion exchange column. A final purification using a PR-18 column is possible.
b) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplexb) 10- (3-Morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, ytterbium complex
4,5 g (9,19 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2,42 g (4,6 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 60°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.4.5 g (9.19 mmol) of 10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid are dissolved in 50 ml of water and mixed with 2.42 g (4.6 mmol) of ytterbium carbonate are added. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for three hours. The product solution is then shaken out with n-butanol and the water phase is freeze-dried.
c) [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoatc) [10- (3-Morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, ytterbium complex] salt of metrizoate
Die Umsetzung von 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex mit Metrizoesäure zu [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz von Metrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften. Beispiel 10The reaction of 10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, ytterbium complex with metrizoic acid to [10- (3-morpholino-2-hydroxypropyl) - 1, 4,7, 10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triacetic acid, ytterbium complex] salt of metrizoate is carried out according to the regulations familiar to the person skilled in the art. Example 10
3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis- (2-methoxyethyl)amid, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (carboxymethyl) undecanedioic acid bis (2-methoxyethyl) amide, dysprosium complex] salt of diatrizoate
a) N-(MethoxycarbonyImethyI)-N-benzyl-ethanolamina) N- (MethoxycarbonylImethyI) -N-benzylethanolamine
5,1 g (55 mmol) Bromessigsäuremethylester und 4,9 g (35,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C vorgelegt und innerhalb von 15 min. mit 7,2 g (50 mmol) 2-(Benzylamino)ethanol versetzt. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur nach und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.5.1 g (55 mmol) of methyl bromoacetate and 4.9 g (35.5 mmol) of potassium carbonate are placed in 50 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. and within 15 min. 7.2 g (50 mmol) of 2- (benzylamino) ethanol were added. The mixture is stirred for 30 min. at this temperature and stir overnight at room temperature. The solid is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 25 ml of dichloromethane, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
Ausbeute: 10,2 g (91 ,4 % der Theorie) gelbliches Öl.Yield: 10.2 g (91.4% of theory) of a yellowish oil.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):Analysis (based on solvent-free substance):
ber.: C 64,55 H 7,67 N 6,27 0 21 ,50 gef: C 64,63 H 7,44 N 6.18calc .: C 64.55 H 7.67 N 6.27 0 21.50 found: C 64.63 H 7.44 N 6.18
b) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethaπolaminb) N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N-benzylethanolamine
9,8 g (44 mmol) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3a) werden mit 23 ml (264 mmol) Methoxyethylamin versetzt und über Nacht bei 120°C gerührt. Die Produkt-Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.9.8 g (44 mmol) of N- (methoxycarbonylmethyl) -N-benzylethanolamine (Example 3a) are mixed with 23 ml (264 mmol) of methoxyethylamine and stirred at 120 ° C. overnight. The product solution is evaporated to dryness on a rotary evaporator.
Ausbeute: 9,9 g (84,5 % der Theorie) gelbliches öl.Yield: 9.9 g (84.5% of theory) of a yellowish oil.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):Analysis (based on solvent-free substance):
ber.: C 63,13 H 8,33 N 10,52 0 18,02 gef.: C 62,97 H 8,45 N 10,39 c) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamincalc .: C 63.13 H 8.33 N 10.52 0 18.02 found: C 62.97 H 8.45 N 10.39 c) N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) ethanolamine
9,6 g (36 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3b) werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter9.6 g (36 mmol) of N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N-benzylethanolamine (Example 3b) are dissolved in 100 ml of ethanol and hydrogenated with addition of 0.5 g of palladium on activated carbon (10%) at atmospheric pressure. After finished
Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand zur Trockne eingedampft.Hydrogen uptake is filtered off from the catalyst and the residue is evaporated to dryness.
