DE19609261A1 - Arzneimittel zur Vorbeugung gegen und Behandlung der durch Chemotherapie von Tumorerkrankungen bedingten Myelosuppression - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Vorbeugung gegen die durch Chemotherapie von Tumorerkrankungen bedingte Myelosuppres­ sion. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, für die Verkürzung der Zwangspausen zwischen den einzelnen Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie von Tumorerkrankungen, die aufgrund von Myelosuppression erforderlich sind. Schließlich betrifft die Er­ findung auch ein Arzneimittel für die Kombinationstherapie von Tumorerkrankungen mit mindestens einem Zytostatikum, wobei das Zytostatikum in einer höheren Dosis verabreicht wird, als dies aufgrund von Myelosuppression bei der alleinigen Verabreichung des Zytostatikums möglich wäre.

Tumorwachstum wird medikamentös mit zytostatischen Substanzen bekämpft. Hierfür existiert eine breite Palette von Arzneimit­ teln, deren Wirkstoffe vor allem während des aktiven Teilungs­ prozesses der Zellen angreifen und über unterschiedliche Mecha­ nismen den Zelltod bewirken. Keines dieser Mittel wirkt voll­ ständig spezifisch auf Tumorzellen. Während jeder Zytostatika-The­ rapie werden neben den Krebszellen auch gesunde Zellen zer­ stört, und zwar solche, die sich im Zeitpunkt der Behandlung in einer ihrer aktiven Teilungs- oder Wachstumsphasen befinden. Vor allem gesunde Stammzellen des Knochenmarks sind von den Zyto­ statika-Wirkungen betroffen, da diese Zellen generell eine hohe Teilungsintensität besitzen.

Dies ist die Ursache für das wichtigste Nebenwirkungs-Syndrom der Chemotherapie: die Myelosuppression. Sie ist durch eine unterschiedlich lang andauernde Panzytopenie, verbunden mit granulozytopenischen Infektionen bzw. thrombopenischen Blutungen gekennzeichnet. Für die Hochdosis-Chemotherapie ist die Myelo­ suppression der entscheidende limitierende Faktor, der häufig zu einem Abbruch oder zu einer Verzögerung der Chemotherapie führt.

Zur Vermeidung der durch Chemotherapie verursachten Myelosup­ pression existieren mehrere Strategien. Hierzu zählen unter anderem:

• - die Kombination verschiedener Zytostatika mit nicht über­ lappenden Nebenwirkungen;
• - Variationen in der Dosierung einzelner Zytostatika; und
• - zusätzliche Substitution mit Substanzen, die spezifisch die Proliferation der Stammzellen des Knochenmarks oder be­ stimmter Vorläuferzellen anregen.
  (Hierzu zählen neue, gentechnologisch gewonnene Arz­ neimittel, wie Neupogen® (Hoffmann-La Roche), Granocy­ te® (Rhone-Poulenc Rorer), Leukomax® (Essex Pharma), Erypo® (Cilag GmbH) und Recormon® (Boehringer Mann­ heim). Sie enthalten die Zytokine Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF), Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) bzw. Erythropoie­ tin)
• - Applikation von autologen hämatopoetischen Vorläufer- bzw. Stammzellen bis hin zur autologen Knochenmarkstransplanta­ tion; und
• - Applikation von ex vivo expandierten Blutvorläuferzellen.

Durch die oben genannten Therapie-Strategien gelingt es teilwei­ se, die Intensität der Myelosuppression abzuschwächen. Dennoch ist die Myelosuppression das größte Nebenwirkungs-Problem der modernen Chemotherapie.

Arzneimittel, die aus Thymus-Gewebe von Säugetieren gewonnen werden, dienen in erster Linie zur Stabilisierung von desolaten Immunfunktionen und den daraus resultierenden Krankheiten. Das Spektrum dieser Krankheiten ist naturgemäß sehr breit und reicht von bestimmten Infektionen bis zu Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel der Rheumatoiden Arthritis. Als Beispiel für ein sol­ ches Arzneimittel sei das Präparate Thym-Uvocal® genannt, das in Form einer Injektionslösung oder von Dragees erhältlich ist. Thym-Uvocal® ist von der Fa. Pharma Stroschein GmbH erhältlich und in der Roten Liste 1996 unter Nr. 51 066 und Nr. 51 067 be­ schrieben. Für die Thym-Uvocal®-Injektionslösung sind die fol­ genden Indikationen registriert:
Spezifische Immunstimulierung zum Beispiel bei primärer Immundefizienz, bei entzündlichen rheumatischen Erkrankun­ gen, Zusatztherapie bei Tumoren und Präkanzerosen, Folge­ schäden nach Bestrahlung, und Behandlung mit Medikamenten mit immunsuppressiver Wirkung, Geriatrie.

