DE19830727A1 - Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis physikalischer oder chemischer Wechselwirkungen - Google Patents
Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis physikalischer oder chemischer WechselwirkungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum optischen Nach
weis einer An- oder Einlagerung mindestens einer stofflichen
Spezies an oder in mindestens einer dünnen Schicht aufgrund
physikalischer oder chemischer Wechselwirkung sowie ein mit
der Vorrichtung durchführbares Verfahren.
Derartige Vorrichtungen und Verfahren können insbesondere zum
Nachweis physikalischer, chemischer, biochemischer oder bio
logischer Vorgänge eingesetzt werden. Es ist schon eine Viel
zahl optischer Meßmethoden zum Nachweis derartiger Vorgänge
vorgeschlagen worden. Diese Methoden haben sich teilweise
auch schon Interferenzerscheinungen, d. h. die Überlagerung
zweier oder mehrerer Lichtstrahlen, zunutze gemacht.
Aus der DE 42 00 088 ist ein Verfahren bekannt, bei dem Licht
eines geeigneten Spektralbereiches auf eine dünne Schicht
eingestrahlt wird. Die Interferenzerscheinungen an der dünnen
Schicht führen zu einer Modulation des Reflexions- oder
Transmissionsspektrums. Wenn an oder in der dünnen Schicht
Wechselwirkungen mit stofflichen Spezies und/oder der Spezies
untereinander stattfinden, dann können diese zu Änderungen
der optischen Schichtdicke der dünnen Schicht führen. Diese
Änderungen aufgrund der Wechselwirkung machen sich als Ände
rungen des Reflexions- oder Transmissionsspektrums bemerkbar.
Das Spektrum wird spektral erfaßt, und aus der Änderung der
optischen Schichtdicke kann Information über die Art der
Wechselwirkung abgeleitet werden. Die "optische Schichtdicke"
kann als Produkt von Brechungsindex und der physikalischen
Schichtdicke der dünnen Schicht beschrieben werden.
Das in der DE 42 00 088 vorgeschlagene Verfahren und die
entsprechenden Vorrichtungen sind vom Prinzip her hervor
ragend für den Nachweis unterschiedlichster physikalischer,
chemischer, biochemischer oder biologischer Vorgänge geeig
net. Die praktische Umsetzung des Prinzips kann jedoch tech
nisch aufwendig und entsprechend teuer sein.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, eine Vorrichtung und
ein Verfahren zu schaffen, die besonders einfach und kosten
günstig realisiert werden können. Eine geeignete Vorrichtung
soll insbesondere kompakt aufbaubar sein. Vorzugsweise soll
eine sehr genaue Charakterisierung der beobachteten Vorgänge
ermöglicht werden.
Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1
und ein entsprechendes Verfahren nach Anspruch 21 gelöst.
Erfindungsgemäß wird eine Serie von mindestens drei Wellen
elementen unterschiedlicher Wellenlänge erzeugt, wobei für
jede Wellenlänge eine gesonderte Lichtquelle verwendet wird.
Die Wellenelemente werden nacheinander auf die dünne Schicht
eingestrahlt, wobei vorzugsweise jeweils nur ein einzelnes
Wellenelement auf die dünne Schicht trifft. Die dünne Schicht
ist für die verwendeten Wellenlängen mindestens teilweise
optisch transparent. Dies führt zu einer Erzeugung von modu
lierten Wellenelementen, wobei sich ein moduliertes Wellen
element für jedes eingestrahlte Wellenelement durch Inter
ferenzerscheinungen an der dünnen Schicht ergibt und durch
die Wechselwirkung veränderbar ist. Die in ihrer Intensität
modulierten Wellenelemente werden detektiert. Dann erfolgt
eine Bestimmung der optischen Schichtdicke bzw. einer Ände
rung der optischen Schichtdicke der dünnen Schicht aus den
modulierten Wellenelementen.
Interferenzerscheinungen an dünnen Schichten können dann
auftreten, wenn im betrachteten Wellenlängenbereich der Wel
lenelemente ein Teil des Lichtes an den Phasengrenzen der
dünnen Schicht zu benachbarten Medien reflektiert wird. Dies
wird beispielsweise durch einen ausreichenden Unterschied in
der Brechzahl im Vergleich zum Nachbarmedium oder durch eine
Teilverspiegelung erreicht. Zudem sollen die Grenzflächen
ausreichend eben und parallel zueinander angeordnet sein.
Schließlich soll der Gangunterschied der interferierenden
Teilstrahlen kleiner als die Kohärenzlänge des verwendeten
Lichtes sein. Unter "dünnen Schichten" im Sinne dieser Anmel
dung sind danach solche zu verstehen, deren physikalische
Schichtdicke in der Größenordnung der Wellenlänge des einge
strahlen Lichts liegt. Es sollte die doppelte Schichtdicke
kleiner als die Kohärenzlänge des Lichtes sein. Dies hat zur
Folge, daß mit Licht hoher Kohärenz dickere Schichten für das
Verfahren verwendet werden können als mit Licht geringerer
Kohärenz. Typische Schichtdicken dünner Schichten liegen im
Bereich zwischen 0,3 µm und 10 µm, wobei eine Obergrenze von
5 µm, insbesondere 2 µm bevorzugt ist.
Die Detektion modulierter Wellenelemente kann in Transmission
erfolgen, wobei durch die dünne Schicht hindurchgelangendes
Licht zur Detektion verwendet wird. Hierbei ist jedoch wegen
des üblicherweise schlechteren Signal/Rauschverhältnisses bei
der Detektion oder Auswertung erhöhter technischer Aufwand
erforderlich. Bei einem bevorzugten Verfahren werden für die
Detektion modulierte Wellenelemente genutzt, die von der dün
nen Schicht reflektiert werden. Bei der Detektion in Reflexi
on treten deutlich günstigere Signal/Rauschverhältnisse auf.
Dies verringert in vorteilhafter Weise den erforderlichen
technischen Aufwand bei der Detektion und nachfolgenden Aus
wertung. Eine Reflexionsanordnung ermöglicht auch eine ein
fache Durchführung des Verfahrens, da die zur Erzeugung der
Wellenelemente und zur Detektion der modulierten Wellenele
mente notwendigen Einrichtungen auf einer Seite der dünnen
Schicht angeordnet werden können, während von der anderen
Seite der oder die Analyten mit den zu beobachtenden stoffli
chen Spezies an die dünne Schicht herangeführt werden können.
Ein "Wellenelement" im Sinne dieser Anmeldung besteht aus
Licht mit im wesentlichen einer einzigen geeigneten Wellen
länge. Das Wellenelement kann dementsprechend auch als "Wel
lenlängenelement" bezeichnet werden. Praktisch handelt es
sich in der Regel um Licht mit einer geringen spektralen Ver
teilung, also um einen engen Ausschnitt aus einem Spektrum.
Gemäß der Erfindung erfolgt die Zuordnung von Signalen zu
einem Wellenlängenbereich in vorteilhafter Weise auf der Ein
strahlseite durch die Erzeugung der verschiedenen Wellenele
mente unterschiedlicher (mittlerer) Wellenlänge. Dadurch
kann eine spektrale Selektion der im modulierten Licht ent
haltenen Information auf der Empfänger- bzw. Detektionsseite
entfallen. Die für die Detektion einsetzbaren technischen
Mittel brauchen nicht für eine spektrale Analyse geeignet zu
sein, so daß nach dem Verfahren arbeitende Vorrichtungen
wesentlich kostengünstiger als bekannte Vorrichtungen aufge
baut werden können. Es reicht aus, technisch einfache Detek
tionsmittel zur Feststellung der Intensität der modulierten
Wellenelemente einzusetzen. Eine quasi-spektrale Auswertung
der in den modulierten Wellenelementen enthaltenen Informa
tion kann in einem oder mehreren der Detektion nachgeschalte
ten Schritten, beispielsweise mit Hilfe von Computer-Soft
ware, erfolgen. Insgesamt kann ein wesentlich kostengünsti
gerer Aufbau ermöglicht werden.