Ausbeute: 6,1 g (96,1 % der Theorie) farbloses öl.Yield: 6.1 g (96.1% of theory) of colorless oil.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 47,71 H 9.15 N 15,90 0 27,24 gef.: C 47,60 H 8,99 N 15,76Analysis (based on solvent-free substance): calc .: C 47.71 H 9.15 N 15.90 0 27.24 found: C 47.60 H 8.99 N 15.76
d) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethanolamind) N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N- (tert-butoxycarbonylmethyl) ethanolamine
6 g (20 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin werden in 35 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 2 g (14,3 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C versetzt. Innerhalb von 30 min. werden 3,25 ml (22 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester tropfenweise addiert und anschließend weitere zwei Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Tert - butylmethylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft.6 g (20 mmol) of N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) ethanolamine are dissolved in 35 ml of N, N-dimethylformamide and 2 g (14.3 mmol) of potassium carbonate are added at 0 ° C. Within 30 min. 3.25 ml (22 mmol) of tert-butyl bromoacetate are added dropwise and the mixture is then stirred for a further two hours at 0 ° C. and overnight at room temperature. It is evaporated to dryness, the residue is mixed with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated.
Ausbeute: 4,9 g (84,4 % der Theorie) gelbliches öl.Yield: 4.9 g (84.4% of theory) of a yellowish oil.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):Analysis (based on solvent-free substance):
ber.: C 53,78 H 9,03 N 9,65 0 27,55 gef.: C 53,84 H 8,86 N 9,62 e) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethylaminCalc .: C 53.78 H 9.03 N 9.65 0 27.55 Found: C 53.84 H 8.86 N 9.62 e) 2-bromo-N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N- (tert-butoxycarbonylmethyl) ethylamine
4,8 g (16,6 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-ethanolamin werden in 40 ml Dichlormethan bei 0CC vorgelegt, mit 4,8 g (18,3 mmol) Triphenylphosphin und portionsweise mit 3,25 g (18,3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Tert.-butylmethylether mehrmals ausgerührt. Die organische Phase wird etwas eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man das Bromid als ein blaßgelbes Öl.4.8 g (16.6 mmol) N- (Methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N- (tert-butoxycarbonylmethyl) ethanolamine are placed in 40 ml of dichloromethane at 0 C C, with 4.8 g (18.3 mmol) of triphenylphosphine and 3.25 g (18.3 mmol) of N-bromosuccinimide were added in portions. After a reaction time of two hours, the mixture is concentrated on a rotary evaporator and the residue is stirred several times with tert-butyl methyl ether. The organic phase is concentrated a little and filtered. The filtrate is evaporated and chromatographed on a silica gel column. After evaporation of the product-containing fractions, the bromide is obtained as a pale yellow oil.
Ausbeute: 4,5 g (76,7 % der Theorie)Yield: 4.5 g (76.7% of theory)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):Analysis (based on solvent-free substance):
ber.: C 44,20 H 7.13 N 7,93 0 18,12 Br 22,62 gef.: C 44,06 H 7,22 N 7,74 Br 22,49calc .: C 44.20 H 7.13 N 7.93 0 18.12 Br 22.62 found: C 44.06 H 7.22 N 7.74 Br 22.49
f) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amidf) 3,6,9-Triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (tert-butoxycarbonylmethyl) undecanedioic acid bis (2-methoxyethyl) amide
4,38 g (12,4 mmol) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-ethylamin werden in 15 ml Acetonitril gelöst und unter Zusatz von 25 ml Phosphatpuffer (pH 8) mit 0,7 g (6,2 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid umgesetzt. Nach zwei bzw. acht Stunden wird der pH-Wert auf acht eingestellt. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht den Kristallbrei mehrmals mit Acetonitril. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen kann das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert werden.4.38 g (12.4 mmol) of 2-bromo-N- (methoxyethylaminocarbonylmethyl) -N- (tert-butoxycarbonylmethyl) ethylamine are dissolved in 15 ml of acetonitrile and with the addition of 25 ml of phosphate buffer (pH 8) at 0.7 g (6.2 mmol) of glycinamide hydrochloride reacted. After two or eight hours, the pH is adjusted to eight. The organic phase is decanted off and the crystal slurry is washed several times with acetonitrile. The organic phase is concentrated and the residue is taken up in ethyl acetate. It is washed with water and then dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation, the crude product can be chromatographed on silica gel.
