DE1951828A1 - Verfahren zur Bekaempfung der Coccidiose bei Gefluegel und neue Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren - Google Patents

Description

Verfahren zur Bekämpfung der Gocßidibse bei Geflügel und neue Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren.

Bi <s GöcÜdiose, eine Infektion voii jungem Geflügel durch Protozoen, hat bekanntlich weitreichende wirtschaftliche folgen; Sie ist gekennzeichnet durch Verdauüiigsbeschwerden, Anämjßi Blutungen und allgemeine schlechte iHitterätisnützüiig. Bs äind zwei Arten der Goczidiose bekannt, Von denen die erste; die caecale, durchOoccidium Eimeriä tenellä Verursachi Mrdj Sie ist gekennzeichhet durch starke Blutungen am oder in der Mhe des 5. Tages nach der Irifizierüng. Die zw.bitei den t)ärm befällende Coczidibsej, wird äiirch verschied'ene Irieii Vöh Bimeria^ nämlich B. ieervüiihiäj, B; hebatris| E;_a maximai S; hagäni; B. mitis, E. praecbx üiid■ ίίί brunetii, verürälcht.

INSPECTED

1951821

in welchem X.Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkoxyrest, eine Nitro-, Tri fluorine thy I- oder Cyangruppe und Y Wasserstoff, Halogen, Hethyl, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei, wenn η die Zahl 1 darstellt, X auch ein niedriger Alkylsulfonylrest sein kann. Unter der Be- "

zeichnung "Bekämpfung" wird in vorliegender Beschreibung eine Behandlung verstanden, d.h. die Erleichterung von Symptomen der bereits eingetreten Infektion des Geflügels durch Kokken, wie auch die Prophylaxe. Aufgrund des raschen klinischen Verlaufs von Infektionen durch Kokken besteht das Hauptinteresse an diesen Verbindungen in ihrer Verwendung zur Verhinderung derartiger Infektionen, d.h. zur Prophylaxe.

Unter den Bezeichnungen "niedriger Alkylrest" und "niedriger Alkoxyrest" werden in vorliegender Beschreibung Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.

Von den verschiedenen isomeren, Homologen und dnalogen, bisher bekannten Benzyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dionen sind nur die 2-Benzyl-as-triazin-3,5-(2H,4K) dione der obigen Formel zur Bekämpfung der Coczidiose geeignet. Die isomeren 4- und 6-Benzyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dione sind wesentlich weniger wirksam als Coczidiostätika als die 2-Benzylderivate der obigen Formel, Auch die Ausweitung des Restes R₁-CH₂- auf R₁-CH₂-CH₂-setzt die: coczidiostatische Wirkung, merklich herab. Das " ^:- Maxtum einer^:änticöczidisc'hen Wirkung liegt in der angegebenen Klassebei den^ Verbindungen der obigeri^Förmel. ■

Außer den Verbindungen der obigen Formel sind die entsprechenden 2-(<?C-Methyibenzyl)-as-triaz4-n-3,5(2H,4H) dione, in

0 0.9 3 2/- /2051 *'*"" " '"' -''

Verschiedene Untersuchungen von Methoden zur Bekämpfung der Coczidiose führten zur Entwicklung zahlreicher Verbindungen verschiedener Struktur wie von Schwefel- und SuIfa-Drogen, Arsenverbindungen, Dihydro-1,3,5-triazinen (U.S. Patent 2 823 161); 3-Amino-as-triazin-komplexen mit substituierten Harnstoffen (U.S₈ Patent 2 731 385); 1-Phenyl-3-(3-as-triazinyl)-harnstoffen (U.S. Patent 2 762 743); 5-Fluoruracil (U.S. Patent 3 017 322) und as-Triazin-3,5(2H,4H)-dion (U.S. Patent 2 956 924)als coczidiostatische Mittel.

Die bisher "bekannten Mittel sind zur Bekämpfung der Coccidiose aus einem oder mehreren Gründen nicht vollständig befriedigend. Viele dieser Mittel sind relativ toxisch und/oder sie üben nur einen geringen Wirkungsgrad aus, oder sie besitzen ein begrenztes anticoczidisches Spektrum. Ihre Wirkung bei der Unterdrückung oder Verhinderung der Krankheit ist häufig nicht hoch, und die hohen Dosierungen, die benötigt werden, stellen für den Geflügelzüchter häufig eine übermäßige wirtschaftliche Belastung dar. . .