Die Herstellung, Verwendung und Wirkungsweise von Thymusextrak­ ten ist in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben [vgl. z. B. D. Osoba und J.F.A.P. Miller, Nature 199 (1963) 653; A.L. Gold­ stein und A. White, Contemp. Topics in Immunobiology 1973, 339; C. Birr und U. Stollenwerk, Angew. Chemie 91 (1979), 422; Angew. Chemie, Int. Ed. Englisch, 18 (1979) 394]. Es wurde zum Beispiel gefunden, daß zellfreie Proteinextrakte der Thymusdrüse von Kälbern, wie das Standardpräparat mit der Bezeichnung Thymosin-Frak­ tion Nr. 5, in unterschiedlichem Ausmaß Immunmangelerschei­ nungen unterdrücken, wie eine verminderte Abstoßung von Trans­ plantaten, eine zunehmende Infektionsempfindlichkeit, beschleu­ nigtes Altern und erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Tumoren. Es ist auch bekannt, daß die klinische Anwendung der Thymosin-Fraktion Nr. 5 an Patienten, die an Leukämie oder ande­ ren Krebsarten litten, zu Heilungseffekten geführt hat, beson­ ders bei Lungenkrebs [P.B. Chretien et al., J.D. Cancertreat. Report 62 (1978) 1787 und 1790].

1977 gelang es A.L. Goldstein et al. [J. Proc. Nat. 1. Acad. Sci. USA 74 (1977) 725], aus der Thymosin-Polypeptidmischung einen sauren Bestandteil in reiner Form abzutrennen, den sie als Thy­ mosin-α 1 bezeichneten und für den sie auch die Peptidsequenz angaben. Thymosin-α 1 besitzt mit 28 Aminosäuren ein Molekular­ gewicht von 3107. Es ist auch eine Methode zur chemischen Total­ synthese von Thymosin-α 1 vorgeschlagen worden [Journal of Ame­ rican Chemical Society 101, 1 (1979) 253-254; DE-OS 29 19 592].

Thymosin-α 1 ist mit einem Molekulargewicht von 3107 und 28 Ami­ nosäuren ein relativ großes Polypeptid. Anstelle von Thymosin-α 1 sind auch Fragmente dieses Polypeptids verwendet worden. Auch die Fragmente wiesen eine therapeutische Wirksamkeit auf.

In der EP 0 220 537 B1 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die eine durch Fraktionierung von Thymusextrakt erhältliche Fraktion aus Oligopeptiden und eine gelbe Fraktion umfaßt, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält.

Aufgabe der Erfindung ist es, das nach wie vor bestehende größte Nebenwirkungs-Problem der modernen Chemotherapie von Tumorer­ krankungen zu überwinden und ein neues Arzneimittel für die Behandlung der Myelosuppression vorzuschlagen. Dadurch soll einerseits eine vorbeugende Therapie ermöglicht werden. Die Hauptaufgabe der Erfindung besteht jedoch darin, einen Weg auf­ zuzeigen, um die durch Myelosuppression bedingten Zwangspausen zwischen den einzelnen Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie von Tumorerkrankungen zu verkürzen. Schließlich gehört zur Aufgabe auch die Aufzeigung eines Weges, der es erlaubt, Zytostatika in erhöhter Dosierung zu verabreichen, ohne hierdurch deren Ver­ träglichkeit zu beeinflussen, wodurch im Ergebnis die Effektivi­ tät der Chemotherapie erhöht wird.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 gelöst. Bevorzugte Ausführungsfor­ men der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird überraschenderweise die Bildung von Macrophage Inflamrnatory Protein-1 alpha (MIP-1 alpha) im Körper von Säugetieren und insbesondere von Menschen stimuliert. MIP-1 alpha ist ein Zyto­ kin, das natürlicherweise im Körper gebildet wird. Es besitzt unter anderem die Eigenschaft, Stammzellen des Knochenmarks vor den toxischen Effekten verschiedener Zytostatika zu schützen. Diese Eigenschaft ist in folgenden Literaturstellen beschrieben: D.J. Dunlop, E.G. Wright, S. Lorimore et al.: "Demonstration of stem cell inhibition and myeloprotective effects of SCJ/rh MIP-1 α in vivo" In: Blood 1992, 79, 2221-2225; B.J. Lord, T.M. Dex­ ter, J.M. Cements et al.: "Macrophage inflammatory protein pro­ tects multipotent hemopoietic cells from the cytotoxic effects of hydroxyurea in vivo" In: Blood 1992, 79, 2605-2609; B.J. Lord, C.M. Heyworth, L.B. Wollford: "Macrophage inflammato­ ry protein: it′s characteristics, biological properties and role in the regulation of haemopoiesis" In: Intern. Journal of Hema­ tology, 1993, 57, 197-206. MIP-1 alpha ist nicht als Arzneimit­ tel zugelassen.