Ausbeute: 6,3 g (82,1 % der Theorie) schwach gelber Feststoff. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,35 H 8,80 N 13,58 0 23,27 gef.: C 54,30 H 8,93 N 13,42Yield: 6.3 g (82.1% of theory) of a pale yellow solid. Analysis (based on solvent-free substance): calc .: C 54.35 H 8.80 N 13.58 0 23.27 found: C 54.30 H 8.93 N 13.42
g) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amidg) 3,6,9-Triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (carboxymethyl) undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide
6,2 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 3,4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes gefriergetrocknet.6.2 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide are 4 ml (44 mmol) trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 20 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. An aqueous solution of the product is then freeze-dried.
Ausbeute: 4,7 g (93 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.Yield: 4.7 g (93% of theory) of colorless lyophilisate.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):Analysis (based on solvent-free substance):
ber.: C 47,42 H 7,56 N 16,59 0 28,43 gef.: C 47,28 H 7,39 N 16,44calc .: C 47.42 H 7.56 N 16.59 0 28.43 found: C 47.28 H 7.39 N 16.44
h) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplexh) 3,6,9-Triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (carboxymethyl) undecanedioic acid bis (2-methoxyethyl) amide, dysprosium complex
4,5 g (8,9 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 45 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,66 g (4,45 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt den Ansatz sechs4.5 g (8.9 mmol) of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (carboxymethyl) undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) -amide are dissolved in 45 ml of water suspended and treated with 1.66 g (4.45 mmol) of dysprosium oxide. Approach approach six
Stunden bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung wird das Rohprodukt über eine RP-Chromatographie gereinigt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und verwendet diese wäßrige Lösung für die Herstellung des gemischten Komplexes.Hours at 90 ° C. After the complexation has ended, the crude product is purified by RP chromatography and then evaporated. The residue is taken up in water and this aqueous solution is used to prepare the mixed complex.
Ausbeute: 5,6 g (94,3 % der Theorie) farbloser, glasartiger Feststoff. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):Yield: 5.6 g (94.3% of theory) of colorless, glass-like solid. Analysis (based on anhydrous substance):
ber.: C 36,01 H 5,44 N 12,60 0 21 ,59 Dy 24,36 gef.: C 35,94 H 5,57 N 12,68 Dy 24,19calc .: C 36.01 H 5.44 N 12.60 0 21.59 Dy 24.36 found: C 35.94 H 5.57 N 12.68 Dy 24.19
Die Umsetzung von 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex mit Diatrizoesäure zu 3,619-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)amid, Dysprosiumkomplex]-Salz von Diatrizoat erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Vorschriften. The reaction of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis (carboxymethyl) - undecanedioic acid-bis- (2-methoxyethyl) -amide, dysprosium complex with diatrizoic acid to 3.6 1 9-triaza -6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (carboxymethyl) -undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide, dysprosium complex] salt of diatrizoate is carried out according to instructions familiar to the person skilled in the art.

Claims

Patentansprücheclaims
lonenpaare der allgemeinen Formel (I)ion pairs of the general formula (I)
τ WA (l)τ WA (l)
worinwherein
T für eine ionische, halogensubstituierte Verbindung steht,T represents an ionic, halogen-substituted compound,
M für einen ionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von T steht, f für die elektrische Ladung von M steht, n für die Anzahl der Ionen T steht und m für die Anzahl der Ionen M steht.M stands for an ionic metal complex, e stands for the electrical charge of T, f stands for the electrical charge of M, n stands for the number of ions T and m stands for the number of ions M.
2. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die ionische halogensubstituierte Verbindung ein iodsubstituiertes Benzolderivat ist.2. ion pairs according to claim 1, characterized in that the ionic halogen-substituted compound is an iodine-substituted benzene derivative.
3. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der lodaromat ein 1 ,3,5 triiodsubstituiertes Benzolderivat ist.3. ion pairs according to claim 1, characterized in that the iodoaromatic is a 1, 3.5 triiodo-substituted benzene derivative.
4. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der lodaromat der allgemeinen Formel II entspricht4. ion pairs according to claim 1, characterized in that the iodoaromatic corresponds to the general formula II
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
wobei AI A3,A5 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oder Halogenatome stehen können, R1 unabhängig voneinander für L-COOH, L-S03H, L-P03H2 oderwhere AI A 3 , A5 can independently represent hydrogen or halogen atoms, R1 independently of one another for L-COOH, L-S0 3 H, L-P0 3 H 2 or
L-NR4R5 stehen kann, worinL-NR 4 R 5 can stand in which
L für eine direkte Bindung oder für einen linearen oder verzweigten Alkylen- oder Fluoralkylenrest (C---C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oderL stands for a direct bond or for a linear or branched alkylene or fluoroalkylene radical (C --- C24) which is substituted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or
Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann, R4 und R5 unabhängig voneinander fürNitrogen can be interrupted and / or substituted with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate radicals, R 4 and R 5 independently of one another
Wasserstoff,Hydrogen,
CONR6R7,CONR 6 R 7 ,
NR6COR7 oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (Ct-C 4) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24NR 6 COR 7 or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (Ct-C 4), which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24
Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oderHydroxyl groups and / or alkoxy and / or
Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können, R2 und R3 unabhängig voneinander -CONR6R7 oder NR6COR7 sein können, worinHydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted, R 2 and R 3 can independently be -CONR 6 R 7 or NR 6 COR 7 , in which
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C^C^) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und e für die Elementarladung steht. R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C ^ C ^) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and e represents the elementary charge.
5. lonenpaare gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der allgemeinen Formel III entspricht5. ion pairs according to claim 1, characterized in that the triiodoaromatic corresponds to the general formula III
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
wobeiin which
A11,A12, A3 ,A32, A51< A52 unabhängig voneinander für Wasserstoff- oderA 11 , A 12 , A 3 , A 32 , A 51 <A 52 independently of one another for hydrogen or
Halogenatome stehen können,Halogen atoms can stand
R11, R14 unabhängig voneinander für L1-COOH, L1-S03H, L1-P03H2, L1-NR 6R17, L1-CONR16R17 oder L1-NR16COR17stehen kann, worinR 11 , R 14 independently of one another for L 1 -COOH, L 1 -S0 3 H, L 1 -P0 3 H 2 , L 1 -NR 6 R 17 , L 1 -CONR 16 R 17 or L 1 -NR 16 COR 17 can stand in what
L1 für eine direkte Bindung oder für eine linearen oder verzweigteL 1 for a direct bond or for a linear or branched
Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C-j-C24) steht, der durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann,Alkylene or fluoroalkylene chain (CjC 2 4) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or can be substituted by 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues,
R12, R13 unabhängig voneinander -CONR16R17 oder NR16COR17 sein können, worinR12, R13 can be independently of one another -CONR 16 R 17 or NR 16 COR 17 , wherein