Bs wurde nun gefunden, daß eine Reihe vöh 2-Benzyl-äs-triazin-3i5(2H,4H) diönen der allgemeinen Formel

¹H .—^"2.'a.

uM deren Alkalimetall- und Erdalkaiimetälisaize bei oraler Verabreichung äü.Geflügel- in geringen Doseüäußerätwirksäiä zxir Bekämpfung der Ööcziäiöse sind; lii der obigen Pörmfel beäeütet η die Zähl Ö Öder 1; ^| äeä Peiitaflubtfenenyl--, Peiitabiiibrphenyl-i § \ 4-iietttyieiiäibxypiiehyireit oder ieii Rest

OFMQINAL IHSPECTED

welchen die 2-(o6-Methylbenzyl)-gruppe die Formel -CH(CH,)-IL aufweist, wobei IL die obige Bedeutung besitzt,

ebenfalls als Koczidiostatika wirksam. '

Von den verschiedenen isomeren, Homologen und Analogen, bekannten Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dionen sind nur die 2-Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dione der obigen Formel als Mittel zur Bekämpfung der Kokzidiose wirksam. Die isomeren 4- und 6-Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dione sind wesentlich weniger wirksame^ Kokzidiostatika als die 2-Phenylderivate gemäß obiger Formel. Substitution der Verbindungen der obigen Formel in 4- und/oder 6-Stellung setzt die kokzidiostatische Wirkung stark herab. Die maximale antikokzidische Wirkung liegt wiederum bei den 2-Phenyl-as-triazin-3i5(2H,4H) dionen der obigen Formel. Während bestimmte Strukturänderungen am Phenylrest der antikokzidischen Wirkung nicht schaden, beeinflußtdie Substitution in 4- und/oder 6-Stellung des as-Triazinkerns diese Wirkung negativ.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können dem Geflügel allein verabreicht werden, werden jedoch vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Träger, z.B. einem ausgewogenen Geflügelfutter, verabreicht. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist der orale Weg, obgleich die Verbindungen auch rektal verabreicht werden können. Die Verbindungen können selbstverständlich auch über das Trinkwasser zugeführt werden.

Die hier beschriebenen 2-Phenyl-as-triazin-3»5(2H,4H) dione werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wie sie beispielsweise von Slouka, Honatsh, Chem. 96, 134-137 (1965) beschrieben sind; diese Methoden umfassen eine Decarboxylierung der entsprechenden 6-Carboxyderivate. Die erforderlichen 6-Carboxyderivate werden durch saure Hydrolyse der entsprechenden Zyanverbindungen erhalten, die ihrerseits nach dem Verfahren von Slouka, Monatsh. Chem. 94, 258-262 (1963) hergestellt werden können. Nach dem letztgenannten Verfahren wird das

0 0 9 8 2 4/2057

entsprechende Phenyldiazoniumsalz mit Cyan-acetylurethan umgesetzt, unter Bildung des entsprechenden Phenylhydrazonocyanacetylurethans, das unter dem Einfluß von Alkali die 6-Oarboxyverbindung liefert.

Die 2-Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dione gemäß vorliegender Erfindung, die aktivierende Gruppen enthalten, wie beispielsweise die 2-(2,4-Dinitrophenyl)-verbindungen, werden ebenfalls durch direkte Phenylierung der Stammverbindung as-Triazin-3,5-(2H,4H) dion,. das unter dem Trivialnamen'6-Azauracil bekannt ist, hergestellt.

Die 2-Benzyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dione werden nach bekannten Methoden erhalten, beispielsweise beschrieben von Novacek et al. in GoIl. Czech. Ohem. Commims. 30, 3890-3894 (1965). Das bequemste Verfahren besteht in der direkten Benzylierung der Stammverbindung as-Triazin-3,5(2H,4H) dion.

Das allgemeine Verfahren umfaßt die Behandlung von as-Triazin-3,5(2H,4H) dion in einem geeigneten Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Säureakzeptors mit dem entsprechenden Halogenbenzol oder Benzylchlorid oder -bromid. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Äthylenglycol, H",M-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und niedrige Alkanole.

Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, sondern kann von äquimolaren Mengen bis zu einem großen Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers reichen. Im allgemeinen werden mit molaren Verhältnissen von Triazindion zu Halogenbenzol oder Benzylchlorid (bzw. -bromid) von etwa 1:1 bis etwa 1:2,0 befriedigende Ergebnisse erzielt.

Auch die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen liegen die Verfahrenstemperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60⁰O. Höhere oder niedrigere Temperaturen können selbstverständlich angewandt werden, liefern Jedoch

00 9824/2057

offenbar keine Vorteile. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen während eines Zeitraums von etwa 2 bis etwa 8 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch entfärbt, gegebenenfalls auf einen pH-Wert zwischen etwa 3 und etwa 5 angesäuert und abgekühlt, um das Produkt auszufällen. Das so erhaltene Produkt kann in bekannter Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Chromatographieren an entsprechenden Adsorbentien oder durch eine Kombination dieser Methoden,

Die Verbindungen, in denen η die Zahl 1 ist, werden hergestellt durch Benzylierung von G-lyoxylsäuresemicarbazon in einem wässrigen Medium oder eines entsprechenden Niedrigalkylester-semicarbazons in Äthylenglycollösung, gefolgt von einer Zyklisierung des 2-Benzylsemicarbazonderivats unter dem Einfluß von Natriumhydroxyd in Äthylenglycollösung. Die Zyklisierungsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 120⁰C im Verlauf von etwa 2 bis 4 Stunden durchgeführt. Das Produkt wird wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet.

Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, bei denen η = 1, wird Benzylidensemicarbazon mit dem entsprechenden Benzylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines Alkalimetall (Natrium- oder Kalium-)alkoxyds umgesetzt unter Bildung des entsprechenden i-Benzyliden-2-benzyl-semicarbazons. Die Behandlung dieser Verbindung mit Glyoxylsäure in wässriger Schwefelsäure führt zum G-lyoxylsäure-2-benzylseraicarbaHzon, das wie oben beschrieben zyklisiert wird.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit η = 1 besteht in der Umwandlung von as-Triazin-3,5(2H,4H) dion zum 3,5-Bis-(trimethylsilyl)-äther dtirch Umsetzung mit Hexamethyldisilizan, siehe Dürr et al., J. Heterocyclic Chem. 3, 226 (1966). Der Äther wird dann mit dem entsprechenden Benzylhalogenid gekuppelt, die Trimethylsilylgruppen werden aus dem

009 824/2QST

allcylierten Äther durch Behandlung mit Alkohol oder Alkohol und Wasser entfernt, und das Produkt wird in an sich bekannter Weise isoliert. In den meisten Fällen fällt das Produkt aus dem Gemisch Alkohol-Wasser aus und wird abfiltriert.

Die obigen Verbindungen können an Geflügel in einem geeigneten Träger oral verabreicht werden. Es ist im allgemeinen zweckmäßig und daher vorzuziehen, daß man die Verbindungen dem Geflügelfutter zusetzt, so daß eine therapeutische Dosis mit der täglichen Ration aufgenommen wird. Das Mittel kann dem Putter direkt oder in Form eines Vorgemischs oder Konzentrats zugegeben werden. Im allgemeinen arbeitet man mit einen Vorgemisch oder Konzentrat des therapeutischen kitteis in einem träger. Geeignete Träger sind flüssige oder feste Stoffe wie beispielsweise Wasser, verschiedene Mehle wie etwa Sojabohnenmehl, Leinsamenmehl, Haiskolbenmehl und Mineralstoffgemische, wie sie üblicherweise in Geflügelfuttern verwendet werden. Jiin besonders günstiger Träger ist das Geflügelfutter selbst, d.h. ein geringer Anteil dieses Futters. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung des aktiven Materials in dem fertigen Futter, das mit dem Vorgemisch vermischt wird. Dieser Faktor ist wichtig, da nur geringe Anteile an. den vorliegenden, sehr wirksamen Verbindungen benötigt werden. Es ist wichtig, daß die Wirkstoffe sorgfältig in das Vorgemisch und später in das Futter eingemischt werden. Zu diesem Zweck kann das Mittel in einem geeigneten öligen Träger dispergiert oder gelöst werden, beispielsweise in Sojabohrienöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder dergleichen, oder in einem leicht flüß&Lgen organischen Lösungsmittel, und in dieser Form dem Träger zugemischt werden. Die Anteile an Wirkstoff im Konzentrat erlauben viele Variationen, da die Wirkstoffmenge im fertigen Futter durch Zumischen der jeweils geeigneten Mengen an Vorgemisch zum Futter zwecks Erzielung des gewünschten endgültigen Wirkst off gehalt s eingestellt- werden kann.

0-9824/2OS 7

Bad original

Hochprozentige Konzentrate können vom Futtermittelhersteller mit proteinhaltigen Trägern wie Sojabohnenmehl oder anderen Hehlen, wie oben beschrieben, gemischt werden, um konzentrierte Beifutter herzustellen, die direkt an das Geflügel verfüttert werden können. In diesen Fällen wird dem Geflügel daneben das gewöhnliche Futter verabreicht. Andererseits können die konzentrierten Beifutter auch direkt dem Futter zugemischt werden unter Bildung eines ausgewogenen', fertigen Futters, das eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält. Die Gemische werden nach Standardverfahren sorgfältig zubereitet, beispielsweise in 2-Schalenmischern. Das fertige Futter sollte grob zwischen 50 und 80 ^c/t> Körner, zwischen 0 und 10 $> tierisches Protein, zwischen 5 und 30 io pflanzliches Protein, zwischen 2 und 4 ^CA Mineralstoffe, zusammen mit Ergänzungen durch Vitamine, enthalten.

Selbstverständlich hängt die anzuwendende Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen von verschiedenen Umständen ab. Die kontinuierliche Verabreichung niedriger Dosen während des Wachstums, d.h. während der ersten 8 bis 12 Wochen der Kücken, stellt eine v/irksame prophylaktische Maßnahme dar. Bei der Behandlung bereits vorliegender Infektionen können höhere Dosen erforderlich sein, um die Krankheit zu bekämpfen.