Das Verfahren und entsprechende Vorrichtungen benötigen keine
zur Spektralanalyse geeigneten Detektoren. Vielmehr liefern
die modulierten Wellenelemente "spektrale Stützpunkte", mit
deren Hilfe ein Spektrum, insbesondere ein Reflexionsspek
trum, bestimmt werden kann. Vorzugsweise wird bei der Bestim
mung der optischen Schichtdicke eine, vorzugsweise parabelar
tige, Hüllkurve der modulierten Wellenelemente bestimmt und
aus der Hüllkurve wird ein Spektrum abgeleitet. Das Spektrum
ist ein Maß für die optische Schichtdicke, die wiederum In
formation über die Art der Wechselwirkung enthält. Auch ande
re Auswerteverfahren ohne Hüllkurve, beispielsweise Schwer
punktverfahren, sind möglich. Die Ableitung des Spektrums
aufgrund der Stützpunkte kann schaltungstechnisch realisiert
werden, beispielsweise in einem entsprechenden Mikrocontrol
ler. Vorzugsweise erfolgt die Bestimmung mit Hilfe von Compu
ter-Software durch Errechnung des Spektrums. Aus den Intensi
tätsänderungen bei den verschiedenen Wellenlängen der Wellen
elemente einer Serie läßt sich die optische Schichtdicke be
stimmen.
Es ist bevorzugt, wenn die Erzeugung der Wellenelemente einer
Serie durch monochromatische Lichtquellen erfolgt, von denen
jede im wesentlichen nur die gewünschte mittlere Wellenlänge
eines Wellenelementes aussendet. Vorzugsweise werden Leucht
dioden (LED) oder Laserdioden verwendet, deren Anzahl vor
zugsweise der Zahl der Wellenelemente einer Serie entspricht.
Derartige Lichtquellen sind kostengünstig und in ihren Abmes
sungen kompakt. Üblicherweise werden drei oder vier Leucht
dioden eingesetzt, die auf die mindestens eine dünne Schicht
gerichtet sind. Es ist auch möglich, das Licht einer Licht
quelle entsprechend der gewünschten spektralen Breite der
Wellenelemente schmalbandig zu filtern. Eine Lichtquelle
kann eine polychromatische Lichtquelle, ggf. mit mehreren
relativ scharf definierten Wellenlängen, oder eine Lichtquel
le mit kontinuierlichem Spektrum, vorzugsweise im Bereich des
sichtbaren Lichtes, sein. Je nach Anwendung können z. B.
Transmissionsfilter und/oder Reflexionsfilter zur Monochroma
tisierung verwendet werden. Es kann ggf. auch polarisiertes
Licht für die Ermittlung einer Orientierungsabhängigkeit der
Brechzahl- und Schichtdickenbestimmung eingesetzt werden.
Es ist möglich, die Wellenelemente im wesentlichen senkrecht
zur dünnen Schicht einzustrahlen, beispielsweise mit Hilfe
eines Y-Lichtleiters. Besonders kostengünstige und kompakte
Ausführungen zeichnen sich dadurch aus, daß das Licht der
Lichtquellen direkt, das heißt ohne Zwischenschaltung von
eine Lichtleitung, Lichtlenkung und/oder Strahlformung bewir
kenden optischen Elementen, wie Linsen, Prismen, Blenden
oder dergleichen, auf die dünne Schicht eingestrahlt wird.
Vorzugsweise erfolgt die Einstrahlung der Wellenelemente in
einem spitzen Winkel zu einer Schichtnormalen der dünnen
Schicht, wobei der Winkel vorzugsweise zwischen 2° und 40°,
insbesondere bei ca. 30° liegt. Eine variable Einstellbarkeit
des Einstrahlwinkels ermöglicht es, in Abhängigkeit von der
verwendeten Wellenlängen-Schichtsystem-Kombination das jewei
lige Maximum der Amplitude der reflektierten (bzw. transmit
tierten) Strahlung einzustellen, was im Zusammenhang mit der
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert
wird.
Es ist möglich, daß für mindestens ein Wellenelement, vor
zugsweise für jedes der Wellenelemente, ein Wellenelement-Inten
sitätswert bestimmt wird und daß der Wellenelement-Inten
sitätswert zur Korrektur eines Intensitätswertes des
zugehörigen modulierten Wellenelementes verwendet wird. Hier
durch kann eine inhärente Referenzierung realisiert werden,
mit der der Einfluß von Schwankungen der Beleuchtungsstärke
des eingestrahlten Lichtes auf die Intensitäten der modulier
ten Wellenelemente berücksichtigt werden kann. Aktefakte auf
grund von Einstrahlintensitätsänderungen können auf diese
Weise ganz oder teilweise vermieden werden. Beispielsweise
kann eine fest fixierte Photodiode im Transmissionsbetrieb
zur Aufnahme der Wellenelement-Intensitätswerte verwendet
werden. Alternativ oder zusätzlich können Intensitätsschwan
kungen von Leuchtdioden über die Rückwärtsabstrahlung direkt
gemessen und zur Korrektur des Intensitätswertes des zugehö
rigen modulierten Wellenelementes herangezogen werden.
Mindestens drei Wellenelemente, und damit mindestens drei
modulierte Wellenelemente, reichen aus, um aus dem detektier
ten Licht Information abzuleiten, die bisher nur durch Spek
tralanalyse zu ermitteln war. Bei Erzeugung von Serien mit
vier unterschiedlichen Wellenelementen kann unter Umständen
die Genauigkeit der Auswertung verbessert werden. In der
überwiegenden Zahl praktisch relevanter Anwendungen wird die
Erzeugung von weniger als zehn unterschiedlichen Wellenele
menten pro Serie ausreichen, um die gewünschte Information
aus den detektierten Signalen mit ausreichender Genauigkeit
abzuleiten.
Es hat sich herausgestellt, daß Ergebnisse ausreichender
Qualität erreicht werden können, wenn die Wellenelemente
einer Serie eine Halbwertsbreite haben, die zwischen 5 und
50 nm liegt, insbesondere zwischen 10 und 30 nm. Wellenele
mente mit schmalerer spektraler Ausdehnung können für Spe
zialanwendungen nützlich sein, wenn z. B. eine bessere Auf
lösung erwünscht ist. Vorzugsweise haben die Wellenelemente
eine Halbwertsbreite von etwa 20 nm, was einerseits in den
meisten Fällen ausreichende Auflösung erlaubt und anderer
seits technisch besonders kostengünstig realisierbar ist.
Üblicherweise haben benachbarte Wellenelemente einer Serie
einen Wellenlängenabstand zueinander, der größer als die
entsprechenden Halbwertsbreite der Wellenelemente ist, wobei
der Wellenlängenabstand vorzugsweise das Zweifache bis Fünf
fache der Halbwertsbreite beträgt. Damit läßt sich Informa
tion mit ausreichende Auflösung aus einem genügend breiten
Wellenlängenbereich ermitteln. Die Wellenelemente einer Serie
können im wesentlichen gleiche Wellenlängenabstände zueinan
der aufweisen. Insbesondere wenn aus bestimmten Wellenlängen
bereichen Feininformation ermittelt werden soll, kann es al
lerdings auch zweckmäßig sein, eine variable Verteilung der
Wellenlängenabstände einzusetzen.
Es hat sich herausgestellt, daß bei Wellenelementen mit einer
Strahldauer in der Größenordnung von etwa einer Sekunde de
tektionsseitig in der Regel eine ausreichende Lichtmenge vor
handen ist, um eine genaue Auswertung zu gewährleisten. Es
können jedoch erforderlichenfalls auch Lichtimpulse mit einer
Strahldauer in der Größenordnung von Millisekunden oder im
Zehntel-Sekundenbereich verwendet werden oder Wellenelemente,
deren Strahldauer mehrere Sekunden bis beispielsweise 10 Se
kunden beträgt. Falls es, beispielsweise zur Bestimmung der
Dynamik der nachzuweisenden Vorgänge, gewünscht ist, kann die
Strahldauer der Wellenelemente der Ablaufdauer eines zu mes
senden Vorganges zwischen einem Beginn der Wechselwirkung und
einem Ende, insbesondere einer Sättigung, derart angepaßt
werden, daß während der Ablaufdauer des beobachteten Prozes
ses mindestens zwei, vorzugsweise drei oder vier Serien von
Wellenelementen einstrahlbar sind. Dies kann beispielsweise
zweckmäßig sein, wenn Diffusionskoeffizienten von in die
dünne Schicht eindringenden Spezies oder Adhäsionskoeffizien
ten von an der dünnen Schicht anhaftenden Spezies bestimmt
werden sollen.