Riβ, R17 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C -C24) stehen, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können und gleich einer direkten Bindung oder -CONR18YNR19CO- , -NR18C0YNR19C0- , oder -NR18COYCOR19N- sein kann, worin R18 R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte Alkyl- oder Fluoralkylreste (C-|-C6) stehen, die durch 0- 6 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein können und/oder mit 0-5 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein können undRi β , R1 7 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C -C 2 4) which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues may be substituted and may be a direct bond or -CONR 18 YNR 19 CO-, -NR 18 C0YNR1 9 C0-, or -NR 18 COYCOR 19 N-, wherein R18 R19 independently of one another represent hydrogen or linear or branched alkyl or fluoroalkyl radicals (C- | -C 6 ) which can be interrupted by 0-6 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or with 0-5 hydroxyl groups and / or Alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues can be substituted and
Y für eine direkte Bindung oder für eine lineare oder verzweigteY for a direct bond or for a linear or branched
Alkylen- oder Fluoralkylenkette (C1-C24) steht, die durch 0- 24 Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder mit 0-24 Hydroxylgruppen und/oder Alkoxy- und/oder Hydroxyalkoxygruppen oder Kohlenhydratresten substituiert sein kann und e für die Elementarladung steht. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat der protonierten Form der Verbindung der Formel VAlkylene or fluoroalkylene chain (C1-C24), which can be interrupted by 0-24 heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or can be substituted by 0-24 hydroxyl groups and / or alkoxy and / or hydroxyalkoxy groups or carbohydrate residues and e stands for the elementary charge. Ion pairs according to claim 1, characterized in that the triiodoaromatic of the protonated form of the compound of formula V
(V),(V),
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
der protonierten Form der Verbindung der Formel VIthe protonated form of the compound of formula VI
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
der protonierten Form der Verbindung der Formel VIIIthe protonated form of the compound of formula VIII
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
der protonierten Form der Verbindung der Formel IXthe protonated form of the compound of formula IX
(IX),(IX),
Figure imgf000029_0003
oder der protonierten Form der Verbindung der Formel X entspricht
Figure imgf000029_0003
or corresponds to the protonated form of the compound of formula X.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
7. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Triiodaromat als Anion vorliegt.7. ion pairs according to claim 1, characterized in that the triiodoaromatic is present as an anion.
8. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Triodaromat ein Anion von Diatrizoat, loxaglat oder Metrizoat vorliegt.8. ion pairs according to claim 1, characterized in that an anion of diatrizoate, loxaglate or metrizoate is present as the triodoaromatic.
9. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthält.9. ion pairs according to claim 1, characterized in that the metal complex M f contains a metal ion of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83.
10. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex M' EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-10. ion pairs according to claim 1, characterized in that the metal complex M 'EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza
3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, DOTA, D03A oder Butriol als chelatbildenden Liganden enthält.Contains 3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butylbenzyl) -undecanoic acid, DOTA, D03A or butriol as the chelating ligand.
11. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mf substituierte Derivate von EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecan- säure, DOTA, DO3A oder Butriol als chelatbildende Liganden enthält. 11. ion pairs according to claim 1, characterized in that the metal complex M f substituted derivatives of EDTA, DTPA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4 - (4-Butylbenzyl) -undecanoic acid, DOTA, DO3A or butriol as chelating ligands.
12. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der12. ion pairs according to claim 1, characterized in that the
Metallkomplex M' für [Gd-DTPA]2", [Yb-DTPA]2", [Dy-DTPA]2", [Tb-DTPA]2', [Ho-DTPA]2", [Er-DTPA]2", [Fe-DTPA]2", [Mn-DTPA]3", [Cr-DTPA]2", [Fe-DTPA]3", [Co-DTPA]3", [Ni-DTPA]3", [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA]2", [Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2", [Hf-DTPA]-, [Gd-EOB-DTPA]2", [Yb-EOB-DTPA]2",Metal complex M 'for [Gd-DTPA] 2 ", [Yb-DTPA] 2 ", [Dy-DTPA] 2 ", [Tb-DTPA] 2 ', [Ho-DTPA] 2 ", [Er-DTPA] 2 ", [Fe-DTPA] 2 ", [Mn-DTPA] 3 ", [Cr-DTPA] 2 ", [Fe-DTPA] 3 ", [Co-DTPA] 3 ", [Ni-DTPA] 3 ", [Cu-DTPA] 3 ", [Pr-DTPA] 2 ", [Nd-DTPA] 2 ", [Sm-DTPA] 2 ", [Hf-DTPA] -, [Gd-EOB-DTPA] 2 ", [ Yb-EOB-DTPA] 2 ",
[Dy-EOB-DTPA]2**, [Tb-EOB-DTPA]2", [Ho-EOB-DTPA]2", [Er-EOB-DTPA]2-, [Fe-EOB-DTPA]2", [Mn-EOB-DTPA]3", [Cr-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB-DTPA]3", [Co-EOB-DTPA]3", [Ni-EOB-DTPA]3-, [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2**, [Nd-EOB-DTPA]2", [Sm-EOB-DTPA]2", [Hf-EOB-DTPA]", [Gd-TTHA]3**, [Yb-TTHA]3", [Dy-TTHA]3", [Tb-TTHA]3-, [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3",[Dy-EOB-DTPA] 2 ** , [Tb-EOB-DTPA] 2 ", [Ho-EOB-DTPA] 2 ", [Er-EOB-DTPA] 2-, [Fe-EOB-DTPA] 2 " , [Mn-EOB-DTPA] 3 ", [Cr-EOB-DTPA] 2" , [Fe-EOB-DTPA] 3 ", [Co-EOB-DTPA] 3 ", [Ni-EOB-DTPA] 3 - , [Cu-EOB-DTPA] 3 ", [Pr-EOB-DTPA] 2 ** , [Nd-EOB-DTPA] 2 ", [Sm-EOB-DTPA] 2 ", [Hf-EOB-DTPA]" , [Gd-TTHA] 3 ** , [Yb-TTHA] 3 ", [Dy-TTHA] 3 ", [Tb-TTHA] 3 -, [Ho-TTHA] 3 ", [Er-TTHA] 3 ",
[Fe-TTHA]3", [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe-TTHA]4", [Co-TTHA]4", [Ni- TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3-, [Nd-TTHA]3", [Sm-TTHA]3", [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]", [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho-DOTA]", [Er-DOTA]", [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2-, [Cr-DOTA]-, [Fe-DOTA]2", [Co-DOTA]2-, [Ni-DOTA]2", [Cu-DOTA]2-, [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]",[Fe-TTHA] 3 ", [Mn-TTHA] 3 ", [Cr-TTHA] 3 ", [Fe-TTHA] 4 ", [Co-TTHA] 4 ", [Ni-TTHA] 4 ", [Cu -TTHA] 4 ", [Pr-TTHA] 3 -, [Nd-TTHA] 3 ", [Sm-TTHA] 3 ", [Hf-TTHA] 2 ", [Gd-DOTA] ", [Yb-DOTA] ", [Dy-DOTA] -, [Tb-DOTA] -, [Ho-DOTA]", [Er-DOTA] ", [Fe-DOTA] -, [Mn-DOTA] 2 -, [Cr-DOTA] -, [Fe-DOTA] 2 ", [Co-DOTA] 2 -, [Ni-DOTA] 2 ", [Cu-DOTA] 2 -, [Pr-DOTA] -, [Nd-DOTA] -, [Sm -DOTA] -, [Fe-EDTA] ",
[Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]", [Fe-EDTA]2-, [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA]2", [Cu-EDTA]2", [Fe-D03A]", [Mn-D03A]", [Ni-DO3A]-, [Co-D03A]", [Cu-D03A]", [Hf-D03A]+, [Fe- Butriol]", [Mn-Butriol]", [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]-, [Cu-Butriol]- oder [Hf-Butriol]+ steht.[Mn-EDTA] 2 -, [Cr-EDTA] ", [Fe-EDTA] 2 -, [Co-EDTA] 2 ", [Ni-EDTA] 2 ", [Cu-EDTA] 2 ", [Fe- D03A] ", [Mn-D03A]", [Ni-DO3A] -, [Co-D03A] ", [Cu-D03A]", [Hf-D03A] + , [Fe-Butriol] ", [Mn-Butriol ] ", [Ni-Butriol] -, [Co-Butriol] -, [Cu-Butriol] - or [Hf-Butriol] + .