Die vorliegenden Verbindungen können in Futtermitteln zur Verhinderung oder Behandlung der Kokzidiose in im wesentlichen niedrigen Konzentrationen eingesetzt werden. Im allgemeinen wird ein Futtermittel gemäß vorliegender Erfindung eine geringe Menge einer erfindungsgemäßen 2-Phenyl-as-triazin- oder 2-Benzyl-as-triazin-verbindung und eine Hauptmenge an ausgeglichenen Futterstoffen, wie vorstehend beschrieben, enthalten. Futtermittel mit nur 0,0015 # eines erfindungsgemäßen Mittels wurden als wirksam zur Bekämpfung der Kokzidiose befunden. Auch größere Mengen von bis zu 0,1 $ und mehr könner eingesetzt werden. Selbstverständlich wird auch mit Konzen-

OQ9824/ 2057

trationen von weniger als 0,0015 ⁰A eine gewisse Bekämpfung der Infektion erreicht. Die in-Futtermitteln bevorziigten Konzentrationen liegen zwischen etwa 0,0015 und etwa 0,05 f>» wobei ein bevorzugter 3ereich zwischen etwa 0,0015 und etwa 0,025 °J> liegt. Bei Verabreichung durch Zugabe zum Trinkwasser, vorzugsweise als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, werden die obigen Verbindungen in Dosen von etwa der Hälfte der Dosis für das Futtermittel eingesetzt.

iärfindungsgemäße Futtermittelgemische und Beifutter können ferner andere therapeutische Mittel wie Antibiotika zur ■ Y/achs turns steigerung und zur allgemeinen Gesunderhaltung des Geflügels, wie auch Sulfa-Verbindungen enthalten, welche die Wirksamkeit der vorliegenden Kokzidiostatika erhöhen können.

Auch Verbindungen der obigen Formel', in denen mindestens einer der Reste X oder Y eine Isonitril-, Vinyl-, Niedrig-alkanoylgruppe oder eine Gruppierung -CONRpR- bedeutet, in welcher R₂ und IU Wasserstoff oder niedriges Alkyl darstellen, oder R₂ zusammen mit R-, und dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie einen Pyrrole-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest, sind zur Verhinderung von Infektionen durch Kokken wirksam. Ebenfalls geeignete Mittel zur Verhinderung derartiger Infektionen sind Verbindungen, in denen der Phenylrest trisubstitüiert ist, insbesondere in 3-, 4- und 5-Stellung, durch Substituenten wie Halogen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Methyl, niedrige ' Alkoxyreste, Trifluormethyl,. niedrige Alkylsulfonylreste, Vinyl, Isonitril, niedrige Alkanoylreste und Reste-

Beispiel I A. 2-Benzyl-as-triazin-3.5(2H₁4H) dlon

Zu einer Lösung von 565 g (5,0 Mol) 6-Aza-uracil und 1010 g

009824/2057

85fo-igem Kaliumhydroxyd in 7,5 1 Wasser werden im Verlauf von 4 Stunden 1000 g (5,9 Mol) Benzylbromid bei einer Temperatur von 55 - 60⁰G zugetropft. Das" Gemisch wird noch 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt und dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Dann wird mit Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert, der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt, das durch Umkristallisieren aus 7 1 Acetonitril gereinigt wird, schmilzt bei 198 - 20O⁰G.

B. Folgende Verbindungen v/erden nach obigem Verfahren unter Verwendung der entsprechend substituierten Benzylehloride anstelle des Benzylbromids und de» nachstehend angegebenen Lösungsmittel hergestellt;

ei I

X	Y	F. (0G.)	Lösungsmittel	Base
H	3-NO2	1 72	Äthylenglyc öl	KOH
H	4-NO2	212	Äthylenglycöl	KOH
4-CN	H	209	Äthylenglycöl	KOH
PI	2-01	172	Wasser	NaOH
H	3-01	179-181	η	NaOH
H	4-Gl	234-236	Il	Na6H
H	4-Br	248-250	ti	NaOH
H	3-F	195-196		NaOH

00-98 2 A / 2 0 S 7

	Ϊ	F. (0C.	Fortsetzung	Beispiel II	Base
χ	4-F	199-20	) Lösungsmittel		NaOH
H	3-CP3	158-160	Wasser	NaOH
H	2-P	214-215	Il	NaOH
H	2-GH5	171-172	11	NaOH
H	4-GIi3	204-205	Il	NaOH
H	4-Cl	207	II	NaOH
2-Gl	4-Cl	177	Il	HaOH
3-Cl	5-Cl	203-204	Il	KOH
2-P	4-KO2	199-200	Il	KOH
2-Gl	4-Cl	215-216	Il	KOH
2-F	3-HO2	198-200	Il	KOH
4-F	3-UCH5	191-193	Il	KOH
4-01	5-OCH3	162-163	Il	KOH
2-Cl	*		Il

Nach der Arbeitsweise des Beispiels IA werden unter Verwendung des entsprechenden Benzylchlorids anstelle von üenzyl-"bromid folgende Verbindungen hergestellt: Die 2-(Pentafluorbenzyl)- und 2-(Pentachlorbenzyl )-as-triazin-3, 5 (2H-, 4H) dione der Formel

2-/2057

BAD ORIGINAL

Jn ^-1HW₂

4-1 H · 2-CF₃ 4-CF^

4-OCH₃ H 2-CF₃ 4-Cl"

3-OCH₃ H 2-CF₃ 5-Br

2-OCH₃ H 2-CF₃ 4-1

2-UC₂H₅ H 4-CF₃ 2-F

4-OC₂H₅ . , H · 3-GF₃ 5-NO₂

4-0-Cn-C₄H₉) H 4-CN 2-CF₃

2-NO₂ H 4-OCH₃ 2-CF₃

2-CF₃ H 2-CF₃ 4-CH₃

if 2-1 5-OCH₃ 2-Cl

2-F · 3-F 2-U-Cn-C₃H₇) 4-CF₃.

2-F " 5-F 4-OCH₃ 3-N0_o'

2-F . 4-F 4-OC₂H₅ I

2-Br 4-Br 3-01 A

3-NO₂ 4-Cl 2-Cl ■ 6-CH₃

4-NO₂ 2-Br 4-Br 2-CH₃

3-NO₂ 4-1 2-1 4-CH₃

4-CN 3-NO₂ ⁵"^ΝΟ2 4-CH₃

2-CK 4-NO₂ 2-OCH₃ 6-CH₃

2-CN 4-CH, H 4-CH-

3 3

3-N0_o 4-NO₀ 2-F 5-NO

■2

2-Br 4-SO₂CH₃ 4-Cl 2-SO₂CH₃

4-CF₃ 5-SO₂CH₃ 4-CN 2-SO₂CH₃

3-N0_o 4-SO₂C₂H_n

Beispiel III

2-(3, 5-Dis-i'rif luormethylbenzyl)-as-triazln-3, 5(2H,4H) - dion

Ein, Gemisch aus 4,2 g 6-Aza-uracil und 11 ml Hexamethyldisilazan wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird überschüssiges Hexamethyldisilazan bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

■ 00982-W20S7

Sodann werden 60 ml Acetonitril und 11,0 g 3,5-Ms-trifluormethylbenzyrbromid zugesetzt, und das Gemisch wird 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird Acetonitril bei vermindertem Druck entfernt und dem Rückstand werden 10 ml eines Wasser-Hethanolgemischs (1:1) zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, 1 Stunde lang stehen gelassen und dann filtriert, um das Rohprodukt zu isolieren, das ausfiel. Dieses Rohprodukt schmilzt bei 143 - 150⁰G. Es wird gereinigt durch Chromatographieren an Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Acetonitril (3s1). Das Produkt wird aus dem Eluat durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnen, dann aus Petroläther umkristallisiert. Danach liegt der Schmelzpunkt bei 148 - 151⁰G.

Auf gleiche Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt^ (lie Rohprodukte wurden durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt):

X	^GH„	I	F (0G.)
Ii	3-GN	179-181
II	2-OW	208-210
II	3-1	206-208
3.-1?	4-P	207-208
H-	4-SO2GII3	233-234
3-UO2	4-Gl	183-185
0
	182-183

00982 A/2057

- H-

• Beispiel IV '

Die kokzidiostatische 7/irkung verschiedener 2-3eiizyl-astriazin-3,5(2ii,4H) dione gemäß vorliegender Erfindung wurde wie folgt bestimmt:

Gruppen von je 5 neun Tage alten Barred Rock Cross-Hähnchen wurden mit einem Grundfutter gefüttert, in welches die Testverbinduncen in verschiedenen Konzentrationen eingearbeitet worden waren. Das Grundfutter, ein handelsübliches Kückenfutter (Purina Commercial Chick Starter, erhältlich bei der Ralston Purina Co., 8t. Louis, Missouri) mit folgender Zusammensetzung wurde# den Kücken 24 Stunden vor der Infektion und dann kontinuierlich während des gesamten Tests ad libitum vorgesetzt.

Grund-Futter^emisch

Rohprotein nicht weniger als 18,0 ^cß>

Rohfett nicht weniger als 3,0

fiohe Fasern nicht mehr als 6,0

Zugesetzte Kiineralkomponenten

nicht mehr als , 5,5

Dieses Grundfutter war aus folgenden Ingredienzien erhalten:

Fleisch- und Knochenmehl, Fischmehl, Sojabonnenmehl, gemahlene Gerste, gemahlener Hafer, gemahlener Mais, entwässertes Alfalfa-Mehl, V/eizenkeimlinge, Vitamin B₁₂» Äthoxychin (Konservierungsmittel), mit BHA konserviertes Tierfett, Cholinchlorid, Kiacin, Vitamin A, Riboflavin, Calciumpantοthenat, D-aktiviertes tierisches Sterin, Vitamin E, Henadion-Ha-bisulfit (Quelle für Vitamin K)^{H x} Calciumcarbonat, mineralisches Phosphat mit niedrigem Fluorgehalt, jodhaltige Salze, Mangansulfat, Manganoxid, Kupfersulfat, Zinkoxyd.

BiIA = butyliertes Hydroxyanisol·

Menadion-Na-bisulfit = 2-Methyl-1 ^-naphtliachinon-liatriüinbisulfit. 00 982 A/20 S? .

- ■ BADORiGINAL

24 Stunden nach Beginn der Behandlung wurden die Kücken oral mit 200 000 sporentragenden Kokken (Simerla tenella) inokuliert, und das mittlere Gewicht pro Vogel pro Gruppe wurdebestimmt. Daneben wurde einer Gruppe von 10 Kücken das Grundfutter verabreicht, das keine Testverbindung enthielt (infizierte, unbehandelte Vergleichstiere). Eine weitere Gruppe von 10 Kücken dienten als nicht-infizierte, unbehandelte Vergleichstiere. Alle Kücken wurden am 5. und 6. Tag nach der Infektion auf Anzeichen von Blutungen untersucht. Am 8. Tag nach der Infektion wurde das mittlere Körpergewicht pro Vogel pro Gruppe bestimmt, die Vö£:el wurden geschlachtet, das Caecum wurde macroakopisch untersucht und ein pathologischer Index (mittlerer Grad der Infektion (A.D.I.) ) wurde bestimmt. Kücken, die vor dem 5. Tag nach der Infektion starben, wurden als toxische Todesfälle betrachtet, Solche, die 5 Tage nach der Infektion oder später starben, wurden als Todesfälle aufgrund der Krankheit betrachtet. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird beurteilt nach der Verhinderung der Sterblichkeit und durch Vergleich des pathologischen Index mit demjenigen der nicht behandelten, infizierten Vergleichstiere. Der Grad der pathologischen Zustände bei der Necropsie wird ausgedrückt als Durchschnittswert nach folgendem Schema: 0 = keine Blinddarmschäden; 1 = schwache Schädigungen; 2 = mäßige Schädigungen; 3 = schwere Schädigungen; 4 = Todesfall.

Die Konzentration der Testverbindungen im Futter, welche zur normalen Gewichtszunahme führt, verglichen mit nicht infizierten, unbehandelten Vergleichstieren und zu normaler Pathologie verglichen mit den infizierten, unbehandelten Vergleichstieren, die als minimale wirksame Konzentration (KEC) bezeichnet wird, wird nachstehend für zahlreiche Verbindungen 'gemäß vorliegender Erfindung angegeben:

C C S S ? ■ 2 Ο 5 7

BAD ORIGINAL

:xj

	CH2-R2	MEC (5Q
R9		0,0125
ά phenyl		0,0125
2-Chlorphenyl		0,006
3-Ghlorphenyl		0,006
4-Chlorphenyl		0,0125
4-Bromphenyl		0,0125
2-Fluorphenyl		0,006
3-Fluorphenyl		0,006
4-Fluorphenyl		0,025
3-Jodphenyl		0,0125
3-IIitrophenyl		0,025
4-Nitrophenyl		0,05
2-Cyanphenyl		0,003
3-Cyanphenyl		0,006
4-Cyanphenyl		0,0125
3-Trifluormethylphenyl		0,025
4-Trifluormethylphenyl		0,05
4-I'iethoxyphenyl		0,0125
2,4-Dichlorphenyl		0,006
3,4-Dichlorphenyl		0,006
5-Chlor-2-fluorphenyl		0,0125
4-Chlor-2-fluorphenyl		0,0125
4-Chlor-3-methoxyphenyl		0,025
2-Chlor-4-nitrophenyl		0,025
4-Chlor-3-nitrophenyl		0,006
Pentafluorphenyl

Auf gleiche Weise werden andere Kokken wie E> acervulina,

E. praecox, E. mitis, E. necatrix, E. hagani, tind E. brtinetti

Q O 9 8 2 L ! 2 O 5 7 "

bekämpft.

Beispiel V

Verschiedene Mengen von 2-Benzyl-as-triazin-3,5(2H,4H) dionen gemäi3 Beispiel IV werden sorgfältig in ein ausgewogenes Putter eingearbeitet, welches nachstehende Zusammensetzung aufweist, wobei Wirkstoffgehalte von 0,0015^, o,001'/o, 0,005?*, 0,-Oijfi, 0,025^, 0,05£ und 0,1$ eingestellt wurden.

Gemahlener Gelbmais 51,28

Sojabohnenmehl (51 tf) 38,15

Maisöl 6,10

CaCO, 1,20

Dicalciumphosphat 1 ,35

Salz 0,61

Delamix (handelsübliches mineralisches Gemisch, enthaltend CaCO, auch geringe Mengen Eisen, Zink, Mangan und dgl., Salz, Limestone Products Corporation of America, New Jersey) 0,1

Vitamin A (5305 I.U./0,45 kg) ' 0,1 Vitamin D₅ (681 I.C.F./O,45 kg) 0,05 '

Klotogen P (handelsübliche Form von

Vitamin K, Abbott Laboratories) 0,0003

Pyridoxin-hydrochlorid 0,0006

D.I.-Methionin 0,140

Macin U.S.P. 0,0025

Cholinchlorid (25 P) . 0,2

Riboflavin 0,06

Calciumpentothenat (45?0 0,002

ilyvamix (handelsübliche Porm von

Vitamin E) 0,005

■ 0098 2 Λ/20 β 7

• BAD ORfGiNAL

Derartige Futtermittel sind, bei Verabreichungan 9tägige Kücken und mittelgroße Truthühner, die mit E. tenella infiziert sind, wie in Beispiel IV beschrieben, wirksam zur Bekämpfung der Infektion, - ■

Die restlichen Verbindungen der Beispiele I - III wurden auf analoge Weise unter Erzielung vergleichbarer Ergebnisse getestet.

