DE19820974A1 - Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen - Google Patents
Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungenInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen mittels Gefriertrocknung vorgeschlagen. Die durch dieses Verfahren erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch hohe Reinheit gegenüber Verbindungen des Standes der Technik aus.
Description
Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphon
säureverbindungen und betrifft deren Isolierung.
Das Konzept des "drug-targeting", d. h. der gezielten Anreicherung von Arzneistoffen am Ort der
gewünschten Wirkung ist eine in der Medizin und Pharmazie seit längeren angewandte Strategie. Von
besonderem Interesse ist hierbei die Verwendung von Cytostatika (z. B. N-Lost-Derivaten) gekoppelt an
spezielle Alkandiphosphonsäuren. Durch die hohe Affinität der Diphosphonsäuren zum Apatit des
Knochengerüstes wird eine gezielte Organspezifität erreicht. Die Stoffklasse solcher 1-Hydroxy-1,1-
diphosphonsäureverbindungen, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmakologische
Zubereitung ist in der europäischen Patentschrift EP-B1 0170896 beschrieben.
Für den pharmazeutischen Einsatz müssen die 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen in
bestimmter Konzentration löslich sein. Die Löslichkeit dieser Verbindungen ist an sich sehr gering, des
weiteren sind die Verbindungen zum Teil hydrolytisch instabil. Eine verbesserte Löslichkeit und somit
eine höhere Konzentration kann beispielsweise über Salze der entsprechenden Verbindungen erreicht
werden. Nach dem Stand der Technik werden die entsprechenden Salze durch Neutralisation mit der
äquivalenten Menge Lauge hergestellt. Dabei erfolgt die Isolierung der Salze durch Fällung mit
organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, durch Auskristallisieren oder durch Eindampfen der
(teil)neutralisierten Lösung. Jedoch sind nicht alle relevanten Verbindungen (z. B. das Tetranatriumsalz
der 4-(4-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-phenyl)-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure) durch Fällen oder
Kristallisation zugänglich und ein Eindampfen der (teil)neutralisierten Lösung liefert vielfach verfärbte
Produkte. Nachteilig bei allen genannten Verfahren ist weiterhin die teilweise Zersetzung der
Verbindung. Das hat zum einen eine Verminderung der Ausbeute zur Folge, zum anderen sind die z. T.
uncharakterisierten Zersetzungsprodukte gerade für die Anwendung im pharmazeutischen Sektor
unerwünscht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren zu entwickeln, daß die Isolierung
der an sich bekannten Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen ermöglicht bzw.
verbessert. Dabei war von besonderem Interesse uncharakterisierte Neben- und Zersetzungprodukte
im Endprodukt zu vermeiden, um die klinische Anwendung dieser Produkte zu erleichtern. Des
weiteren wurde eine Erhöhung der Ausbeute angestrebt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Isolierung der pharmakologisch verträglichen Salze von
1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der bedeuten
R = Wasserstoff und/oder Methyl;
X = Wasserstoff, Halogen, Amino, das auch substituiert sein kann, Niedrigalkyl mit bis zu 5 C-Atomen, das auch mit Amino substituiert sein kann oder Niedrigalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen;
Y = O, S oder NH;
Z = Niedrigalkylen mit bis zu 5 C-Atomen, die mit Aminogruppen substituiert sein können,
m und n = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß für n = 1 auch m = 1 ist, hergestellt durch Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze mittels Gefriertrocknung isoliert.
R = Wasserstoff und/oder Methyl;
X = Wasserstoff, Halogen, Amino, das auch substituiert sein kann, Niedrigalkyl mit bis zu 5 C-Atomen, das auch mit Amino substituiert sein kann oder Niedrigalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen;
Y = O, S oder NH;
Z = Niedrigalkylen mit bis zu 5 C-Atomen, die mit Aminogruppen substituiert sein können,
m und n = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß für n = 1 auch m = 1 ist, hergestellt durch Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze mittels Gefriertrocknung isoliert.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die durch Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphon
säureverbindungen erhaltenen Salze durch Gefriertrocknung in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten
werden können.
Als Ausgangsverbindungen dienen 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen
Formel (I). Die Herstellung dieser Verbindungen ist z. B. in EP-B1 0170896 beschrieben. Der über Y an
den aromatischen Ring gebundene Molekülteil wird häufig in p-Stellung zur Lost-Gruppierung vorliegen,
er kann aber auch als Substitutent in m- bzw. in o-Stellung zugegen sein. In einer Gruppe bevorzugter
Verbindungen bedeutet R in beiden Fällen Wasserstoff. Es kann weiterhin bevorzugt sein, daß auch
der Rest X Wasserstoff bedeutet. Bevorzugte Halogensubstituenten für X sind Fluor, Chlor oder Brom.
Bevorzugte niedere Alkylreste für X weisen nicht mehr als 5, insbesondere nicht mehr als 3 C-Atome
auf. Charakteristische Beispiele sind der Methyl- bzw. der Ethylrest. Diese Alkylreste können auch
aminosubstituiert sein. Der Substituent X kann selbst eine Aminogruppe darstellen, die substituiert sein
kann. Des weiteren kann X einen aminosubstituierten Alkylrest darstellen. In einer weiteren
Ausführungsform kann der Rest X für einen Alkoxyrest mit bis zu 5 C-Atomen stehen.
Wie angegeben können m und n die Zahlenwerte 0 oder 1 darstellen, jedoch mit der Maßgabe, daß für
n = 1-d. h. für das tatsächliche Vorliegen eines der Reste 0, S oder NH - dann auch m = 1 ist. Wie
ebenfalls bereits angegeben, kann in einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Rest Y entfallen
-d. h. n = 0 sein -, hier ist es dann auch möglich, daß m den Wert von 0 annimmt. In einer bevorzugten
Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen hat jedoch m die Bedeutung von 1.
In einer Gruppe bevorzugter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist der Zahlenwert von n = 0, so
daß das Bindeglied Y entfällt. In diesem Fall sitzt der Alkylenrest Z unmittelbar am aromatischen Ring.
Dieser geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls substituierte Rest Z enthält nicht mehr als 5 C-
Atome. Dabei ist weiterhin bevorzugt, daß im geraden Alkylenrest nicht mehr als 5 C-Atome und
insbesondere nicht mehr als 3 C-Atome vorliegen. Als ein möglicher Substituent an Z ist wiederum die
Aminogruppe in Betracht zu ziehen. Bevorzugte Reste für Z sind die folgenden:
Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung als Ausgangsverbindungen der Formel (I) ist 4-(4-(Bis-(2-
chlorethyl)-amino)-phenyl)-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure Formel (II), die im folgenden der
Kürze halber als "CAD" (Chlorambucil gekoppelt an 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäure) bezeichnet wird.
Beispiele für solche Salze sind Alkali-, Erdalkali- und/oder Ammoniumsalze, wie Natrium, Kalium-,
Magnesium-, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze. Sowohl partielle Salze, in denen nur ein
Teil der vier aziden Protonen durch andere Kationen ersetzt wird, als auch Vollsalze fallen in den
Rahmen der Erfindung. Bevorzugt können annähernd neutral reagierende Salze (pH etwa 5-9) sein.
Mischungen verschiedener Salze als auch Mischungen der freien Säuren mit Salzen fallen in den
Rahmen der Erfindung. Die freien Säuren selber bilden vermutlich mit ihrem tertiären N-Atom an der N-
Lost-Gruppierung ein partielles inneres Salz. Besonders bevorzugt sind die pharmakologisch
unbedenklichen Salze der CAD, insbesondere das voll-neutralisierte Natrium-Salz.