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik, die Röntgen-Diagnostik, die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik.13. Use of compounds according to claim 1 for the preparation of agents for MR diagnostics, X-ray diagnostics, the combined MR and X-ray diagnostics.
14. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik der Leber, die Röntgen-Diagnostik der Leber, die kombinierte MR- und Röntgen-Diagnostik der Leber.14. Use of compounds according to claim 1 for the preparation of agents for MR diagnostics of the liver, X-ray diagnostics of the liver, the combined MR and X-ray diagnostics of the liver.
15. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen. 15. Pharmaceutical compositions containing at least one physiologically compatible compound according to claim 1, optionally with the additives customary in galenics.
PCT/EP1997/005247 1996-09-24 1997-09-24 Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents WO1998013338A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU47779/97A AU4777997A (en) 1996-09-24 1997-09-24 Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996141197 DE19641197C2 (en) 1996-09-24 1996-09-24 Ion pairs and their use as contrast agents
DE19641197.1 1996-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998013338A1 true WO1998013338A1 (en) 1998-04-02

Family

ID=7808011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1997/005247 WO1998013338A1 (en) 1996-09-24 1997-09-24 Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4777997A (en)
DE (1) DE19641197C2 (en)
WO (1) WO1998013338A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048844A2 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Schering Aktiengesellschaft Ion paris, method for the production and use thereof as contrast agents
CN108148012A (en) * 2018-01-04 2018-06-12 复旦大学 The second window of near-infrared transmitting small molecule rare earth coordination compound fluorescent probe and preparation method thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2002343A3 (en) * 1999-07-29 2002-08-14 Epix Medical, Inc. Targeting multimeric imaging agents exhibiting multilocus binding ability
WO2004006934A2 (en) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0405704A2 (en) * 1989-06-30 1991-01-02 Schering Aktiengesellschaft DTPA-complexes derivatives, pharmaceutical compositions containing them, their use and process for their preparation
WO1991001149A1 (en) * 1989-07-21 1991-02-07 Nycomed As Contrast media
WO1993016375A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Contrast agents useful for both x-ray and mri

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2909439A1 (en) * 1979-03-08 1980-09-18 Schering Ag NEW NON-ionic x-ray contrast agents
JP2568166B2 (en) * 1982-10-01 1996-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシェセルカペト X-ray contrast agent
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5250285A (en) * 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4880008A (en) * 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
IT1213029B (en) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa PARAMAGNETIC METAL ION CHELATES.
US5457183A (en) * 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
DE4240592A1 (en) * 1992-12-03 1994-06-09 Bosch Gmbh Robert Fuel supply unit from storage tank to IC engine - has opening to relief chamber close to suction side wall and has same radial extension as suction opening
DE4302287A1 (en) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE4341724A1 (en) * 1993-12-03 1995-06-08 Schering Ag Pharmaceutical compositions containing haloaryl-substituted metal complexes, their use in diagnostics, and methods for producing the complexes and compositions
DE4431175A1 (en) * 1994-09-01 1996-04-11 Medico Pharma Vertriebs Gmbh New drugs containing chelating agents
DE19507820A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Novel substituted DTPA derivatives, their metal complexes, pharmaceutical compositions containing these complexes, their use in diagnostics, and methods for producing the complexes and compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0405704A2 (en) * 1989-06-30 1991-01-02 Schering Aktiengesellschaft DTPA-complexes derivatives, pharmaceutical compositions containing them, their use and process for their preparation
WO1991001149A1 (en) * 1989-07-21 1991-02-07 Nycomed As Contrast media
WO1993016375A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Contrast agents useful for both x-ray and mri