Als Detektoren können bei der Erfindung alle üblichen Systeme
zur spektralen und/oder monochromatischen Messung von Licht
intensitäten eingesetzt werden, wie beispielsweise Photohalb
leiter, Photomultiplier oder dergleichen. Dank der Erfindung
kann jedoch bei der Detektion auf Detektoren, die zur spek
tralen Erfassung von Strahlung ausgelegt sind, wie beispiels
weise Polychromatoren, Diodenarray-Detektoren oder derglei
chen, verzichtet werden. Es kann ein einziger Detektor aus
reichen, der für Licht der in den modulierten Wellenelementen
einer Serie enthaltenen Wellenlängen empfindlich ist. Beson
ders kostengünstig ist der Einsatz von Photodioden zur Si
gnalerfassung.
Es kann zum Nachweis einer An- oder Einlagerung der minde
stens einen stofflichen Spezies, d. h. des/der Analyten, aus
reichen, eine einzige dünne Schicht mit einer Serie von Wel
lenelementen zu bestrahlen und aus den durch Interferenz
modulierten Wellenelementen ein Spektrum abzuleiten, das ein
Maß für die optische Schichtdicke bzw. deren Änderung ist.
Eine bessere Charakterisierbarkeit des beobachteten Vorganges
läßt sich häufig dadurch erreichen, daß die Wechselwirkung
einer bestimmten Spezies mit bezüglich ihrer chemisch/physi
kalischen Eigenschaften unterschiedlichen dünnen Schichten
ermittelt wird. Bei mehreren stofflichen Spezies kann der
Einsatz mehrerer unterschiedlicher dünner Schichten auch
zweckmäßig sein, wenn eine dünne Schicht besonders für eine
stoffliche Spezies und mindestens eine zweite dünne Schicht
für eine andere stoffliche Spezies besonders empfindlich ist
und/oder charakteristisch reagiert. Insgesamt kann der Infor
mationsgehalt bei einer Analyse häufig verbessert werden,
wenn eine erste und mindestens eine zweite Serie von Wellen
elementen erzeugt wird, wobei die erste Serie auf eine erste
dünne Schicht und die zweite Serie auf mindestens eine zweite
dünne Schicht eingestrahlt wird, wobei sich die erste dünne
Schicht und die zweite dünne Schicht bezüglich der Wechsel
wirkung mit der stofflichen Spezies oder den stofflichen Spe
zies unterscheiden. Die Beobachtung der unterschiedlichen
dünnen Schichten kann nacheinander erfolgen. Vorzugsweise
kann die erste Serie und die zweite Serie gleichzeitig er
zeugt werden, so daß eine Parallelbeobachtung mehrerer dünner
Schichten möglich wird. Wenn die erste Serie und die zweite
Serie von Wellenelementen im wesentlichen identisch sind,
können die Unterschiede bei den detektierten modulierten Wel
lenelementen in besonders einfacher Weise mit dem Charakter
der Wechselwirkung korreliert werden. Es können also auf ver
schiedene Weise parallele Sensorsysteme realisiert werden.
Es ist auch möglich, die Einstrahlung der Wellenelemente so
vorzunehmen, daß eine oder mehrere Serien von Wellenelementen
nacheinander auf unterschiedliche Bereiche einer dünnen
Schicht und/oder auf unterschiedliche dünne Schichten er
folgt. Eine dünne Schicht kann beispielsweise einen Gradien
ten ihrer chemisch/physikalischen Eigenschaften aufweisen.
Hierbei ist es möglich, die eine oder mehreren dünnen Schich
ten ortsfest zu lassen und die Einstrahlung entsprechend be
weglich zu gestalten. Vorzugsweise erfolgt die Einstrahlung
ortsfest, während sich die mindestens eine dünne Schicht be
wegt.
Eine direkte, ggf. zeitauflösende Beobachtung der nachzuwei
senden Vorgänge ist vorteilhaft möglich, wenn die Einstrah
lung der Wellenelemente erfolgt, während die dünne Schicht in
Kontakt mit einem stoffliche Spezies enthaltenden flüssigen
oder gasförmigen Medium ist. Es ist auch möglich, den Kon
takt mit den Spezies und die mit der Einstrahlung verbundene
Analyse zeitlich zu trennen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform nach der Erfindung sind
die stofflichen Spezies anorganische Stoffe, organische Mole
küle oder Biomoleküle. Dabei soll der Begriff "Spezies" um
fassend zu verstehen sein. Bei den anorganischen Stoffen kann
es sich beispielsweise um Ammoniak (NH3) oder Kohlendioxid
(CO2) handeln. Im Bereich der Biologie kann es sich um Orga
nismen, im Bereich der Biochemie um beliebige Stoffe, wie
beispielsweise Enzyme, Antikörper und dergleichen sowie im
Bereich der Chemie und Physik um Ionen oder Moleküle handeln.
Voraussetzung ist, daß die Wechselwirkungen zu Änderungen der
Interferenzerscheinungen bei eingestrahlten Wellenelementen
geeigneter Wellenlänge führen. Der Einsatz des Verfahrens im
Bereich der Chemo- oder Biosensorik ist bevorzugt. Insbeson
dere können auch Kohlenwasserstoffe nachgewiesen werden,
deren Wechselwirkung mit der dünnen Schicht beobachtet wird.
Besonders geeignet ist das Verfahren zum insbesondere direk
ten Nachweis von Vorgängen, die auf die Wechselwirkung zwi
schen mindestens zwei stofflichen Spezies, insbesondere zwei
biochemischen Spezies, zurückzuführen ist. Besonders vorteil
haft ist das Verfahren nach der Erfindung bei der Verfolgung
von Immunreaktionen und den zugrundeliegenden Antigen-Anti
körper-Wechselwirkungen einsetzbar. Bevorzugte Anwendungsge
biete der vorliegenden Erfindung entsprechend denjenigen, die
in der DE 42 00 088 beschrieben sind. Diese werden durch Be
zugnahme auch zu bevorzugten Anwendungsgebieten der vorlie
genden Erfindung gemacht.
Eine insbesondere zur Durchführung des Verfahrens der Erfin
dung geeignete Vorrichtung hat mindestens eine Lichterzeu
gungsanordnung, die zur Erzeugung einer Serie von mindestens
drei aufeinanderfolgenden Wellenelementen unterschiedlicher
Wellenlänge ausgebildet ist und mindestens drei auf die dünne
Schicht ausrichtbare, gesonderte Lichtquellen hat. Es ist
mindestens eine Probeneinrichtung mit mindestens einer dünnen
Schicht vorgesehen sowie mindestens ein Detektor zur aufein
anderfolgenden Einzelerfassung modulierter Wellenelemente.
Eine mit dem Detektor signalleitend verbindbare Auswerteein
richtung zur Bestimmung einer optischen Schichtdicke umfaßt
vorzugsweise einen Computer und/oder einen Mikroprozessor.
Vorzugsweise arbeitet die Vorrichtung in Reflexion, wobei die
Lichterzeugungsanordnung und der Detektor derart auf der
gleichen Seite der Probeneinrichtung angeordnet sind, daß in
den Detektor an der Probeneinrichtung reflektierte modulierte
Wellenelemente einfallen. Die Lichterzeugungsanordnung hat
mindestens drei, vorzugsweise genau drei auf die dünne
Schicht ausrichtbare Lichtquellen, von denen jede zur Erzeu
gung eines einziges Typs eines Wellenelementes ausgebildet
ist. Vorzugsweise sind die Lichtquellen Leuchtdioden (LED),
es können aber z. B. auch Laserdioden sein. Die Lichterzeu
gungsanordnung kann auch mindestens eine Filtereinrichtung
umfassen, die zur Erzeugung eines schmalbandigen Wellenele
mentes aus einem breiteren Lichtspektrum einer Lichtquelle
vorgesehen ist. Beispielsweise kann das Licht einer Weiß
lichtquelle, insbesondere einer Xenon-Hochdrucklampe, durch
Transmissionsfilter und/oder Reflexionsfilter schmalbandig
gefiltert werden, um z. B. Wellenelemente mit einer spektralen
Breite in der Größenordnung von 20 nm zu erzeugen. Die dis
kreten, kleinen Lichtquellen können derart gegeneinander ver
setzt angeordnet sein, daß sich für jede Wellenlänge ein
optimaler Einstrahlwinkel ergibt, bei dem die Amplitude des
modulierten Wellenelementes maximal ist.
