DE19706489A1 - Verwendung von 2-Desoxyglucose zur Suppression viraler Transkription - Google Patents
Verwendung von 2-Desoxyglucose zur Suppression viraler TranskriptionInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Desoxyglucose zur
Suppression viraler Transkription in Virus-assoziierten Läsionen bzw. Neoplasien.
Der Transkriptionsfaktor NF-κB stellt ein zentrales Schaltelement bei der Zytokin
vermittelten Signaltransduktion immunologischer Prozesse dar. Dieser Aspekt
spielt auch bei der Immunabwehr während der Virus-assoziierten Pathogenese
bestimmter Tumoren eine Rolle. Beispielsweise seien humanpathogene Papillom
viren (HPV) genannt, die das Epithelgewebe von Mensch und Tier infizieren.
Human-Papillomviren finden sich in benignen, z. B. Warzen, Kondylome im
Genitalbereich, und malignen, z. B. Karzinome der Haut und der Gebärmutter,
epithelialen Neoplasmen (vgl. zur Hausen, H., Cancer Research 49 (1989),
Seiten 4677-4681). Auch werden HP-Viren für die Entwicklung maligner Tumo
ren des Respirationstrakts in Betracht gezogen (vgl. zur Hausen, H., Cancer
Research 36 (1976), Seite 530). Desweiteren werden HP-Viren für die Entwick
lung squamöser Karzinome der Lunge als zumindest mitverantwortlich angese
hen (vgl. Syrjänen, K.J., Lung 158 (1980), Seiten 131-142).
Es wurde vor einiger Zeit herausgefunden, daß bestimmte Zytokine, z. B. TNF-α,
in der Lage sind, die Transkription humanpathogener Viren zu unterdrücken und
damit direkt mit der Proliferation infizierter Zellen zu interferieren. Aus in-vitro
Untersuchungen ist jedoch bekannt, daß die Sensitivität der betreffenden Wirts
zellen gegenüber einem Zytokin offensichtlich mit deren Malignitätsgrad korre
liert. Während immortalisierte, nicht tumorigene Keratinozyten deutlich unter
Zytokineinfluß in ihrem Wachstum gehemmt werden, sind Zervixkarzinomzellen
gegenüber derselben Zytokinbehandlung resistent. Dies scheint eine direkte oder
indirekte Folge unterschiedlicher NF-κB-Aktivität in nicht-malignen und malignen
Zellen zu sein. Es besteht deshalb der Bedarf nach Substanzen, die die NF-κB-
Aktivität auch in malignen Zellen beeinflussen und dadurch die virale Transkrip
tion unterdrücken.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb in der Bereitstellung
einer Möglichkeit, um eine selektive Suppression der viralen Transkription in
Virus-befallenen nicht-malignen, prä-maligen und malignen Zellen zu erreichen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprüche.
Um therapeutische Ansätze zur Behandlung bereits fortgeschrittener Virus
assoziierter Läsionen bzw. Neoplasien entwickeln zu können, wurden von den
Erfindern die Mechanismen untersucht, die für den Unterschied der Zytokin
vermittelten Signaltransduktion in malignen und nicht-malignen Zellen verant
wortlich sind. Bei der Analyse von Protein-DNA-Interaktionen durch sog. "elec
trophoretic mobility band-shift-assays" konnte nun eine unterschiedliche NF-κB-
Regulation nachgewiesen werden. So ist NF-κB in nicht-malignen HeLa-Fibroblast
Hybriden weitaus stärker durch Zytokine, wie TNF-α, aktivierbar als in unfusio
nierten parentalen HeLa-Zellen. Ferner ist die p50-Untereinheit von NF-κB, d. h.
derjenige Anteil, welcher die trans-aktivierende und somit biologische Wirkung
der p65-Komponente von NF-κB kompensiert, in malignen Zellen überrepräsen
tiert. Dies könnte eine mögliche Ursache für die unterschiedliche Sensitivität
gegenüber Zytokinen darstellen.