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIC W. AINSCOUGH ET AL.: "The Synthesis and Characterization of New Phenolato Complexes of Copper(II) and Some Adducts with Ethylenediamine", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH (S), no. 2, 1988, pages 60 - 61, XP002052160 *
PIER LUCIO ANELLI ET AL.: "A New Approach to Hepatospecific MRI Contrast Agents: Gadolinium Complexes Conjugated to Iodonated Synthons", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, vol. 126, no. 2, February 1996 (1996-02-01), pages 89 - 97, XP002052161 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048844A2 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 Schering Aktiengesellschaft Ion paris, method for the production and use thereof as contrast agents
WO1998048844A3 (en) * 1997-04-29 1999-02-11 Schering Ag Ion paris, method for the production and use thereof as contrast agents
CN108148012A (en) * 2018-01-04 2018-06-12 复旦大学 The second window of near-infrared transmitting small molecule rare earth coordination compound fluorescent probe and preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE19641197C2 (en) 1999-02-18
AU4777997A (en) 1998-04-17
DE19641197A1 (en) 1998-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0430863B2 (en) Complexe builders bonded to sterwise prepared polymers, their complexes and conjugates, process for their preparation and pharmaceutical agents containing the same
EP0794938A1 (en) Novel substituted dtpa derivatives, their metal complexes, pharmaceutical compositions containing these complexes and their use in diagnosis and therapy
EP0352218B1 (en) Macrocyclic polyaza compounds containing rings with 5 or 6 members, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0485045A2 (en) Mono-N-substituted 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical agent containing them
DE4009119A1 (en) 1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE-BUTYLTRIOLS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM
DE19525924A1 (en) Cascade polymer complexes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4232925A1 (en) 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE19849465A1 (en) New dimeric ion pairs containing cationic and anionic metal complexes; useful as low viscosity contrast agents for X-ray, magnetic resonance and radiodiagnostic techniques, and as radiotherapy agents
EP0810989B1 (en) Novelly substituted dtpa derivatives, metal complexes thereof, pharmaceuticals containing these complexes, diagnostic and therapeutic uses thereof and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals
EP0775104B1 (en) Dimer dtpa derivatives and their metal complexes, pharmaceuticals containing the same, their use in diagnosis and therapy and process for preparing said complexes and pharmaceuticals
DE19719033C1 (en) Ion pairs, processes for their preparation and their use as contrast agents
EP0680464B1 (en) Derivated dtpa complexes, pharmaceuticals containing these compounds, their use as nmr- and radiographic contrasting agents and process for producing the same
EP0871608B1 (en) Monofunctionalised EDTA-, DTPA- and TTHA-Derivatives and their use for the preparation of a diagnoctic or therapeutic medicine
WO1998013338A1 (en) Ion pairs, process for producing the same and their use as contrast agents
DE4340809C2 (en) 1.4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
WO1995015306A1 (en) Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals
DE3633243A1 (en) Phosphonate complexes
AU783982B2 (en) Calcium complex of phosphorus containing ethylenediamine derivatives
DE4403039A1 (en) Octaaza macrocycles, their metal complexes, processes for their preparation, agents containing these complexes and their use in diagnostics and therapy
DE3633246A1 (en) Amide complexes
DE19944893A1 (en) New calcium complex of oxa-diaza-phosphaundecane derivative MS-325, useful as stabilizer for diagnostic compositions containing gadolinium complex of MS-325 and as antidote for heavy metal poisoning
EP1072604A1 (en) Calcium complex of (4R)-4-bis(carboxy-kappa.O)methyl amino-.kappa.N-6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methyl-1-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan- 11-yl acid-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 1-oxidato(6-)-,hexahydrogen, corresponding salts, pharmaceutical composition containing such complex, its therapeutic use and its use as additive as diagnostic agent as well as a process for preparing the complex

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU AZ BB BG BR BY CA CN CZ EE GE HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK TJ TM TR TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998515271

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA