DE19824650A1

DE19824650A1 - Redispergierbare Polymerpulver

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Publication number: DE19824650A1
Application number: DE19824650A
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-05-24
Filing date: 1998-05-24
Publication date: 1999-11-25
Also published as: US6169130B1

Abstract

Diese Erfindung beschreibt redispergierbare Polymerpulver für das Coating von festen Darreichungsformen. Die redispergierbaren Polymerpulver werden durch Trocknung von wäßrigen Polymerdispersionen erhalten. Die Polymerpulver zeigen eine gute Redispergierbarkeit in alkalisierten wäßrigen Medien.

Description

Diese Erfindung beschreibt redispergierbare Polymerpulver für das Coating von festen Darreichungsformen.

Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe werden von verschiedenen Industriezweigen hergestellt. Dazu gehören vor allem die pharmazeutische und die chemische Industrie. Es ist z. B. für die Behandlung bestimmter Krankheiten von Vorteil, den Arzneistoff als Retardform zu applizieren. Die Verwendung von Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe führt gewöhnlich zu einer besseren Kontrolle über die Wirkstofffreisetzung und damit des Blutspiegels, zu einer Verringerung der Dosierungsfrequenz und zu einer niedrigeren Gesamtwirkstoffdosis. Bei diesen Retardsystemen wird der Arzneistoff entweder konstant oder in abnehmenden Konzentrationen über einen längeren Zeitraum freigesetzt.

Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe können z. B. durch Überziehen fester Arzneiformen, wie Tabletten oder Pellets, mit Polymerlösungen oder -Dispersionen hergestellt werden. Der Polymerüberzug stellt die Diffusionsbarriere dar und retardiert die Freisetzung des Arzneistoffes. Die Polymere werden entweder aus organischer Lösung oder wäßrigen Polymersystemen in Dragierkesseln oder in Wirbelschichtumhüllungsanlagen auf die Arzneiform aufgetragen. Das Überziehen mit organischen Polymerlösungen gibt qualitativ gute Filme, problematisch ist jedoch die Verwendung organischer Lösungsmittel (Umweltbelastung, Toxizität, Explosionsgefahr, Lösungsmittelrückstände).

Zum Überziehen fester Arzneiformen werden daher bei Neuentwicklungen oder Neuformulierungen bevorzugt wäßrige Dispersionen der Polymere anstatt organischer Polymerlösungen eingesetzt. Die Technologie der Polymerdispersionen wurde aus der Farben- und Lackindustrie in den pharmazeutischen Bereich übertragen. Bei den Polymerdispersionen liegt das Polymer feinverteilt in Wasser dispergiert vor. Die Filmbildung aus wäßrigen Polymerdispersionen erfolgt nach Verdunsten des Wassers während des Überziehens durch Koaleszenz (verschmelzen) der Polymerteilchen bei Temperaturen oberhalb der minimalen Filmbildetemperatur (MFT) in einen, im Idealfall, homogenen Film.

Polymerdispersionen stellen ein Zwei-Phasen System dar, bestehend aus einer dispergierten kolloidalen Polymerphase und einer wäßrigen Phase als Dispersionsmittel. Herstellungsverfahren von Polymerdispersionen sind entweder die Emulsionspolymerisation aus wasserunlöslichen Monomeren (Latex-Dispersionen) oder die physikalische Herstellung, die von einem bereits synthetisierten Polymer ausgeht. Bei diesem Verfahren wird eine Polymerlösung oder -schmelze in eine wäßrige Phase emulgiert und homogenisiert. Die Polymerdispersion erhält man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels oder Abkühlens (Pseudolatex-Dispersionen).

Als wasserunlösliche Polymere, die im Gastrointestinal-Trakt unlöslich sind, werden meist Acrylatderivate (z. B. Eudragite®) oder Cellulosederivate eingesetzt. Dabei wird häufig Ethylcellulose als wasserunlösliches Cellulosederivat verwendet. Aquacoat® ist eine wäßrige Ethylcellulose-Pseudolatex-Dispersion mit einem Feststoffgehalt von ca. 30%, die neben dem Polymer u. a. die Emulgatoren Cetylalkohol und Natriumdodecylsulfat enthält. Eine weitere kommerziell erhältliche Ethylcellulose-Dispersion ist Surelease®, wobei die Ethylcellulose-Teilchen durch Ammoniumoleat stabilisiert sind. Dieser Dispersion ist ein Weichmacher beigegeben.