Beispiel VI

Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der Verbindungen der Beispiele I - III werden hergestellt, indem man die Verbindungen in wässriger oder wässrig-alkoholischer lösung, die eine äquivalente Menge des entsprechenden Hydroxyds, beispielsweise von Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Strontium- oder Magnesiumhydroxyd enthält, löst. Die Salze werden durch Gefriertrocknung des Gemischs erhalten.

Präparat A (4-Chlormethyl-2-nitrophenyl)-äthylsulfon

0,4 Hol wasserfreies Äthyl-(2-nitro-4-tolyl)-sulfon (U.S. Patent 1 939 416 £i933j; Beilstein 6, III, 1438), das 1 Gew.^ Phosphorpentachlorid enthält, wird über den Schmelzpunkt erhitzt und mit einer 200-Watt Lampe bestrahlt. Dann wird Chlorgias durch die Schmelze geleitet, bis 0,4 Grammatome Chlor aufgenommen sind. Das Produkt wird durch Destillation isoliert.

Auf gleiche Weise wurden folgende Verbindungen in die entsprechenden Chlormethylderivate überführt:

(3-3rom-4-tolyl)-methylsulfon (5-Cyan-2-tolyl)-methylsulfon (2-Trifluormethyl-*5-tolyl)-methylsulfon.

00 9 8 24/2057 BADOR)GiMAL

Präparat B (4~Ghlor-2-chlormethylphenyl) -methyl sulf on

Zu einer Lösung, die 0,2 Hol ^-Chlor^-chlormethylphenyl)-raethylsulfid (Beilstein 6, III, 4544) in 300 ml-Chloroform. enthielt, wurde bei O⁰C eine Lösung von 0,44 Hol m-Ghlorbenzoesäure in 300 ml Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die ühloroformlösung wurde sodann mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert und in Vakuum getrocknet.

Nach diesem Verfahren wurde ferner (5-Cyan-2-tolyl)-metnylsulfid zum (5-Cyan-2-tolyl)-methylsulfon und (2-Irifluormethyl-S-tolyl)-methylsulfid zum (2-Trifluormethyl-5-tolyl)-methylsulfon oxydiert.

Präparat G (2-Trif luoriaethyl-5-tolyl)-methylsulfId

0,25 Hol 2-Kethylmercapto-p-tolylsäure (Deutsches Patent 204 763; Beilstein 10. 237) werden unter Stickstoff in ein Schüttelrohr aus nichtrostendem Stahl gegeben und das Rohr wird auf I'rockeneistemperatur abgekühlt". Der Stickstoff wird mit einer Vakuumpumpe entfernt, dann werden 0,6υ KoI Schwefel trifluorid in das Schüttelrohr kondensiert. Rohr und Inhalt werden 6 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt, dann wird abgekühlt und leicht flüchtige Bestandteile werden abgelassen, !»er Rückstand wird mit verdünnter Katriumbicarbonatlösung gewaschen und das Produkt wird durch Destillation isoliert.

Beispiel VII ^-(3 , 4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dion

A. ; , Ίΐ

0 C 9 "8 .2 ■. ■- 2 C 5 7

BAD ORIGINAL

Ein 60ö~ml-Becherglas wird mit 40,6.g 3,4-Dichloranilin und 30 ml Wasser beschickt und erhitzt, bis das 3,4-Dichloranilin sclimilzt. Dann werden 50 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und der resultierende Feststoff wird durch Zugabe von 200 ml Wasser aufgeschlemmt. Danach wird auf 5 0 abgekühlt. Sodann wird eine Lösung von 18g Natriumnitrit in 36 ml Y/asser zugetropft, während der Hals des Tropftrichters unterhalb d^er Plüssigkeitsoberflache eintaucht. Die. Zugabe der Natriumnitritlösung wird solange fortgesetzt, bis mit Kaliumjodidpapiex ein positiver Test erreicht wird.

B. 3.4-Dichlorphenylhydrazono-cyanacetylurethan

Die resultierende, grünlich gefärbte Aufschlemmung des Diazoniumsalzes wird dann unter Rühren zu einer Lösung von 22,9 g Cyanacetylurethan In 3240 ml Wasser, ,das 108 ml Pyridin und 1080 g gestoßenes jSis enthielt, zugetropft. Die Tempe

ratur wird während der Zugabe bei etwa O⁰C gehalten, und nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Hinuten lang gerührt. Der sich bildende orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet.

.iiine zweite Menge 3,4-Dichlorphenylhydrazono-cyanacetylurethan, analog hergestellt, wird mit der ersten Produktmenge vereinigt und das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 60 $, der Schmelzpunkt liegt bei 199 - 201.⁰C.