Auf der Detektorseite ist vorzugsweise für jede Lichterzeu
gungsanordnung genau ein Detektor vorgesehen. Dieser muß für
die Wellenlängen der modulierten Wellenelemente ausreichende
Empfindlichkeit aufweisen. Besonders einfach und kostengün
stig ist der Einsatz einer Photodiode als Detektor.
Die dünne Schicht aus mindestens teilweise optisch transpa
rentem Material kann beispielsweise eine Membran, eine Folie
oder ein Film sein. Bevorzugt ist der Einsatz von Polymer
schichten, insbesondere quellfähigen Polymerschichten. Ent
sprechende Polymere sind unter anderen Polysiloxane und Poly
etherurethane. Bei Verwendung von organischen Polymerschich
ten ist beispielsweise auch eine Schicht aus Polystyrol zum
Nachweis von Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen besonders
geeignet. Eine dünne Schicht kann auch aus anderen organi
schen oder anorganischen Materialien bestehen, die sich in
ihrer Brechzahl hinreichend von der Brechzahl der angrenzen
den Medien unterscheiden. Insbesondere können abgeschiedene
Schichten aus anorganischen Oxiden oder Nitriden, wie bei
spielsweise Siliziumoxid, Siliziumnitrid, Aluminiumoxid,
Titanoxid oder dergleichen verwendet werden.
Der Einsatz selbsttragender dünner Schichten ist möglich.
Vielfach ist es zweckmäßig, wenn sich die dünne Schicht auf
einer Unterlage befindet, die einen stabilen Träger für die
dünne Schicht bilden kann. Bei einer bevorzugten Ausführungs
form ist die Unterlage durch eine Glasplatte gebildet. Die
Unterlage kann ausreichend transparent für die verwendeten
Wellenlängen sein und die dünne Schicht kann sich auf der der
Lichterzeugungsanordnung abgewandten Seite der Unterlage be
finden. Eine Reflexionsanordnung kann aufgebaut werden, wenn
sich der Detektor und die Lichterzeugungseinrichtung auf der
gleichen Seite der Probeneinrichtung befinden.
Zur Verringerung von Intensitätsverlusten durch Grenzflächen
reflexionen ist bei einer bevorzugten Ausführungsform vorge
sehen, daß ein freier Bereich zwischen der Lichterzeugungsan
ordnung und der Probeneinrichtung mindestens teilweise, vor
zugsweise vollständig durch ein transparentes Medium ausge
füllt ist, dessen Brechzahl an die dünne Schicht und/oder an
eine vorhandene Unterlage und/oder an das die stoffliche Spe
zies enthaltende Medium angepaßt sein kann. Die Brechzahl ist
normalerweise größer als die Brechzahl von Luft und liegt
insbesondere zwischen 1.1 und 1.5. Das Medium kann insbeson
dere ein festes Medium sein, beispielsweise ein hinreichend
transparenter Kunststoff. Neben der Brechzahlanpassung kann
das Medium auch dazu dienen, die Lichterzeugungsanordnung und
die Probeneinrichtung starr zu verbinden, so daß die geome
trische Anordnung dieser Baugruppen zueinander festliegt.
Auch der Raum zwischen Probeneinrichtung und Detektor kann
mit dem Medium ausgefüllt sein. Dadurch kann die relative
Lage der Lichterzeugungsanordnung, der Probeneinrichtung und
des Detektors zueinander fixiert werden.
Eine Lichterzeugungsanordnung, eine Probeneinrichtung und ein
Detektor bilden ein Sensorelement. Die Baugruppen können, wie
beschrieben, beispielsweise in ihrer korrekten geometrischen
Orientierung zueinander in einem transparenten Kunststoff ge
eigneter Brechzahl eingegossen sein. Die dünne Schicht kann
vorzugsweise auf einer der Lichterzeugungsanordnung abgewand
ten Seite einer die dünne Schicht tragenden, transparenten
Unterlage, insbesondere einer Glasplatte, angeordnet sein.
Dadurch kann ein kompaktes Sensorelement geschaffen werden,
an dessen einer Außenseite eine oder mehrere dünne Schichten
angeordnet sind, die in Kontakt mit einem den oder die nach
zuweisenden Spezies enthaltenden Medium gebracht werden kann.
Aus mehreren Sensorelementen kann eine vorzugsweise regelmä
ßige Anordnung von zwischen zwei und beispielsweise 20 Sen
sorelementen, insbesondere zwischen fünf und zehn Sensorele
menten, gebildet werden. Ein derartiges Sensorarray mit meh
reren parallel betreibbaren Sensorelementen kann kompakt auf
gebaut sein. Es kann signalleitend mit einer nachfolgenden
Auswerteeinrichtung verbunden sein, beispielsweise durch Ka
bel. In der Auswerteeinrichtung kann eine Wandlung des Detek
torsignals beispielsweise durch den Einsatz von 12- bis
16-Bit-Analog-Digitalwandlern mit handelsüblicher einfacher
Elektronik erfolgen. Die Bewertung der resultierenden Daten
struktur, insbesondere von parallelen Datenstrukturen mehre
rer parallel betriebener Sensorelemente, kann über multi
variante Datenanalyse erfolgen, beispielsweise über neuronale
Netze.
Es ist auch möglich, die Reaktionen an mehreren verschiedenen
dünnen Schichten und/oder an mehreren bezüglich ihrer Eigen
schaften verschiedenen Orten einer Gradientenschicht gleich
zeitig oder zeitlich nacheinander zu analysieren. Die Vor
richtung kann eine Bewegungseinrichtung zur Erzeugung einer
Relativbewegung zwischen der mindestens einen dünnen Schicht
und der mindestens einen Lichterzeugungsanordnung aufweisen,
die derart ausgebildet ist, daß Wellenelemente bzw. Serien
von Wellenelementen nacheinander auf verschiedene Stellen
einer oder mehrerer Gradientenschichten und/oder auf ver
schiedene Schichten unterschiedlicher Wechselwirkungseigen
schaften eingestrahlt werden. Vorzugsweise wird bei geome
trisch festgelegter Anordnung von Lichterzeugungsanordnung
und Detektor die Probeneinrichtung mit der mindestens einen
dünnen Schicht bewegt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
sind mehrere dünne Schichten nach Art von Tortenstücken sek
toriell auf einer Drehscheibe angeordnet, bei deren Drehung
die verschiedenen Sektoren dünner Schichten nacheinander in
den Einstrahlbereich der Lichterzeugungsanordnung gelangen.
Alternativ oder zusätzlich können die Lichterzeugungsanord
nung und/oder der oder die Detektoren bewegt werden, wobei
deren Geometrie zueinander derart einzustellen ist, daß aus
reichend durch Interferenz moduliertes Licht in den Detektor
gelangt.
Die beschriebenen Merkmale und weitere Merkmale der Erfindung
ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzug
ten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen
und den Zeichnungen. Hierbei können die einzelnen Merkmale
jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander
verwirklicht sein.
In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine schematische, perspektivische Ansicht des
Aufbaues einer Ausführungsform einer Nachweis
vorrichtung nach der Erfindung,
Fig. 2 vier Diagramme, die eine zeitliche Abfolge
detektierter modulierter Wellenelemente
zeigen,
Fig. 3 ein Diagramm zur Erläuterung der Bestimmung
eines Reflexionsspektrums aus den modulierten
Wellenelementen von Fig. 2, und
Fig. 4 eine schematische, perspektivische Ansicht
einer anderen Ausführungsform einer Nachweis
vorrichtung nach der Erfindung.