Es wurde inzwischen herausgefunden, daß der Transkriptionsfaktor NF-KB nicht
nur von bestimmten Zytokinen induziert wird, sondern auch von 2-Desoxy
glucose (2-DG). Dabei spielt offenkundig intrazelluläres Calcium (Ca2⁺) als
"second messenger" bei der Aktivierung von NF-κB eine entscheidende Rolle.
Werden beispielsweise HPV-positive Zellen mit nicht-zytotoxischen Dosen von
(2-DG) inkubiert, zeigt sich, daß (2-DG) im Gegensatz zu TNF-α in der Lage ist,
die Transkription humanpathogener HPV-Typen, z. B. HPV 16/18, unabhängig
vom Malignitätsgrad der Wirtszelle zu inhibieren. Dies gilt entsprechend auch für
andere humanpathogene Viren, die Neoplasien auslösen können, wie das HBV
(Hepatitis B-Virus) oder EBV (Eppstein-Barr-Virus).
Entsprechende Kontrollhybridisierungen ergaben, daß die Suppression durch die
Gabe von (2-DG) selektiv verläuft, denn die Transkription anderer zellulärer
Gene, z. B. des β-Aktins, bleibt unbeeinflußt. Durch Messungen der Transkrip
tionsrate in isolierten Zellkernen, sog. "nuclear run-on assays", konnte weiter
nachgewiesen werden, daß die (2-DG)-vermittelte virale Suppression keine post
transkriptionelle Labilisierung der viralen RNA im Sinne eines post-transkriptionel
len Kontrollmechanismus induziert, sondern daß eine Regulation auf der Ebene
der Initiation der Transkription stattfindet. Die Selektivität des Suppressions
mechanismus auf die Initiation der viralen Transkription läßt sich dadurch bele
gen, daß unter denselben Bedingungen, unter denen die virale Expression unter
drückt wird, die Transkription des zellulären Proto-Onkogens c-myc in seiner
Aktivität sogar gesteigert wird. Mittels Durchflußzytometrie konnte in diesem
Zusammenhang gezeigt werden, daß die durch (2-DG)-induzierte erhöhte c-myc
Expression für die zeitabhängige Akkumulation apoptotischer Zellen verantwort
lich ist. Weiterhin wurde durch die Erfinder gezeigt, daß sich der (2-DG)-Effekt
auf die virale Expression durch TMB-8, einen intrazellulären Ca2⁺-Chelator,
komplett wieder aufheben läßt, was für die Beteiligung von Ca2⁺ bei der Aktivie
rung von NF-κB spricht. Außerdem wurde herausgefunden, daß neben c-myc
auch die p53-Expression durch (2-DG) induziert wird. Diese Wirkungen von
(2-DG) auf den gesamten Transkriptions- und Signaltransduktionsweg verursachen
eine umfassende Verminderung der eigentlichen Wirkungen des Virus und
können die Entstehung Virus-induzierter Tumoren verhindern bzw. rückgängig
machen.
Für die therapeutische Anwendung wird die (2-DG) üblicherweise mit Hilfs-, Füll- und/oder
Zusatzstoffen zusammen in einer pharmazeutischen Formulierung ver
wendet, vorzugsweise in Form von Zäpfchen, Salben, Lösungen, Dispersionen,
Emulsionen, Aerosolen, Schäumen, teilchenförmigen Mitteln, z. B. Granulaten,
Agglomeraten, Puder, Mikroperlen, Adsorbate, Pillen, Pastillen, Tabletten, Dra
gees, Kapseln, Gewebe- oder Fadengrundlagen, mit Bandagen oder Verbänden
sowie in Carriern, z. B. Liposomen.
Die Verabreichung erfolgt zur topischen Therapie vorzugsweise lokal, intracutan,
transcutan oder vaginal; zur systemischen Anwendung vorzugsweise parenteral,
z. B. intravenös, intraarteriell oder durch Inhalation, peroral oder rectal; zur
Anwendung in Hohlräumen vorzugsweise intrathekal, intraperitoneal oder in
tracavitär.
