DE19620146C2 - Verfahren zur Herstellung symmetrischer und unsymmetrischer Cephalostatinanaloga, Cephalostatinanaloga selbst sowie diese Cephalostatinanaloga enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung symmetrischer und unsymmetrischer Cephalostatinanaloga, Cephalostatinanaloga selbst sowie diese Cephalostatinanaloga enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE19620146C2 DE1996120146 DE19620146A DE19620146C2 DE 19620146 C2 DE19620146 C2 DE 19620146C2 DE 1996120146 DE1996120146 DE 1996120146 DE 19620146 A DE19620146 A DE 19620146A DE 19620146 C2 DE19620146 C2 DE 19620146C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalostatin-Analoga der allgemeinen Formel I
worin
  • a) X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe oder
  • b) X für ein α-ständiges Wasserstoffatom und für eine β-ständige Hydroxygruppe sowie Y in beiden Fällen für ein Sauerstoffatom oder
  • c) X und Y je für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom oder
  • d) X für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom
stehen.
Die Cephalostatine stellen eine Gruppe komplexer steroidaler Pyrazinalkaloide dar, die aus dem Meereswurm Cephalodiscus gilchristi ((a) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Dufresne, C.; Inoue, M.; Christi, N.; Schmidt, J. M.; Doubek, D. L.; Can. J. Chem. 1989, 67, 1509. (b) Pettit, G. R.; Inoue, M.; Kamano, Y.; Herald, D. L.; Arm, C.; Dufresne, C.; Christie, N. D.; Schmidt, J. M. Doubek, D. L.; Krupa, T. S.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2006. (c) Pettit, G. R.; Inoue, M.; Kamano, Y.; Dufresne, C.; Christie, N. D.; Niven, M. L.; Herald, D. L.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 865. (d) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Inoue, M.; Dufresne, C.; Boyd, R.; Herald, D. L.; Schmidt, J. M.; Doubek, D. L.; Christie, N. D.; J. Org. Chem. 1992, 57, 429.) isoliert wurden. Sie stellen hochwirksame Cytotoxine gegen die PS-Zell-Linie (ED50 10-7-­ 10-9 µg/ml) dar und besitzen ein potentielles Interesse als Antitumormittel. Sie sind jedoch selten vorkommende marine Naturprodukte und sind nur in äußerst geringen Mengen verfüg­ bar. Beispielsweise konnten aus 166 kg Cephalodiscus gilchristi (5 mm lange röhrchenför­ mige Würmer) lediglich 139 mg Cephalostatin 1 und eine Gesamtmenge von 272 mg anderer Cephalostatine isoliert werden.
Das Cephalostatin 1 stellt ein asymmetrisch aufgebautes und substituiertes Bis-Steroidopyra­ zin dar, das im D- und D'-Ring jeweils eine Doppelbindung aufweist.
Beim erst kürzlich bekannt gewordenen Cephalostatin 7 (Pettit, G. R. et al., loc. cit. (d)) hingegen handelt es sich um ein bezüglich des Grundkörpers symmetrisch aufgebautes Bis- Steroidopyrazin, das sich lediglich in seinem F- und F'-Ring unterscheidet.
Obwohl die Cephalostatine mit zu den potentesten Cytotoxinen gehören, die je vom National Cancer Institute (USA) im PS-System gescreent wurden, sind in-vivo-Tests aufgrund der beschränkten Verfügbarkeit der natürlichen Materialien limitiert (S. C. Smith and C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1992, 57, 6379). Wegen der beschränkten Verfügbarkeit besteht aber reges Interesse, eine Totalsynthese für Cephalostatine zu verwirklichen. Von S. C. Smith and C. H. Heathcock (loc. cit.) werden drei Verfahren zur Bildung von Bis-Steroidopyrazinen beschrieben: zwei dieser Verfahren sind zur Herstellung von symmetrischen Bis-Steroido­ pyrazinen in hohen Ausbeuten anwendbar, während das dritte Verfahren die Synthese bisher lediglich in Form der natürlich vorkommenden Cephalostatine bekannten asymmetrischer Analoga ermöglicht.
In der WO-94/29318 werden erstmals den natürlich vorkommenden Cephalostatinen, insbesondere den Cephalostatinen 1 und 7, strukturell sehr nahekommende Cephalostatin- Analoga der nachstehenden allgemeinen Formel I' beschrieben, die wie die natürlichen Cephalostatine im D- und D'-Ring eine 14,15- bzw. 14',15'-Doppelbindung aufweisen:
worin
  • a) A und A' je für eine Alkanoyloxygruppe R-CO-O- mit R als gerad- oder verzweigtkettigen C1- bis C7-Alkylrest und B und D sowie B' und D' je gemeinsam für eine zusätzliche C-C- Bindung oder
  • b) A' für eine Alkanoyloxygruppe R-CO-O- mit R als gerad- oder verzweigtkettigen C1- bis C7-Alkylrest und B' und D' gemeinsam für eine zusätzliche C-C-Bindung sowie A und B gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom und D für ein Wasserstoffatom oder
  • c) A für eine β-ständige Hydroxygruppe und B sowie D je für ein Wasserstoffatom sowie A' und Bt gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom und D' für ein Wasserstoffatom oder
  • d) A und A' je für eine β-ständige Hydroxygruppe und B, D, B' und D' je für ein Wasser­ stoffatom
stehen.
Die zur Verbindung der Formel I'c) epimere Verbindung, die eine 12α- und 12'α- Hydroxygruppe trägt, ist ebenfalls schon beschrieben worden (U. Ullmann, Dissertation Univ. Hannover, 1994). Die Herstellung erfolgt über eine acht-stufige Synthese ausgehend von Hecogeninacetat in 8%iger Ausbeute.
Desweiteren ist in der WO-94/29318 das Pyrazindiketon der nachstehenden Formel IV beschrieben:
Die Verbindungen der Formel I' weisen entweder wie das Cephalostatin 1 eine 12-Hydroxy- und eine 12'-Ketofunktion oder wie das Cephalostatin 7 eine 12- und 12'-Hydroxygruppe sowie eine 14,15- und 14',15'-Doppelbindung im D- bzw. D'-Ring auf, die eine gute Löslichkeit der entsprechenden Verbindungen gewährleistet. Das Substitutionsmuster des D- und D'-Ringes entspricht zwar nicht exakt demjenigen des Cephalostatins 1 oder des Cephalostatins 7, doch sind auch diese beiden Ringe wie im Cephalostatin 1 und insbesondere im Cephalostatin 7 jeweils durch ein ankondensiertes Spirosystem mit je einem Sauerstoffatom in jedem Ring der Spirostrukturelemente substituiert.
Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I' sind wie das Cephalostatin 1 hochwirksame, in verschiedenen menschlichen Zell-Linien das Zellwachstum inhibierende Verbindungen.
Aufgrund der cytotoxischen Potenz können sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der verschiedensten Tumorarten verwendet werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, mit dem Cephalostatin- Analoga der allgemeinen Formel I, die teilweise schon bekannt sind, einfach und in guter Ausbeute zugänglich sein sollen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten lassen, daß man das Pyrazindiketon der Formel IV
  • a) wenn X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen soll, diastereoselektiv mit einem Unterschuß an Li- Selectride, oder
  • b) wenn X für ein α-ständiges Wasserstoffatom und für eine β-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen soll, diastereoselektiv mit einem Überschuß eines komplexen Borhydrids, oder
  • c) wenn X und Y je für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom stehen sollen, mit einem Überschuß an Li-Selectride, oder
  • d) wenn X für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom stehen sollen, zunächst gemäß a) diastereoselektiv mit einem Unterschuß an Li-Selectride zur Verbindung, worin X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen, und diese mit einem Überschuß eines komplexen Borhydrids reduziert
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
  • a) X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom und
  • b) X für ein α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom
stehen,
sind neu und gehören als Verbindungen der allgemeinen Formel I" ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Sie sind wie das Cephalostatin 1 hochwirksame, in verschiedenen menschlichen Zell-Linien das Zellwachstum inhibierende Verbindungen.