In Fig. 1 ist ein Meßaufbau zur Interferenzmessung nach der
Erfindung dargestellt. Die Vorrichtung 1 hat fünf zeitgleich
betreibbare Sensorelemente, von denen nur zwei Sensorelemente
2 und 3 dargestellt sind. Andere Ausführungsformen haben bis
zu zehn oder mehr Sensorelemente, die bei Bedarf parallel
oder zeitversetzt zueinander betrieben werden können. Für
viele Anwendungen sind Vorrichtungen mit einem einzigen Sen
sorelement ausreichend.
Am Beispiel des Sensorelementes 2 wird der Aufbau einer Vor
richtung näher erläutert. Das Sensorelement 2 hat eine Licht
erzeugungsanordnung 4, die zur Erzeugung einer Serie von drei
nacheinander ausgesandten Wellenelementen unterschiedlicher
Wellenlängen drei versetzt nebeneinander angeordnete Leucht
dioden 5, 6 und 7 aufweist. Eine Probeneinrichtung 8 besteht
im wesentlichen aus einer planparallelen Glasplatte 9 mit
einer Dicke von ca. einem Millimeter, die als Träger bzw.
Unterlage für eine im wesentlichen planparallele dünne Poly
merschicht 10 mit einer Schichtdicke von ca. 1/2 µm dient.
Die Lichterzeugungsanordnung 4 ist auf der der dünnen Schicht
10 angewandten Seite der Glasplatte 9 angeordnet. Auf der
gleichen Seite ist ein Detektor 11 angeordnet, der durch
einen einzigen Photohalbleiter in Form einer Photodiode ge
bildet wird. Bei dem gezeigten Freistrahl-Aufbau sind die
Leuchtdioden 5, 6 und 7 und der Detektor 11 derart zueinander
und zur Probeneinrichtung 8 ausgerichtet, daß von den Leucht
dioden 5, 6 und 7 ausgesandtes Licht unter einem Winkel von
ca. 30° zu der Schichtnormalen auf die Probeneinrichtung 8
trifft und von dieser zu einem ausreichenden Anteil in den
Detektor 11 einfällt. Die gezeigte Reflexionsanordnung ist
unter anderem wegen des erreichbaren guten Signal/Rauschver
hältnisses in dem reflektierten Licht bevorzugt. Grundsätz
lich ist es auch möglich, in Transmission zu messen, wobei
die Lichterzeugungsanordnung und der Detektor auf verschiede
nen Seiten der Probeneinrichtung angeordnet sind.
Jede der Leuchtdioden 5 bis 7 kann im wesentlichen monochro
matisches Licht im Bereich des sichtbaren Spektrums aussen
den, wobei die auf diese Weise erzeugbaren Wellenelemente im
gezeigten Beispiel einer Halbwertsbreite von ca. 20 nm
haben. Beispielsweise können eine Blaulicht-, eine Grünlicht
und eine Rotlicht-Leuchtdiode (LED) zum Aufbau einer Lichter
zeugungsanordnung eingesetzt werden. Die Wellenlängen der
drei unterschiedlichen Wellenelemente haben etwa gleiche Wel
lenlängenabstände zueinander, die üblicherweise in der Größen
ordnung von 60 bis 100 nm liegen. Üblicherweise werden die
als Lichtquellen wirkenden Leuchtdioden derart angesteuert,
daß sie ihr Licht für eine Strahldauer in der Größenordnung
einer Sekunde ausstrahlen. Diese Strahldauer hat sich als
besonders zweckmäßig herausgestellt, da die ausgestrahlte
Lichtmenge ausreicht, um von handelsüblichen, kostengünstigen
Detektoren sicher in Reflexion detektiert werden zu können.
Kürzere, beispielsweise impuls- oder blitzartige Einstrahlung
ist jedoch ebenfalls möglich, genauso wie längere Strahldauer
über mehrere Sekunden.
Das Licht der Leuchtdioden trifft unter einem Winkel von we
nigen Grad zur Schichtnormalen der dünnen Schicht in Form von
diskreten Wellenelementen 12, 13, 14 auf. In Fig. 1 sind die
Wellenelemente zu Zwecken der Erläuterung gleichzeitig er
kennbar. Nach der Erfindung werden sie jedoch zeitversetzt
zueinander ausgestrahlt, so daß sie nacheinander, insbeson
dere ohne zeitliche Überlappung, auf die Probeneinrichtung 8
treffen. Der an den Grenzflächen der transparenten Glasplatte
9 und der im wesentlichen transparenten dünnen Schicht 10 re
flektierte Anteil des Lichtes trifft in Form von nacheinander
auftretenden, durch Interferenzerscheinungen modulierten Wel
lenelementen 15, 16, 17 auf den Detektor 11.
Wenn die Kohärenzbedingung erfüllt ist, kommt es zur Über
lagerung von reflektierten Teilstrahlen, die entweder kon
struktiv oder destruktiv sind. Dies führt im wesentlichen zu
einer Intensitätsmodulation bzw. Intensitätsänderung der ein
gestrahlten Wellenelemente, wobei das Ausmaß der Änderung
bzw. Modulation von der Schichtdicke und der Brechzahl der
Substanzen auf oder in der dünnen Schicht abhängt. Ändert
sich nun die optische Schichtdicke durch den zu untersuchen
den Vorgang, so ändern sich auch die Intensitätsmodulationen
der Wellenelemente in charakteristischer Weise. Dieser Effekt
wird zur Charakterisierung des untersuchten Vorganges bei der
Auswertung verwendet.
Aus der schematischen Darstellung in Fig. 1 ist erkennbar,
daß jede der sehr kleinen, eine praktisch punktförmige Licht
quelle bildenden Leuchtdioden 5, 6, 7 Licht aus einer unter
schiedlichen Einstrahlrichtung auf die Probeneinrichtung ein
strahlt, wobei der Einstrahlwinkel für die langwellige Rot
lichtquelle 5 am größten, der der kurzwelligen Blaulicht
quelle 7 am kleinsten ist und der der Grünlichtquelle 6 zwi
schen diesen beiden liegt. Für jede Wellenlänge ist vorteil
haft der Einstrahlwinkel derart gewählt, daß sich am Detektor
11 ein Maximum der Amplitude des zugeordneten modulierten
Wellenelementes ergibt. Die durch die Erfindung mögliche Ver
wendung mehrerer diskreter, räumlich voneinander getrennter
Lichtquellen für die unterschiedlichen Wellenlängen ermög
licht es, eine sich detektorseitig ergebende Signatur des
Schichtsystems in besonders vorteilhafter Weise für die
rechnerisch gesteuerte Auswertung vorzubereiten, wobei ins
besondere für jede eingestrahlte Wellenlänge gesondert ein
Reflexionsmaximum eingestellt werden kann. Dies ermöglicht es
beispielsweise, ein sehr breites bzw. flaches Extremum
optisch aufzuwerten, um Anpassungen beispielsweise von Hüll
kurven mit kleineren Fehlern durchführen zu können. Es ist
noch zu erwähnen, daß die optimale Winkeleinstellung für
jede Lichtquelle nicht nur von der Wellenlänge abhängt,
sondern auch von der Art des bestrahlten Schichtsystems, so
daß vorteilhafte Einstrahlwinkel in Abhängigkeit von der
verwendeten Wellenlängen-Schichtsystem-Kombination zu opti
mieren sind. Eine Einstrahlwinkeloptimierung ist bei anderen
Verfahren, die beispielsweise zur Erzielung einer homogenen
Ausleuchtung einer größeren Fläche mit einer Vielzahl von
Proben und ortsauflösender Auswertung aufwendige Abbildungs
verfahren mit Blenden und optischen Linsen einsetzen müssen,
nicht möglich.