Durch die erfindungsgemäß verwendeten Thymus-Wirkstoffe oder -Wirkstoffgemische werden insbesondere menschliche Blutzellen so stimuliert, daß diese vermehrt das Zytokin MIP-1 alpha bilden. Dadurch wird es möglich, die Stammzellen des Knochenmarks ge­ hielt gegenüber bestimmten Zytostatika zu schützen.

Der Effekt der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf die Produktion von MIP-1 alpha durch periphere Blutzellen ist dosisabhängig und spezifisch. Die Produktion von anderen Zytokinen wird durch die Verabreichung von Thymus-Wirkstoffen oder -Wirkstoffgemischen in den meisten Fällen nicht beeinflußt.

Zwar war es bislang bekannt, daß man Thymus-Wirkstoffe oder -Wirkstoffgemische zur Zusatztherapie bei Tumoren und Präkanze­ rosen sowie zur Behandlung von Folgeschäden nach Bestrahlung verwenden kann. Der gezielte Einsatz für die Behandlung der Myelosuppression ist aber bislang nicht erfolgt, da es dafür keinen rationalen Ansatz gab. Insbesondere war es nicht vorher­ sehbar, daß durch die Verabreichung von Thymus-Wirkstoffen die Möglichkeit geschaffen wird, die Zwangspausen zwischen den ein­ zelnen Zyklen einer Hochdosis-Chemotherapie von Tumorerkrankun­ gen zu verkürzen. Die Verkürzung dieser Zwangspausen ist das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Erfindung.

Die Begriffe "Thymus-Wirkstoffe" und "Thymus-Wirkstoffgemische" sind dem Fachmann bekannt. Es handelt sich dabei um diejenigen pharmazeutischen Wirkstoffe, die nach unterschiedlichen Verfah­ ren aus dem Thymus-Gewebe von Säugetieren gewonnen werden kön­ nen. Beispielsweise kann man durch Extraktion aus Thymus-Gewebe ein Thymus-Wirkstoffgemisch erhalten. Durch anschließende Iso­ lierungs- und Reinigungsschritte können aus diesem Wirkstoff­ gemisch Fraktionen und gegebenenfalls reine Substanzen isoliert werden. Die Erfindung bezieht sich sowohl auf das Wirkstoffge­ misch als auch auf die erfindungsgemäß wirksamen reinen Substan­ zen.

Die Erfindung ist nicht auf die Verwendung solcher Wirkstoffe und Wirkstoffgemische beschränkt, die aus Thymus-Gewebe isoliert worden sind. Sie erstreckt sich auch auf Thymus-Wirkstoffe und -Wirkstoffgemische, die nach gentechnologischen Verfahren oder durch chemische Synthese hergestellt werden. Die nach den letzt­ genannten Verfahren hergestellten Wirkstoffe entsprechen voll­ ständig oder im wesentlichen in ihrer Struktur den aus natürli­ chen Quellen isolierten Wirkstoffen. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung zeigen sie dieselbe oder jedenfalls im wesentlichen dieselbe Wirkung wie die aus dem Gewebe von Säugetieren gewonne­ nen Substanzen.

Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Thymus-Wirkstoffe und -Wirkstoffgemische seien genannt:

• - Das Standardpräparat mit der Bezeichnung Thymosin-Fraktion Nr. 5;
• - Thymosin-α 1, und zwar sowohl das aus Thymus isolierte Material als auch das Produkt der Totalsynthese;
• - das in der EP 0 220 537 B1 beschriebene Gemisch aus zwei bestimmten Fraktionen eines Thymusgewebe-Extrakts, nämlich aus einer Fraktion aus niedermolekularen Proteinen und/oder Oligopeptiden und einer gelben Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält; und
• - die jeweils einzelnen Fraktionen des vorstehend genannten Gemisches.

Die vorstehend genannte Aufzählung ist beispielhaft zu verste­ hen. Die Erfindung ist nicht auf die genannten Thymus-Wirkstoffe oder -Wirkstoffgemische beschränkt.

Wie bereits angesprochen, lassen sich aus Thymus-Gewebe Peptide und Peptidfragmente gewinnen. Thymus-Peptide weisen unterschied­ liche Molekulargewichte auf. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Thymus-Peptiden und Thymus-Peptid-Fragmenten mit Molekulargewichten unterhalb von 6000 Dalton. Wenn Gemische von Thymus-Peptiden und/oder Thymus-Peptid-Fragmenten verwendet werden, dann bezieht sich der Wert von 6000 Dalton auf das höch­ ste in dem Gemisch vorkommende Molekulargewicht, die sogenannte Kappungsgrenze. Das mittlere Molekulargewicht (Zahlenmittel) eines solchen Thymus-Wirkstoffgemisches liegt dann niedriger, beispielsweise bei etwa 2000 Dalton.

Bei den erfindungsgemäß hergestellten Arzneimitteln kann es sich um unterschiedliche Darreichungsformen handeln. Die Arzneimittel können zur oralen Verabreichung bestimmt sein und beispielsweise in Form von Dragees oder Kapseln vorliegen. Besonders bevorzugt sind Arzneimittel für die parenterale Verabreichung und insbe­ sondere Injektionslösungen.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert. In dem Beispiel wurde ein Thymus-Wirkstoffgemisch gemäß EP 0 220 537 B1 verwendet. Zu diesem Wirkstoffgemisch werden vorab nähere Angaben gemacht.

Das Wirkstoffgemisch umfaßt eine durch Fraktionierung von Thy­ musextrakt erhältliche Fraktion aus Oligopeptiden und eine gelbe Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopepti­ den assoziiert ist, enthält. Die beiden Fraktionen sind durch Wasserextraktion von zerkleinerten Thymus in Gegenwart externer Proteasen, Gewinnung der wäßrigen Phase und Extraktion derselben mit Phenol, Gewinnung der Fraktion aus Oligopeptiden durch Fäl­ lung aus der Phenolphase mit Ethanol und der gelben Fraktion durch Chromatographie über Aluminiumoxid und Elution mit Wasser erhältlich.

Vorzugsweise liegt das mittlere Molekulargewicht (Zahlenmittel) der Oligopeptide bei dieser Ausführungsform unterhalb 2000 Dal­ ton. In der das mit einem organspezifischen Oligopeptid assozi­ ierte Riboflavin enthaltenden Extraktfraktion kann unter "Asso­ ziation" eine Bindung verstanden werden, wie sie im Beispiel für System Coenzym/prosthetische Gruppe vorliegt.

Ausgangsorgan zur Gewinnung der im folgenden Beispiel verwende­ ten Extrakte ist Thymus, wobei als Organspender insbesondere Schlachttiere, vorzugsweise Kälber, in Frage kommen.

Jede einzelne der beiden Extraktfraktionen, also die Fraktion des Oligopeptids oder die gelbe Fraktion, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthält, weist für sich eine therapeutische Wirksamkeit auf. In dem nach­ folgenden Beispiel wird aber das Gemisch aus beiden Fraktionen verwendet.

Der für das Beispiel als Ausgangsprodukt eingesetzte Thymusex­ trakt kann durch Extraktion von Thymus auf an sich bekannte Weise erhalten werden [vgl. z. B. D. Osoba und J.F.A.P. Miller, Nature 199 (1963); K.H. Jaeger et al., Pharm. Res. Communication 16 (1984) Nr. 6, 559].