Die Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen erfolgt nach an sich bekannten
Methoden mit wässerigen Lösungen der entsprechenden Alkali-, Erdalkali- und
Ammoniumverbindungen, wie Natrium, Kalium-, Magnesium- Ammonium- und substituierte
Ammoniumverbindungen. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung ist die Verwendung einer
wässerigen Natriumhydroxidlösung als Lauge. Üblicherweise werden die 1-Hydroxy-1,1-diphosphon
säureverbindungen mit äquivalenter Menge an Lauge umgesetzt, so wird z. B. bei der Herstellung
eines Tetranatriumsalzes die Lauge im 4molaren Verhältnis zur 1-Hydroxy-1,1-diphosphon
säureverbindungen eingesetzt. Entsprechend wird bei der Herstellung von Dinatriumsalzen mit einem
2molarem Verhältnis an Lauge gearbeitet. Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, daß die 1-
Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen in die kalte Lösung der Lauge eingerührt werden. In einer
bevorzugten Ausführungsform wird hierbei unter O2-Ausschluß gearbeitet und die Lösung
anschließend auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Neutralisation kann desweitem erfolgen durch Eintragen der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäure
verbindungen in eine wässerige, kalte Natriumcarbonatlösung, wobei äquivalente Mengen oder bis zu
doppelte Mengen Natriumcarbonat (Na2CO3) eingesetzt werden. Eine weitere Möglichkeit der
Herstellung der Salze besteht in der Verwendung von Ionenaustauschern.
Die Durchführung der Gefriertrocknung erfolgt in an sich bekannter Weise. Üblicherweise werden die
erhaltenen Salzlösung vor der Gefriertrocknung durch Filtration von ungelösten Anteilen befreit und
anschließend mit flüssigem Stickstoff auf -40°C bis -5°C, vorzugsweise auf -20°C bis -25°C
abgekühlt. In einer handelsüblichen Gefriertrocknungsanlage wird typischerweise unter Feinvakuum
(< 0,1 mm Hg) das Lösungsmittel abgezogen. Dabei wird in der Regel die Temperatur von 20°C nicht
überschritten. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich in der Regel um Wasser, das Verfahren ist jedoch
ebenso mit üblichen Wasser/Alkohol Gemischen durchführbar. Als Alkohole werden hierbei
beispielsweise Methanol, Ethanol und/oder Propanol eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Isolierung der pharmakologisch
verträglichen Salze von 4-(4-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-phenyl)-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure.
Die mittels des vorliegenden Verfahrens aufgereinigten Salze der 1-Hydroxy-1,1-diphosphon
säureverbindungen können in üblichen Darreichungsformen eingesetzt werden, wie sie zur oralen,
subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Behandlung geeignet sind. Aufgrund der erhöhten
Ausbeute und dem geringeren Anteil an unerwünschten Zersetzungsprodukten, steht ein - im Vergleich
zum Stand der Technik - reineres Produkt zu Verfügung. Durch die gute Löslichkeit der Salze im
Vergleich zu den freien Säuren, können die Verbindungen nun in pharmazeutisch erforderlichen
Konzentrationen eingesetzt werden.
8,0 g (0,0178 Mol) 4-(4-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-phenly)-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure (CAD,
siehe Formel II) werden innerhalb einer halben Stunde unter Rühren und CO2-Ausschluß in kalte, 0,1
molare wässrige Natriumhydroxid-Lösung (712 ml) eingetragen. Anschließend wird die leicht trübe
Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und noch 30 min. nachgerührt. Dann wird die erhaltene
Salzlösung durch Filtration über ein Faltenfilter und Membranfilter von ungelösten Anteilen befreit.
Die farblose Lösung wird mit flüssigem Stickstoff auf ca. -20°C bis -25°C abgekühlt. In einer
Gefriertrocknungsanlage wird unter Feinvakuum (< 0,1 mm Hg) das Wasser produktschonend bis zu
einer maximalen Temperatur von 20°C abgezogen. Zurück bleibt ein feinpulvriges, wasserhaltiges
Tetranatriumsalz. Ausbeute 8,4 g Na4CAD (Probe 1).