Es ist weiterhin in Fig. 1 zu erkennen, daß sowohl zwischen
der Lichterzeugungsanordnung 4 und der Probeneinrichtung 8,
als auch zwischen der Probeneinrichtung 8 und dem Detektor 11
ein freier Bereich existiert, in dem weder Lichtleiter, noch
optische Linsen oder Prismen oder andere der Lichtlenkung,
Lichtleitung und/oder Strahlformung dienende optische Ele
mente vorgesehen sind. Dieser weitere Vorteil eines durch die
Erfindung ermöglichten Aufbaus schafft die Möglichkeit, die
quasi-punktförmigen, sehr kleinen Lichtquellen 5, 6, 7
und/oder den ebenfalls sehr klein dimensionierten Detektor 11
sehr nahe an die Probeneinrichtung heranzubringen, so daß
sich erfindungsgemäß arbeitende Vorrichtungen mit sehr kom
pakten Bauformen realisieren lassen. Die Erfindung schafft
die Möglichkeit, mit minimalem optischen Aufwand eine bzgl.
der Reflexion optimierte Kombination von Lichterzeugungsan
ordnung, Detektor und Probeneinrichtung zu schaffen. Da der
Aufbau einerseits sehr kompakt sein kann und andererseits mit
sehr kostengünstigen, handelsüblichen Bauteilen aufbaubar
ist, läßt sich ein derartiger Aufbau ohne Aufwand verviel
fachen, falls die parallele Untersuchung von vielen unter
schiedlichen Proben gewünscht sein sollte. Die gesamte, ein
Sensorelement bildende Anordnung aus Lichterzeugungseinrich
tung 4, Probeneinrichtung 8 und Detektor 11 kann in der geo
metrisch optimierten gegenseitigen Orientierung der Bauteile
in einen transparenten Kunststoff eingegossen sein, der
einerseits der Lage- und Orientierungsfixierung der Bauteile
dient und diese vor Beschädigungen schützt und der anderer
seits eine reflexmindernde Brechzahlanpassung zwischen den
Komponenten bewirkt.
Die Auswertung erfolgt in einer (nicht gezeigten) Auswerte
einrichtung, die signalleitend mit dem Detektor 11 verbunden
ist und die einen Computer bzw. ein Mikroprozessor mit der
entsprechenden Auswerte-Software beinhaltet. Das Auswertever
fahren wird im Zusammenhang mit den Fig. 2 und 3 näher er
läutert. Dort wurde von einer Lichterzeugungsanordnung eine
Serie mit vier Wellenelementen unterschiedlicher Wellenlängen
erzeugt, die nacheinander auf die Probeneinrichtung einge
strahlt und entsprechend zeitlich versetzt von einem Detektor
aufgenommen wurden. In den Diagrammen in den Fig. 2 und 3
ist die Intensität I modulierter Wellenelemente gegen deren
Wellenlänge Lambda aufgetragen. Fig. 2 zeigt oben links ein
zum Zeitpunkt t1 aufgezeichnetes moduliertes Wellenelement
18, oben rechts ein zu einem späteren Zeitpunkt t2 detektier
tes moduliertes Wellenelement 19, unten links ein zu einem
noch späteren Zeitpunkt t3 detektiertes moduliertes Wellen
element 20 und unten rechts ein danach detektiertes modulier
tes Wellenelement 21. Die Zeitpunkte t1 bis t4 liegen nur
wenige Sekunden auseinander, so daß der Gesamtvorgang von
Einstrahlung und Detektion nur wenige Sekunden dauert. Zwar
werden im gezeigten Beispiel mit fortschreitender Zeit modu
lierte Wellenelemente mit immer größer werdenden Wellenlängen
aufgefangen; jedoch ist prinzipiell die Reihenfolge der ein
gestrahlten und aufgefangenen Wellenelemente beliebig.
Die den modulierten Wellenelementen 18 bis 21 entsprechenden
Signale des Detektors werden durch geeignete 12- bis
16-Bit-Analog-Digitalwandler in durch einen Rechner verarbeitbare
und/oder speicherbare Daten umgewandelt. Die modulierten Wel
lenelemente 18 bis 21 können als Wellenlängenausschnitte
eines Reflexionsspektrums verstanden werden. Mit Hilfe der
Intensitäten dieser im wesentlichen punktuellen Information
kann rechnerisch ein entsprechendes Reflexionsspektrum ermit
telt werden. Dies wird im Zusammenhang mit Fig. 3 erläutert.
Fig. 3 zeigt die modulierten Wellenelemente 18 bis 21 aus
Fig. 2 in einem gemeinsamen Diagramm. Mit Hilfe der Compu
ter-Software der Auswerteeinrichtung wird eine parabelartige
Hüllkurve 22 an die modulierten Wellenelemente 18 bis 21 an
gepaßt. Diese dienen als "spektrale Stützpunkte", deren In
tensitäten I den Verlauf der Parabel 22 und damit auch die
spektrale Lage des Maximums 23 der Parabel festlegen.
Es ist dem Fachmann verständlich, daß eine entsprechende
Auswertung der eingestrahlten, unmodulierten Wellenelemente,
die noch keine Intensitätsmodulation erfahren haben, durch
eine Parabel anderer Form und in der Regel anderer Lage des
Maximums angepaßt werden könnte. Die Interferenzerscheinungen
an der dünnen Schicht führen zu einer Verschiebung von Extre
ma von Hüllkurven, wobei die Verschiebungen der Extrema in
der Regel in der Größenordnung bis 10 nm liegen. Eine Hüll
kurve repräsentiert ein eingestrahltes bzw. reflektiertes
Spektrum. Jedoch wird bei dem Verfahren weder ein kontinuier
liches Spektrum eingestrahlt noch wird detektorseitig ein
Spektrum aufgefangen. Die Auswertung, die im Ergebnis den
Informationsgehalt einer Spektralanalyse liefern kann, er
folgt im wesentlichen in der Auswerteeinrichtung durch Soft
ware, die kostengünstig bereitgestellt werden kann. Die zum
Aufbau der Nachweisvorrichtung erforderlichen Hardware-Kom
ponenten (Leuchtdioden, Glasplatten, dünne Schichten, Photo
dioden oder dergleichen), sind im Handel kostengünstig er
hältlich. Die Erfindung ermöglicht somit die Erzielung aller
Vorteile einer Spektralanalyse ohne den Einsatz technischer
Einrichtungen, wie Spektralapparaten oder dergleichen.
Die Größenordnung der Intensität der eingestrahlten Wellen
elemente und der modulierten Wellenelemente ist im wesent
lichen gleich. Die Interferenzerscheinungen führen in der
Regel zu Intensitätsänderungen in der Größenordnung bis eini
ger 10 Prozente. Wenn die Leuchtstärke der Lichtquellen bei
spielsweise aufgrund von Spannungsschwankungen schwankt, dann
führt dies auch zu einer Intensitätsänderung der modulierten
Wellenelemente, die als Stützpunkte für die Hüllkurve 22
dienen. Es ist denkbar, daß Intensitätsschwankungen auf der
Einstrahlseite zu Verfälschungen des Meßergebnisses führen
können. Bei der herkömmlichen Spektralanalyse können derar
tige Ergebnisverfälschungen nicht oder praktisch nur mit
hohem apparativem Aufwand gering gehalten oder vermieden
werden. Bei dem Verfahren der Erfindung kann dagegen dieser
Effekt berücksichtigt werden, indem beispielsweise die Inten
sitätsschwankungen der Leuchtdioden über deren Rückwärtsab
strahlung ermittelt wird. Ein daraus abgeleiteter Wellenele
ment-Intensitätswert kann bei der Auswertung dazu verwendet
werden, den Intensitätswert des zugehörigen modulierten Wel
lenelementes zu korrigieren. Auf diese Weise kann eine inhä
rente Referenzierung der Anordnung erreicht werden. Als Al
ternative zur Messung der Rückwärtsabstrahlung der Lichtquel
len, oder zusätzlich, kann beispielsweise auch eine fest
fixierte Diode im Transmissionsbetrieb die Einstrahl-Licht
stärke bzw. den entsprechenden Wellenelement-Intensitätswert
feststellen.
Das Sensorelement 3 in Fig. 1 gleicht im Aufbau im wesentli
chen dem Sensorelement 2. Der einzige Unterschied besteht in
der Art des für die dünne Schicht 10 verwendeten Materials.