Das in dem nachfolgenden Beispiel verwendete Thymus-Wirkstoff­ gemisch kann auf folgende Weise hergestellt werden: Das aus dem mechanisch zerkleinerten Organ in Gegenwart externer Proteasen (proteolytische Enzyme) wie z. B. von Pankreatinpräparaten oder auch Papain durch Extraktion mit Wasser erhaltene, für eine Zwischenlagerung gegebenenfalls als wäßrige Lösung, Paste oder sprühgetrocknet vorliegende Extrakt wird unter Rühren in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Trübstoffen, mit Phenol extrahiert; nach Phasentrennung (die wäßrige Phase wird verworfen) wird die Phenolphase mit Ethanol versetzt, wobei die Fraktion aus Oligopeptiden (nachfolgend immer als Peptidfraktion bezeichnet) ausfällt und abfiltriert wird; aus dem Fällungsfiltrat kann die gelbe Fraktion durch Säulenchromatographie isoliert werden. Von den dabei erhaltenen Fraktionen werden die gelb gefärbten Fraktionen, die Riboflavin, das mit organspezifischen Oligopeptiden assoziiert ist, enthal­ ten (nachfolgend als gelbe Fraktion oder gelbe Substanz bezeich­ net), abgetrennt und vereinigt; die übrigen Fraktionen werden verworfen. Die so erhaltene gelbe Fraktion kann einer weiteren Auftrennung durch Molekularsiebfraktionierung (Ausschlußchroma­ tographie) unterworfen werden, zum Beispiel an einer präparati­ ven Sephadex® LH-20-Säule mit Wasser (1% Trifluorethanol) als Elutionsmittel; in diesem Fall werden dann vorzugsweise die bei der zweiten Trennung erhaltenen Hauptfraktionen, die die gelbe Komponente (Riboflavin/Oligopeptide) enthalten, als gelbe Frak­ tion (gelbe Substanz) gemäß Beispiel verwendet.

Die einzelnen Verfahrensschritte können auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Die chromatographische Trennung kann unter den für die Ausschlußchromatographie (Molekularsieb-Ef­ fekt) üblichen Bedingungen und mit geeigneten üblichen Füllmit­ tel (wie z. B. Kieselgel, Sephadex®) und Elutionsmitteln (z. B. Wasser/1% Trifluorethanol) durchgeführt werden. Die erste Säu­ lenchromatographie des Phenol-Fällungsfiltrates wird vorzugs­ weise an einer Aluminiumoxidsäule mit Wasser als Elutionsmittel durchgeführt.

Als Wasser zur Lösung des Extraktes und der Elution wird vor­ zugsweise ein keimarm filtriertes, keimfreies oder destilliertes Wasser verwendet. Die einzelnen Verfahrensschritten werden zweckmäßigerweise unter Inertgasatmosphäre, wie zum Beispiel unter Stickstoff, durchgeführt; die Filtration vorzugsweise unter den Bedingungen der Sterilfiltration.

Durch Trocknung der Peptidfraktion im Vakuum und schonendes Eindampfen der gelben Fraktion am Rotationsverdampfer im Vakuum oder durch Lyophilisation können die kristallisierten, trockenen Fraktionen erhalten werden; die Trocknung soll aber in beiden Fällen bei einer Temperatur unterhalb 60°C durchgeführt werden.

Beispiel

In diesem Beispiel wurde das vorstehend im einzelnen beschriebe­ ne Thymus-Wirkstoffgemisch verwendet. Das Mengenverhältnis der Fraktion aus niedermolekularen Proteinen und/oder Oligopeptiden (Peptidfraktion) zu der gelben Fraktion entsprach dem Verhält­ nis, in dem diese beiden Komponenten bei der Organextraktion und nachfolgenden Auftrennung aus dem Extrakt erhalten wurden.