Aufgrund der cytotoxischen Potenz können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I" zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der verschiedensten Tumorarten, insbesondere zur Behandlung und Bekämpfung von Carcinomen, Sarkomen und Leukämien, verwendet werden.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I" sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung(en) schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1-30 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw. enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 1 bis 100 mg des Wirkstoffes enthalten.
Zur intravenösen Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I" kommen deren isotonische wäßrige Lösungen infrage.
Die subcutane Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I" ist in einem Lösungsmittel wie Wasser und/oder Polyethylenglycol möglich.
Die Formulierung und Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I" kann analog wie bei den bekannten Cytostatika Etoposid oder Methotrexat vorgenommen werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
BEISPIELE 1. Darstellung von α-Hydroxyketon
12α-Hydroxy-bis[(25R)-5α-spirost-14-eno][2,3-b;2',3'-e]pyrazin-12'-on
52 mg (0,06 mmol; 1 eq) Diketon wurden in 5 ml abs. Toluol (0,012 M) bei -78°C unter Argon vorgelegt und 0,06 ml einer 0,7 M Lösung von Lithium-tri-isobutyl-borhydrid (0,042 mmol; 0,7 eq) in abs. Toluol wurden innerhalb von 3 min zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml ges. Ammoniumchloridlösung abgebrochen und mit 7 ml Essigester verdünnt. Die wässrige Phase wurde intensiv mit Essigester eluiert. Die vereinigte org. Phase wurde mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, im Ölpumpenvakuum getrocknet und ergab 52 mg eines klaren, farblosen Feststoffs. Dieser wurde an Kieselgel mit Petrolether/Essigester 3 : 2 chromatographiert und ergab 25 mg (49%) des α-Hydroxyketons, 4 mg (8%) des α-Diols sowie 21 mg (40%) des Diketons.
Ausbeute: 49% (25 mg) α-Hydroxyketon, bzw umsatzbereinigt 83%
α-Hydroxyketon: C54H74N2O6 847,196 g/mol 1
H-NMR (200 MHz/CDCl3
): δ 5,58 (s br, 1), 5,48 (s br, 1), 4,90 (dd, 1, J = 1,6/8), 4,78 (dd, 1, J = 1,6/8), 3,77 (s br, 1), 3,45 (m, 4), 1,34 (s, 3), 1,26 (s, 3), 1,15 (s, 3), 1,03 (m, 6), 0,92 (s, 3), 0,87 (s, 3), 0,81 (d, 6, J = 6))
FAB: 847 (M+, 100), 733 (43)
2. Darstellung von α,α-Diol
Bis[(25R)-5α-spirost-14-eno][2,3-b;2',3'-e]pyrazin-12α,12'α-diol
50 mg (0,06 mmol; 1 eq) Diketon wurden in 5 ml abs. Toluol (0,012 M) bei -78°C unter Argon vorgelegt und 0,25 ml einer 0,7 M Lösung von Lithium-tri-isobutyl-borhydrid (0,175 mmol; 2,9 eq) in abs. Toluol wurden innerhalb von 4 min zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml ges. Ammoniumchloridlösung abgebrochen und mit 7 ml Essigester verdünnt. Die wässrige Phase wurde intensiv mit Essigester eluiert. Die vereinigte org. Phase wurde mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, langsam eingeengt, im Ölpumpenvakuum getrocknet und ergab 49 mg (98%) des reinen α,α- Diols als einen farblosen, kristallinen Feststoff.