Beispielsweise ist die erste dünne Schicht 10 für einen er
sten Kohlenwasserstoff empfindlich und für einen zweiten
Kohlenwasserstoff im wesentlichen unempfindlich, während die
zweite dünne Schicht 25 für den ersten Kohlenwasserstoff im
wesentlichen unempfindlich, für einen zweiten Kohlenwasser
stoff dagegen empfindlich reagiert. Wird die Vorrichtung 1
mit den Sensorelementen 2 und 3 derart in Kontakt mit einem
beispielsweise gasförmigen oder flüssigen Analyten gebracht,
der sowohl den ersten Kohlenwasserstoff als auch den zweiten
Kohlenwasserstoff enthält, so können die Meßergebnisse der
beiden Sensorelemente 2 und 3 ein wesentlich besseres Bild
von der Zusammensetzung des Analyten geben als ein Sensorele
ment mit einer einzigen dünnen Schicht.
Es ist auch zu beachten, daß beispielsweise der Anreicher
ungskoeffizient einer Spezies an der Schicht und die Kon
zentration der Spezies in dem Analyten bei Einsatz einer
einzigen dünnen Schicht nur gemeinsam bestimmbar sind, ohne
daß die Einzelbeiträge dieser Einflußgrößen getrennt ermit
telt werden können. Eine Trennung wird möglich, wenn z. B.
zwei unterschiedliche dünne Schichten aus Polymeren mit
unterschiedlichen Dipolmomenten in zwei parallelen Sensor
elementen gleichzeitig eingesetzt werden. Die Trennung der
Einflußgrößen aus den Meßergebnissen des Parallelverfahrens
kann durch multivariante Datenanalyse erfolgen.
Es kann daher vorteilhaft sein, mehrere Sensorelemente, bei
spielsweise vom Typ der Sensorelemente 2 und 3, in einer
vorzugsweise regelmäßigen Anordnung bzw. einem Sensorarray
zusammenzufügen. Die dünnen Schichten bilden Interaktions
flächen mit dem Analyten, der beispielsweise mit Hilfe von
Elementen der Mikrofluidik an die dünnen Schichten heran
gebracht werden kann. Anders als in der schematischen Dar
stellung in Fig. 1 können verschiedenartige dünne Schichten
auch auf einer einzigen Unterlage, beispielsweise auf einer
größeren Glasplatte, angeordnet sein. Diese kann die dünnen
Schichten aufweisende Interaktionsseite mit dem Analyten von
der Seite der Hardware mit Lichterzeugungsanordnung und De
tektor trennen.
Alternativ oder zusätzlich zur Verwendung einer oder mehrerer
unterschiedlicher dünnen Schichten können auch dünne Schich
ten verwendet werden, die einen Gradienten bezüglich ihrer
Empfindlichkeit für eine bestimmte Art von Wechselwirkung
aufweisen. Bei der in Fig. 4 gezeigten anderen Ausführungs
form einer Nachweisvorrichtung gemäß der Erfindung sind auf
einer beweglichen Unterlage in Form einer Drehscheibe 30 acht
kreissektorförmige dünne Schichten unterschiedlicher Eigen
schaften aufgebracht. Die dünnen Schichten 31 und 32 haben
einen durch die enger werdende Schraffierung symbolisierten
Gradienten ihre Empfindlichkeit für zwei unterschiedliche
Kohlenwasserstoffe. Die Drehscheibe 30 in Form einer Glas
platte mit den auf ihrer Unterseite angebrachten dünnen
Schichten bildet eine Probeeinrichtung 33, die gegenüber der
zugeordneten Lichterzeugungsanordnung 34 mit drei Leuchtdio
den und dem Detektor 35 in Form einer Photodiode beweglich
ist. Die relative Beweglichkeit der dünnen Schichten gegen
über den auf sie einfallenden Wellenelementen kann durch
Drehung der Scheibe erreicht werden, wodurch zeitlich nach
einander die Wellenelemente auf verschiedene sektorielle
dünne Schichten der Probeneinrichtung 33 einfallen. Die
Drehung der Scheibe 30 kann jeweils für die Zeitdauer der
Messung angehalten werden. Es ist auch möglich, die dünnen
Schichten und die Lichterzeugungsanordnung derart relativ
zueinander zu bewegen, daß Interferenzerscheinungen an ver
schiedenen radialen Positionen einer Schicht beobachtet
werden können (siehe Pfeil 36 auf Gradientenschicht 31).
Bevorzugte Anwendungen des Verfahrens nach der Erfindung und
erfindungsgemäßer Vorrichtungen liegen im Bereich der Chemo
sensorik und Biosensorik. Insbesondere kann die Wechselwir
kung von kohlenwasserstoffhaltigen flüssigen oder gasförmigen
Analyten mit dünnen Schichten in Form von Polyinerfilmen beob
achtet und nachgewiesen werden. So wurde beispielsweise ein
Polysiloxanfilm auf eine Glasscheibe aufgebracht und als Sen
sor für Kohlenwasserstoffe verwendet. Die Probeneinrichtung
wurde mit verschiedenen Kohlenwasserstoffen, wie beispiels
weise n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan oder auch mit Ether in Be
rührung gebracht. Bei allen Stoffen zeigte sich eine deut
liche Verschiebung des Maximums 23 der Hüllkurve unter Ein
fluß der genannten Kohlenwasserstoffe. Nach Kalibrierung des
Systems bestand über einen weiten Bereich von Kohlenwasser
stoffkonzentrationen ein guter linearer Zusammenhang zwischen
der relativen Änderung der optischen Schichtdicke und der
Menge der verwendeten Substanzen.
Claims (35)
1. Vorrichtung zum optischen Nachweis einer An- oder Ein
lagerung mindestens einer stofflichen Spezies an oder
in mindestens einer dünnen Schicht aufgrund physikali
scher oder chemischer Wechselwirkung, mit:
- - mindestens einer Lichterzeugungsanordnung (4; 34), die zur Erzeugung einer Serie von mindestens drei aufeinanderfolgenden Wellenelementen (12, 13, 14) unterschiedlicher Wellenlängen mindestens drei auf die dünne Schicht (10, 25, 31, 32) ausrichtbare, gesonderte Lichtquellen (5, 6, 7) aufweist;
- - mindestens einer Probeneinrichtung (8; 33) mit mindestens einer dünnen Schicht (10, 25; 31, 32)
- - mindestens einem Detektor (11; 35) zur aufeinander folgenden Einzelerfassung modulierter Wellenele mente (15, 16, 17);
- - einer Auswerteeinrichtung, die insbesondere einen Computer aufweist, zur Bestimmung einer optischen Schichtdicke.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Lichterzeugungsanordnung (4; 34) und der Detek
tor (11; 35) derart auf der gleichen Seite der Proben
einrichtung (8; 33) angeordnet sind, daß in den Detektor
von der Probeneinrichtung reflektierte modulierte Wel
lenelemente einfallen.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich
net, daß die Lichterzeugungsanordnung (4; 34) genau drei
auf die dünne Schicht (10, 25; 31, 32) ausrichtbare
Lichtquellen (5, 6, 7) aufweist.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß jede der Lichtquellen (5, 6,
7) zur Erzeugung eines Wellenelements mit im wesentli
chen einer einzigen geeigneten Wellenlänge ausgebildet
ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle (5, 6, 7)
eine Leuchtdiode (LED) oder eine Laserdiode ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquellen (5, 6, 7)
derart zur dünnen Schicht (10, 25; 31, 32) angeordnet
sind, daß die Einstrahlung der Wellenelemente in einem
spitzen Einstrahlwinkel zu einer Schichtnormalen der
dünnen Schicht erfolgt, wobei der Einstrahlwinkel
vorzugsweise zwischen 2° und 40°, insbesondere bei ca.
30°, liegt.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
der Einstrahlwinkel für jede Lichtquelle gesondert ein
gestellt oder einstellbar ist, wobei vorzugsweise der
Einstrahlwinkel in Abhängigkeit von der durch eine
Lichtquelle erzeugbaren Wellenlänge und der dünnen
Schicht derart einstellbar oder eingestellt ist, daß
sich am Detektor ein Maximum der Amplitude der modulier
ten Wellenelemente ergibt.