Das trockene Wirkstoffgemisch wurde in einem Zellkulturmedium [Roswell Park Memorial Institute 1640 (RPMI 1640), Fa. Biochrom KG, Berlin] in folgenden Konzentrationen gelöst: 5 mg/ml; 1 mg/ml. Anschließend wurde heparinisiertes Vollblut von 8 freiwil­ ligen, gesunden Probanden in einem Volumenverhältnis von 1 : 10 zu dem jeweiligen Medium gegeben (1 Teil Blut : 10 Teile Zell­ kulturmedium) und bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert. Zur Kontrolle wurden mit dem heparinisierten Vollblut jedes Probanden Zell­ kulturen angelegt, die mit RPMI-Medium kultiviert wurden, das nicht mit dem Thymus-Wirkstoffgemisch behandelt war. Nach 24 Stunden wurde die Kultivierung abgebrochen. Die Überstände der Zellkulturen wurden durch Zentrifugation (10 000 UpM, 3 Mi­ nuten) gewonnen und bei -84°C eingefroren.

Innerhalb von 14 Tagen wurden die Überstände getaut und mit Hilfe eines kommerziell erhältlichen ELISA (Fa. R & D Systems) auf den Gehalt an MIP-1 alpha und MIP-1 beta getestet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, wurde in den Zellkulturen, die einmalig mit Thymus-Wirkstoffen behandelt waren, eine signifi­ kant erhöhte Bildung des Zytokins MIP-1 alpha beobachtet. Dieser Effekt ist dosisabhängig. Bei einer Konzentration von 5 mg/ml des trockenen Thymus-Wirkstoffgemisches im Kulturmedium ist er besonders ausgeprägt.

Die in dem Beispiel verwendete Zusammensetzung aus Peptidfrak­ tion und gelber Fraktion kann erfindungsgemäß auch als wäßrige Lösung oder Konzentrat, gegebenenfalls nach Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfs- und/oder Trägerstoffe und/oder Wirkstof­ fe, direkt therapeutisch verwendet werden. Bedingt durch die Herstellung kann die Lösung noch geringe Phenolmengen enthalten, die bei der therapeutischen Verwendung aber nicht störend sind. Insbesondere bei der Herstellung von Konzentraten, aber auch bei Lösungen, kann es zweckmäßig sein, Stabilisatoren zuzusetzen, zum Beispiel weiteres Phenol bis zu einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,0 Gew.-%, insbesondere 0,5 Gew.-%, bezogen auf das wäßrige Konzentration oder die Lösung. Aus der Lösung kann aber, zum Beispiel nach einer Zwischenlagerung, auch die Trockensub­ stanz, zum Beispiel durch Lyophilisation, isoliert werden, die dann als solche oder zusammen mit weiteren Wirkstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen appliziert werden kann. Als pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe können dabei alle für den jeweiligen Anwendungszweck geeigneten Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden, wobei sich die Auswahl insbeson­ dere nach der vorgesehenen festen oder flüssigen Verwendungsform (Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Lösungen, Injektionslösung usw.) richtet.

Claims (10)

1. Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung gegen die durch Chemotherapie von Tumorerkrankungen bedingte Myelosup­ pression.

2. Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verkürzung der Zwangspausen, die zwischen den einzelnen Zyklen einer Hoch­ dosis-Chemotherapie von Tumorerkrankungen aufgrund von Mye­ losuppression erforderlich sind.

3. Verwendung eines Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels für die Kombinations­ therapie von Tumorerkrankungen mittels Zytostatika, wobei in der Kombinationstherapie die Zytostatika in einer höheren Dosierung verabreicht werden, als dies aufgrund von Myelo­ suppression ohne die gleichzeitige Verabreichung des Thymus-Wirkstoffes oder -Wirkstoffgemisches möglich wäre.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirk­ stoffgemisch durch Extraktion aus Thymus-Gewebe von Säuge­ tieren, gegebenenfalls gefolgt von Isolierungs- und Reini­ gungsschritten, erhältlich ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirk­ stoffgemisch gentechnologisch hergestellt worden ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirk­ stoffgemisch durch chemische Synthese hergestellt worden ist.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Thymus-Wirkstoffgemisch mindestens ein Thymus-Peptid und/oder Fragment desselben umfaßt.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Thymus-Wirkstoff oder das Thymus-Wirkstoffgemisch ein oder mehrere Thymus-Peptide und/oder Fragmente davon mit einem Molekulargewicht von weniger als 6000 Dalton umfaßt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Arzneimittel eine Injektionslösung ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Arzneimittel zur oralen Verabreichung bestimmt ist.