Im Vergleich dazu wurde eine 2. Probe nach dem Stand der Technik hergestellt (durch Neutralisation
und Einengen der Salzlösung). Abb. 1 zeigt das 31P-NMR-Spektrum der erfindungsgemäßen
Probe (Probe 1), in Abb. 2 ist das 31P-NMR-Spektrum der Probe 2 dargestellt. Wie zu erkennen
ist, wird durch das erfindungsgemäße Verfahren (Abb. 1) ein deutlich reineres Produkt erhalten. Beide
Proben wurden mit einem Broker Avance DRX 500 MHz-Spektrometer unter identischen Bedingungen
aufgenommen (Lösungmittel D2O, Number of scans: 128, Aufnahmezeit 13,5 min. Einstrahlfrequenz
9,977 ppm; Referenzfrequenz für Phosphor: 202 MHz).
Claims (2)
1. Verfahren zur Isolierung der pharmakologisch verträglichen Salze von 1-Hydroxy-1,1-
diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der bedeuten R = Wasserstoff und/oder Methyl; X = Wasserstoff, Halogen, Amino, das auch substituiert sein kann, Niedrigalkyl mit bis zu 5 C- Atomen, das auch mit Amino substituiert sein kann oder Niedrigalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen; Y = O, S oder NH; Z = Niedrigalkylen mit bis zu 5 C-Atomen, die mit Aminogruppen substituiert sein können, m und n = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß für n = 1 auch m = 1 ist, hergestellt durch Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze mittels Gefriertrocknung isoliert.
in der bedeuten R = Wasserstoff und/oder Methyl; X = Wasserstoff, Halogen, Amino, das auch substituiert sein kann, Niedrigalkyl mit bis zu 5 C- Atomen, das auch mit Amino substituiert sein kann oder Niedrigalkoxy mit bis zu 5 C-Atomen; Y = O, S oder NH; Z = Niedrigalkylen mit bis zu 5 C-Atomen, die mit Aminogruppen substituiert sein können, m und n = 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß für n = 1 auch m = 1 ist, hergestellt durch Neutralisation der 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze mittels Gefriertrocknung isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 1-Hydroxy-1,1-
diphosphonsäureverbindung 4-(4-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-phenyl)-1-hydroxybutan-1,1-diphos
phonsäure (CAD) einsetzt.
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| DE1998120974 DE19820974C2 (de) | 1998-05-12 | 1998-05-12 | Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE1998120974 DE19820974C2 (de) | 1998-05-12 | 1998-05-12 | Isolierung der Salze von 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen |
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|---|---|
| DE (1) | DE19820974C2 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000034293A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0170896A1 (de) * | 1984-07-13 | 1986-02-12 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Neue 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen, Verf. zu ihrer Herstellung u. pharmakologische Zubereitungen, insb. zur Behandlung von Knochentumoren |
-
1998
- 1998-05-12 DE DE1998120974 patent/DE19820974C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0170896A1 (de) * | 1984-07-13 | 1986-02-12 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Neue 1-Hydroxy-1,1-diphosphonsäureverbindungen, Verf. zu ihrer Herstellung u. pharmakologische Zubereitungen, insb. zur Behandlung von Knochentumoren |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000034293A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6268524B1 (en) | 1998-12-10 | 2001-07-31 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| DE10114352C1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-04-18 | Eucro Europe Contract Res Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-1, 1-diphosphonsäureverbindungen |
| WO2002076515A2 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-1, 1-diphosphonsäureverbindungen |
| WO2002076515A3 (de) * | 2001-03-22 | 2003-02-27 | Eucro Europe Contract Res Gmbh | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-1, 1-diphosphonsäureverbindungen |
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