Ausbeute: 98% (49 mg) α,α-Diol
α,α-Diol: C54H76N2O6 849,196 g/mol 1
H-NMR (200 MHz/CDCl3
): δ 5,59 (s br, 2), 4,90 (dd, 2, J = 1,6/8), 3,77 (s br, 2), 3,45 (m, 4), 1,15 (s, 6), 1,02 (d, 6, J = 7), 0,87 (s, 6) 0,81 (d, 6, J = 6)
FAB: 849 (M+, 100)
3. Darstellung von β-Hydroxyketon
12β-Hydroxy-bis[(25R)-5α-spirost-14-eno] [2,3-b;2',3'-e]pyrazin-12'-on
100 mg (0,12 mmol; 1 eq) Diketon wurden in 3 ml Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (0,04 M) bei -78°C mit 20 mg (0,53 mmol; 4,4 eq) Natriumboranat intensiv gerührt. Nach 30 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Aceton beendet, mit ges. Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und die vereinigte wässrige Phase mit Dichlormethan eluiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergab ein festes, weißes Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 25 : 1 in 15 mg Diketon, 49 mg β-Hydroxyketon und 33 mg β,β-Diol aufgetrennt wurde.
Ausbeute: 49% (49 mg) β-Hydroxyketon (bzw. umsatzbereinigt 58%)
β-Hydroxyketon: C54H74N2O6 847,196 g/mol 1
H-NMR (400 MHz//CDCl3
/CD3
OD): δ 5,48 (s br, 1), 5,42 (s br, 1), 4,87 (dd, 1, J = 1,6/8), 4,79 (dd, 1, J = 1,6/8), 3,57-3,32 (m, 5), 3,21 (dd, 1, J = 5/11), 1,35 (s, 3), 1,04 (m, 9), 0,94 (s, 3), 0,87 (s, 3), 0,82 (m, 6)
FAB: 847,6 (M+/71)
4. Darstellung von α,β-Diol
Bis [(25R)-5α-spirost-14-eno][2,3-b;2',3'-e]pyrazin-12a,12'β-diol
104 mg (0,12 mmol; 1 eq) α-Hydroxyketon wurden in 2 ml Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (0,06 M) bei -78°C unter Argon vorgelegt und 18 mg (0,472 mmol; 4 eq) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 70 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,5 ml Aceton beendet. Die org. Phase wurde mit 0,5 M Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, und die vereinigte wässrige Phase wurde mit Essigester eluiert. Die vereinigte org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Essigester digeriert und ergab 100 mg (96%) des α,β-Diols als eine farblose, kristalline Substanz.
Ausbeute: 96% (100 mg) α,β-Diol
α,β-Diol: C54H76N2O6 849,2 g/mol 1
H-NMR (400 MHz//CDCl3
/CD3
OD): δ 5,53 (s br, 1), 5,42 (s br, 1), 4,91 (dd, 1, J = 1,6/8), 4,87 (dd, 1, J = 1,6/8), 3,77 (s br, 1), 3,45 (m, 4), 3,22 (dd, 1, J = 5/11), 1,14 (s, 3), 1,04 (m, 9), 0,87 (s, 6), 0,82 (m, 6)
FAB: 849 (M+, 100), 735 (10)

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalostatin-Analoga der allgemeinen Formel I
worin
  • a) X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe oder
  • b) X für ein α-ständiges Wasserstoffatom und für eine β-ständige Hydroxygruppe sowie Y in beiden Fällen für ein Sauerstoffatom oder
  • c) X und Y je für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom oder
  • d) X für ein α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom
stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyrazindiketon der Formel IV
  • a) wenn X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen soll, diastereoselektiv mit einem Unterschuß an Li- Selectride, oder
  • b) wenn X für ein α-ständiges Wasserstoffatom und für eine β-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen soll, diastereoselektiv mit einem Überschuß eines komplexen Borhydrids, oder
  • c) wenn X und Y je für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom stehen sollen, mit einem Überschuß an Li-Selectride, oder
  • d) wenn X für eine α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom stehen sollen, zunächst gemäß a) diastereoselektiv mit einem Unterschuß an Li-Selectride zur Verbindung, worin X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom stehen, und diese mit einem Überschuß eines komplexen Borhydrids reduziert.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I"
worin
  • a) X für ein β-ständiges Wasserstoffatom und für eine α-ständige Hydroxygruppe sowie Y für ein Sauerstoffatom und
  • b) X für ein α-ständige Hydroxygruppe und für ein β-ständiges Wasserstoffatom und Y für eine β-ständige Hydroxygruppe und für ein α-ständiges Wasserstoffatom stehen.
3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I" sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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