Die Verwendung von Polymerdispersionen ist wesentlich komplexer als die Verwendung organischer Polymerlösungen. Verschiedene Zusatzstoffe müssen zugesetzt werden, oder sind zur Herstellung oder Stabilisierung der Dispersion unvermeidbar. Beispiele hierfür sind Tenside zur Stabilisierung während der Herstellung und Lagerung, Weichmacher, die die Mindestfilmbildungstemperatur senken, oder Konservierungsmittel, die die wäßrige Dispersion vor mikrobiellem Befall schützen. Diese Zusatzstoffe können die Filmbildung und auch das Freisetzungsverhalten von Arzneistoffen verändern.

Neben dem Vorteil des lösungsmittelfreien Überziehens haben wäßrige Polymerdispersionen auch einige Nachteile. Neben der komplexeren Filmbildung können physikalische, chemische, oder mikrobiologische Instabilitäten auftreten. Beispielsweise sind Dispersionen anfällig gegenüber Temperaturschwankungen oder hohen Scherkräften, die zu einer Flockung der Dispersion führen können, oder es kann zur Sedimentation der Polymerteilchen kommen. Ferner können keine Polymere verwendet werden, die in Wasser chemisch abgebaut werden, z. B. hydrolysieren. Auch die mikrobielle Kontamination stellt eine Herausforderung. Die Haltbarkeit wäßriger Polymerdispersionen ist daher kritisch zu beurteilen und meist auf maximal l Jahr beschränkt.

Aus diesen Gründen wurden aus einigen Polymerdispersionen redispergierbare Polymerpulver hergestellt, die erst kurz vor der Anwendung - dem Überziehen der festen Arzneiformen - zu einer wäßrigen Polymerdispersion redispergiert werden. Diese Pulver werden aus den wäßrigen Polymerdispersionen durch Trocknungsverfahren, z. B. Sprühtrocknung hergestellt.

Vorteile dieser wasserfreien Produkte sind eine höhere Lagerstabilität, reduzierte Transport- und Lagerkosten und eine höhere Flexibilität in der Herstellung von Sprührezepturen.

Bei den redispergierbaren Polymerpulvern ist es wichtig, daß sie nach der Redispersion in Wasser die ursprünglichen Eigenschaften der Polymerdispersionen wieder annehmen. Dabei ist vor allem die Teilchengröße wichtig, da Veränderungen in der Teilchengröße - z. B. durch Agglomeratbildung - das Verschmelzen der Teilchen (Koaleszenz) in einen homogenen Polymerüberzug während des Coatings negativ beeinflussen können.

Einige Beispiele kommerziell erhältlicher Polymerpulver sind nachfolgend beschrieben. Aquateric® ist eine sprühgetrocknete Dispersion von Celluloseacetatphthalat (CAP). CAP ist hydrolyselabil. Der wäßrigen CAP-Dispersion werden vor dem Sprühtrocknen acetylierte Monoglyceride zugesetzt, die eine Koaleszenz der Polymerteilchen während der Trocknung und Lagerung vermeiden und eine gute Benetzbarkeit des Polymerpulvers während der Redispersion ergeben. Ferner sind Polymerpulver, die aus Polymeren mit dissozierbaren funktionellen Gruppen (z. B. Carboxylgruppen oder Ammoniumgruppen) bestehen, aufgrund der guten Benetzbarkeit gut redispergierbar (z. B. sprühgetrocknetes Eudragit® L oder RS 30D).

Gegenwärtig sind keine redispergierbaren Polymerpulver aus wasserunlöslichen Polymeren aus der Gruppe der nichtionischen Polymeren zum Überziehen von Arzneistoffen kommerziell erhältlich. Zu diesen Polymeren zählen in erster Linie Ethylcellulose und Celluloseacetat. Obwohl sich die wäßrigen Polymerdispersionen aufgrund der hohen minimalen Filmbildetemperatur gut durch Sprühtrocknung in Polymerpulver überführen lassen, sind diese Polymerpulver nicht redispergierbar. Die Polymerpulver lassen sich nur in größere Agglomerate, aber nicht in Teilchen mit der ursprünglichen Teilchengröße redispergieren. Dies liegt an der schlechten Benetzbarkeit der wasserunlöslichen Polymeren und dem Mangel an stabilisierenden funktionellen Gruppen. Diese größeren Polymeragglomerate führen zur raschen Sedimentation und ergeben eine ungenügende Filmbildung während des Überziehens. Ein wichtiger Parameter ist daher die Partikelgröße der Polymerteilchen der redispergierten Dispersion. Zur vollständigen Verfilmung sind möglichst kleine Partikelgrößen im kolloidalen Bereich anzustreben.

In der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise eine gute Redispergierbarkeit von Polymerpulvern aus nichtionischen Polymeren, die durch Sprüh- oder Gefriertrocknung wäßriger Polymerdispersionen hergestellt wurden, erhalten.