Die Wirkortkonzentration hängt von der Verabreichungsform ab und sollte sich
nicht zytotoxisch auswirken.
Bei den zu behandelnden Virus-assoziierten Erkrankungen handelt es sich vor
zugsweise um Läsionen im nicht- bzw. prä-maligen Stadium, die durch HPV
16/18 ausgelöst worden sind. Bei den zu behandelnden Virus-assoziierten
Neoplasien handelt es sich vorzugsweise um Zervixkarzinome.
Fig. 1 zeigt: Transkriptionsanalyse endogener viraler HPV18-Sequenzen in Zer
vixkarzinomzellen (Northern Blot).
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert.
Suppression von HPV 16/18)
(2-DG) (erhältlich von Fa. Sigma Chemicals) wurde in PBS-Puffer auf eine Kon zentration von 500 mg/ml gelöst. HPV18-positive Zervixkarzinomzellen wurden ausgesät und am folgenden Tag mit (2-DG) behandelt. Dies erfolgte durch Ein bringen von gelöstem (2-DG) auf eine Endkonzentration von 7,5 mg/ml in das DMEM-Kulturmedium. Der Effekt auf die HPV18-Transkription wurde nach 2 bis 3 Stunden in der Northern Blot-Analyse, die unter Standardbedingungen durch geführt wurde, sichtbar. Das Ergebnis des Northern Blot ist in Fig. 1 gezeigt. Daraus geht hervor, daß die HPV18-RNA bei behandelten Zellen gegenüber derjenigen aus Kontrollzellen (unbehandelte Zellen) nach 2 Stunden Inkubation mit (2-DG) abnahm, was für eine schnelle und effiziente Suppression der viralen Transkription spricht.
(2-DG) (erhältlich von Fa. Sigma Chemicals) wurde in PBS-Puffer auf eine Kon zentration von 500 mg/ml gelöst. HPV18-positive Zervixkarzinomzellen wurden ausgesät und am folgenden Tag mit (2-DG) behandelt. Dies erfolgte durch Ein bringen von gelöstem (2-DG) auf eine Endkonzentration von 7,5 mg/ml in das DMEM-Kulturmedium. Der Effekt auf die HPV18-Transkription wurde nach 2 bis 3 Stunden in der Northern Blot-Analyse, die unter Standardbedingungen durch geführt wurde, sichtbar. Das Ergebnis des Northern Blot ist in Fig. 1 gezeigt. Daraus geht hervor, daß die HPV18-RNA bei behandelten Zellen gegenüber derjenigen aus Kontrollzellen (unbehandelte Zellen) nach 2 Stunden Inkubation mit (2-DG) abnahm, was für eine schnelle und effiziente Suppression der viralen Transkription spricht.
Claims (6)
1. Verwendung von 2-Desoxyglucose zur Suppression viraler Transkription
in Virus-assoziierten Läsionen und/oder Neoplasien.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Virus um human
pathogene Papillomviren, Hepatitis B-Virus oder Eppstein-Barr-Virus
handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das HPV-Virus HPV16/18 ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei den
virus-assoziierten Läsionen um Papillomwarzen bzw. bei den Virus-assozi
ierten Neoplasien um Zervixkarzinome handelt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Anwendung in
Form von Zäpfchen, Salben, Lösungen, Dispersionen, Emulsionen, Aero
solen, Schäumen, teilchenförmigen Mitteln, z. B. Granulaten, Agglomera
ten, Puder, Mikroperlen oder Adsorbate, Pillen, Pastillen, Tabletten, Dra
gees, Kapseln, Gewebe- oder Fadengrundlagen, mit Bandagen oder Ver
bänden sowie in Carriern, z. B. Liposomen, erfolgt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Anwendung
peroral, parenteral oder lokal erfolgt.
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