8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeich
net, daß jede der Lichtquellen (5, 6, 7) in einem
anderen Einstrahlwinkel relativ zur dünnen Schicht
angeordnet ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Lichterzeu
gungsanordnung (4; 34) und der Probeneinrichtung (8; 33)
und/oder zwischen der Probeneinrichtung (8; 33) und dem
Detektor (11; 35) ein freier Bereich ohne der Lichtlen
kung, Lichtleitung und/oder Strahlformung dienende
optische Elemente vorgesehen ist.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß für jede Lichterzeugungsan
ordnung (4; 34) genau ein Detektor (11; 35) vorgesehen
ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor (11; 35) eine
Photodiode ist.
12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die dünne Schicht (10, 25;
31, 32) eine Polymerschicht ist, insbesondere eine
quellfähige Polymerschicht ist.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sich die dünne Schicht (10,
25; 31, 32) auf einer Unterlage (9; 30) befindet, ins
besondere auf einer Glasplatte.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Unterlage (9; 30) ausreichend transparent ist
und daß sich die dünne Schicht (10, 25; 31, 32) auf der
der Lichterzeugungsanordnung (4; 34) abgewandten Seite
der Unterlage befindet.
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß ein freier Bereich zwischen
der Lichterzeugungsanordnung und der Probeneinrichtung
und/oder ein freier Bereich zwischen Probeneinrichtung
und Detektor mindestens teilweise, vorzugsweise voll
ständig, durch ein transparentes Medium ausgefüllt ist,
dessen Brechzahl größer als 1 ist, insbesondere zwischen
1.1 und 1.5 liegt, wobei das Medium vorzugsweise fest
und insbesondere ein Kunststoff ist.
16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Lichterzeugungsanord
nung, eine Probeneinrichtung und ein Detektor ein Sen
sorelement (2, 3) bilden und daß ein erstes und minde
stens ein zweites Sensorelement vorgesehen sind, wobei
die Probeneinrichtung des ersten Sensorelements eine
erste dünne Schicht und die Probeneinrichtung des zwei
ten Sensorelements eine zweite dünne Schicht aufweist
und die erste dünne Schicht und die zweite dünne Schicht
sich bezüglich der Wechselwirkung mit der mindestens
einen stofflichen Spezies unterscheiden.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß eine vorzugsweise regelmäßige Anordnung von zwischen
2 und 20 Sensorelementen, insbesondere zwischen 5 und 10
Sensorelementen, vorgesehen ist.
18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Bewegungseinrichtung
zur Erzeugung einer Relativbewegung zwischen der minde
stens einen dünnen Schicht (31, 32) und der mindestens
einen Lichterzeugungseinrichtung (34) vorgesehen ist,
wobei vorzugsweise mindestens zwei unterschiedliche
dünne Schichten auf einer drehbaren Unterlage (30)
angeordnet sind.
19. Sensorelement, insbesondere nach einem der vorhergehen
den Ansprüche, mit einer Lichterzeugungsanordnung (4;
34), die zur Erzeugung einer Serie von mindestens drei
aufeinanderfolgenden Wellenelementen (12, 13, 14) un
terschiedlicher Wellenlänge mindestens drei gesonderte
Lichtquellen (5, 6, 7) aufweist, mit einer Probenein
richtung (8; 33), die mindestens eine dünne Schicht (10,
25; 31, 32) aufweist, die auf einer der Lichterzeugungs
anordnung abgewandten Seite einer die dünnen Schicht
tragenden, transparenten Unterlage (9; 30) angeordnet
ist und mit einem Detektor (11; 35) zur aufeinander
folgenden Einzelerfassung modulierter, reflektierter
Wellenelemente.
20. Sensorelement nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß die Lichterzeugungsanordnung, die Probeneinrichtung
und der Detektor in einer fest vorgegebenen geometri
schen Orientierung zueinander in einem festen, transpa
renten Medium, insbesondere einem geeigneten Kunststoff,
eingegossen sind.
21. Verfahren zum optischen Nachweis einer An- oder Einlage
rung mindestens einer stofflichen Spezies an oder in
mindestens einer dünnen Schicht aufgrund physikalischer
oder chemischer Wechselwirkung mit folgenden Schritten:
- - Erzeugung einer Serie von mindestens drei Wellen elementen unterschiedlicher Wellenlänge, wobei ein Wellenelement aus Licht mit im wesentlichen einer einzigen geeigneten Wellenlänge besteht und wobei für jede Wellenlänge eine gesonderte Lichtquelle verwendet wird;
- - Einstrahlung der Wellenelemente nacheinander auf die dünne Schicht;
- - Detektion von modulierten Wellenelementen;
- - Bestimmung einer optischen Schichtdicke der dünnen Schicht aus den modulierten Wellenelementen.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
für die Detektion modulierte Wellenelemente genutzt
werden, die von der dünnen Schicht reflektiert werden.
23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeich
net, daß bei der Bestimmung der optischen Schichtdicke
eine Hüllkurve der modulierten Wellenelemente bestimmt
und aus der Hüllkurve ein Spektrum, insbesondere ein
Reflexionsspektrum, abgeleitet, insbesondere errechnet
wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erzeugung der Wellenelemente
durch monochromatische Lichtquellen erfolgt, wobei ein
Wellenelement vorzugsweise das Licht einer Leuchtdiode
(LED) oder einer Laserdiode ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch
gekennzeichnet, daß die Einstrahlung der Wellenelemente
in einem spitzen Winkel zu einer Schichtnormalen der
dünnen Schicht erfolgt, wobei der Winkel vorzugsweise
zwischen 2° und 40° liegt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß Wellenelemente unterschiedlicher
Wellenlänge unter unterschiedlichen Einstrahlwinkeln
eingestrahlt werden, wobei vorzugsweise für jede Wellen
länge der Einstrahlwinkel derart angepaßt wird, daß sich
am Detektor ein Maximum der Amplitude des zugeordneten
modulierten Wellenelementes ergibt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, dadurch
gekennzeichnet, daß für mindestens ein Wellenelement,
vorzugsweise für jedes Wellenelement, ein Wellenelement-Inten
sitätswert bestimmt wird und daß der Wellenelement-Inten
sitätswert zur Korrektur eines Intensitätswerts des
zugehörigen modulierten Wellenelements verwendet wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch
gekennzeichnet, daß das Licht direkt, insbesondere ohne
Zwischenschaltung einer optischen Abbildung und/oder
Lichtlenkung, auf die dünne Schicht eingestrahlt wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß eine erste und mindestens eine
zweite Serie von Wellenelementen erzeugt wird, wobei die
erste Serie auf eine erste dünne Schicht und die zweite
Serie auf mindestens eine zweite dünne Schicht einge
strahlt wird, wobei sich die erste dünne Schicht und die
zweite dünne Schicht bezüglich der Wechselwirkung mit
der stofflichen Spezies unterscheiden.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß
die erste Serie und die zweite Serie im wesentlichen
gleichzeitig erzeugt werden.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 oder 30, dadurch
gekennzeichnet, daß die erste Serie im wesentlichen
identisch mit der zweiten Serie ist.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 31, dadurch
gekennzeichnet, daß die Einstrahlung der Wellenelemente
derart erfolgt, daß eine oder mehrere Serien von Wellen
elementen nacheinander auf unterschiedliche Bereiche
einer dünnen Schicht, insbesondere einer Gradienten
schicht, und/oder auf unterschiedliche dünne Schichten
erfolgt, wobei vorzugsweise die mindestens eine dünne
Schicht bewegt wird.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 32, dadurch
gekennzeichnet, daß die Einstrahlung der Wellenelemente
erfolgt, während die dünne Schicht in Kontakt mit einem
die stoffliche Spezies enthaltenden flüssigen oder gas
förmigen Medium ist.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 33, dadurch
gekennzeichnet, daß die stofflichen Spezies organische
Moleküle oder Biomoleküle, insbesondere Kohlenwasser
stoffe sind.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 34, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wechselwirkung von mindestens
zwei stofflichen Spezies an oder in der dünnen Schicht
nachgewiesen wird.
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