Dies wurde durch pH-Anpassung des wäßrigen Dispersionsmediums erreicht. Durch Alkalisierung des wäßrigen Dispersionsmittels konnte die Redispergierung des Polymerpulvers deutlich verbessert werden. Dabei ist die wäßrige Polymerdispersion, aus der das Polymerpulver durch Trocknung hergestellt wird, bevorzugt durch anionische Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, stabilisiert. Zusätzlich können auch nicht nichtionoge Emulgatoren verwendet werden.

Alternativ kann der pH-Wert der Polymerdispersion auch vor der Trocknung, z. B. durch Zugabe von Basen oder Puffern, angepaßt werden, der pH-Wert des wäßrigen Dispersionsmediums wird dann nicht mehr angepaßt.

Die Teilchengröße der zu trocknenden Polymerdispersion und auch der redispergierten Polymerdispersion liegt dabei bevorzugt im kolloidalen Bereich. Die Redispersion des Polymerpulvers kann mit verschiedenen Dispergiergeräten durchgeführt werden.

Zu den Polymeren zählen Cellulosederivate (z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionate), Acrylatderivate (z. B. Poly(methylmethacrylat), Cyanoacrylate) und auch biokompatible und bioabbaubare Polymere wie Polyanhydride, Polyester, Polyorthoester, Polyurethane, Polycarbonate, Polyphosphazene und Polyacetale. Besonders bevorzugt ist Ethylcellulose.

Zur Alkalisierung des Dispersionsmediums können unter anderem Basen wie NaOH, KOH oder NH4OH oder entsprechende Puffer verwendet werden.

Der Polymerdispersion können weitere Hilfstoffe wie z. B. Weichmacher oder Pigmente zugesetzt werden.

Das redispergierte Polymerpulver kann zur Herstellung von Filmen, in erster Linie von Polymerüberzügen verwendet werden.

Während oder nach der Herstellung der wäßrigen Polymerdispersion kann ein Wirkstoff in die Polymerpartikel eingeschlossen oder adsorbiert werden, es werden also sogenannte Nanopartikel hergestellt. Nach Trocknung der wäßrigen Nanopartikeldispersion in ein Pulver, kann dieses Pulver mit den oben beschriebenen Verfahren redispergiert werden.

Durch das nachstehende Beispiel wird die Erfindung erläutert, soll dadurch jedoch nicht eingeschränkt werden.

Beispiel

Eine 30% Ethylcellulose-Dispersion (Aquacoat®) wurde in einem Sprühtrockner (Büchi 190) zu einem Pulver getrocknet. Alternativ wurde Aquacoat® in einem Gefriertrockner (alpha 1-5, Christ GmbH, Osterode, Trocknungstemperatur -10°C bis -20°C, 48h, Nachtrocknung 4h, 20°C) getrocknet.

Das Redispersionsverhalten der getrockneten Pulver wurde in verdünnten NaOH bzw. HCl- Lösungen und Wasser überprüft und der pH-Wert der entstandenen Dispersion gemessen. Eine deutlich bessere Redispergierbarkeit wurde in alkalisiertem Medium im Vergleich zu Wasser und saurem Dispersionsmedium festgestellt. Dazu wurden die Dispersionen 1h in den Medien geschüttelt und nach bestimmten Zeiten der Festoffgehalt im Überstand gravimetrisch bestimmt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer redispergierten wäßrigen Polymerdispersion, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polymerpulver, das durch Trocknung einer wäßrigen Polymerdispersion erhalten wird, in eine alkalisierte wäßrige Dispersionsphase dispergiert wird.

2. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polymerpulver durch Sprühtrocknung einer wäßrigen Polymerdispersion hergestellt wird.

3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polymerpulver durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Polymerdispersion hergestellt wird.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerteilchen der zu trocknenden wäßrigen Polymerdispersion eine Teilchengröße überwiegend im kolloidalen Teilchenbereich haben.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerteilchen der redispergierten wäßrigen Polymerdispersion eine Teilchengröße überwiegend im kolloidalen Teilchenbereich haben.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Dispersionsmedium durch Zugabe von Basen oder Puffern alkalisiert wird.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Polymerdispersion ionische Tenside enthält.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Polymerdispersion anionische Tenside enthält.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Polymerdispersion Natriumlaurylsulfat enthält.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer zur Gruppe der nichtionischen Polymere gehört.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Cellulosederivat ist.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Ethylcellulose ist.

13. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Celluloseacetat ist.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerpartikel mit Wirkstoff beladen sind.

15. Zubereitung, hergestellt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen. 16. Zubereitung, hergestellt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen zum Überziehen fester Darreichungsformen.