Analyse: 3er. für G₁ ,IL_nQ^Cl₉: G: 43,78; H: 3,06;

^{1MUM d} N: 17,02$

Gefunden: G: 43,67; H: 3,09;

H; 162#

C. 2-( 3. 4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3.5(2H.4H)dion-6-carbonsäure

Zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (600 ml der 1-normalen Lo

0 0 9 S 2 4 / 2 0 S 7

sung) in einem 2-Liter-Rundkolben, der mit' Rührer und Kühler versehen war, wurden 49 g 3,4-Dichlorphenylhydrazonocyanacetylurethan zugesetzt. Die Suspension wurde 2 1/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert* Das Filtrat wurde auf pH 2 angesäuert, der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und in gesättigter Natriumbicarbonatlösung (600 ml) aufgeschlemmt und filtriert. Das Piltrat wurde auf pH 2 angesäuert, der resultierende Feststoff (Monohydrat) wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methylisobutylketon, dann aus Jässigsäure-Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produkts lag bei 214 - 215⁰C. Weiteres Produkt wurde aus dem angesäuerten Piltrat beim Eindampfen erhalten.

Analyse: Ber. für C₁ ,J^O. JUCl₉. H₉O: 'C: 37,52; H: 2,21;

^{1Ui)43 ά ά} N: 13,13# '

Gefunden: 0: 37,87; H: 2,09;

N: 13,14^.

Die 2-(3,4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5(2H,4H)dion-6-carbonsäure wird durch i/2stündiges Erhitzen auf 270⁰C in einem Rundkolben, der mit einem Kühler versehen ist und in ein Bad aus Woodtehem Metall eingetaucht ist, decarboxyliert.

Die Schmelze wurde sodann abgekühlt und aus Äthanol umkristallisiert: Schmelzpunkt des Produkts bei 225 - 226⁰C.

Analyse: Ber. für C₀H_RO₀läLCl₀: C: 41,89; H: 1,95;

^y ^ ^d * ^z M: 162^

Gefunden: C:'41,90; H: 2,00;

M: 16,i

Beispiel VIII

Nach dem Verfahren des Beispiels VII werden die nachstehend aufgeführten 2-Phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H>-dione unter Verwendung der entsprechenden Anilinverbindungen hergestellt:

0 0 9 8 2 4/2057

H	H	H	3-CF3
H	2-Cl	2-CN	H
H	3-Cl	3-CN	H
H	• 4-Cl	4-CN	H
H	2-Br	2-OCH3	H
H II H	3-Br 4-Br 3-1	3-OC3H7 4-OCH3 2-Cl	H H 3-Cl
H	4-1	2-Cl	4-Cl
H	2-F	2-Cl	6-Cl
H	4-F	4-Cl	6-Cl
H	2-CH3	3-Br	4-Br
H	3-CH3	2-Br	3-Br
H	4-GH3	3-Br	5-Br
H	2-NO2	3-1	4-1
H	3-NO2	2-1	6-1
H	4-NO2	2-1	5-1
H	2-CF3	2-F	4-F
2-CN	4-NO2	3-Br	4-1
2-OGH3	5-NO2	2-01	4-NO2
3-OCH3	4-NO2	4-F	2-NO2
3-OCH3	4-CH3	3-C?3	2-NO2

3-F	5-F
2-Cl	5-F
3-Cl	4-F
4-Cl	3-F
5-3r	2-Cl
3-Cl	4-Br
4-Br	3-1
3-Br	4-1
2-Cl	6-CII
3-Cl	4-CH
5-Cl	2-CH

2-NO

4-0GiU 3-CH,

5-GF,

3-NO.

6-OCH 4-OCH 2-OCH

2-CiT
2-CN
2-Cl
4-Cl

3-CH,

2-Cl

3-Cl

5-Br

3-F

5-Cl

6-Cl

4-CF,

00 932A/2057

O C\ O TJ c,-^ KJKj XT *■,	5-OH3	3-GF3	4-NO2	2-01	5-0F3
4-OC2Il5	2-CH3	2-NO2	3-NO2	2-Br
2-OGH3	3-CF3	3-NO2	5-NO2	2-F	5-GF3
2-OCH3	5-CF3	2-1TO2	6-NO2	2-CF3
4-OCH3	3-1	2-NO2	4-NO2	3-F	4-CH3
2-OCH3	5-1	4-ON	2-NO2	2-Br	6-0H-
3-OCH3	5-1	4-CN	2-CF3	4-Br
4-OC2H5	3-1	5-CN	2-GF3	4-F	2-GH3
3-OCH3	4-01	4-CN	3-CH3	2-1	3-GH3
4-OC2H5	3-01	2-CK	4-CK3	3-1	2-GH3
2-oc2Hr	5-Gl	5-0Ii	2-CH-	3-1	5-CH3
4-Cl	2-NO2	5-CN	5-CH3	4-01]	2 -NOo
4-Cl	3-NO2	2-CN	J	3,4-i	^ GU2

Auf gleiche v/eise werden die 2-Pentachlorplienyl- und 2-Pentachlorph.enyl-as-triazin-]5,5(2H,4H)-dione aus deri entsprechenden Anilinverbindungen gebildet.

Beispiel IX 2-(2,4-Miiitrophenyl-as-triezin-3.5(2H,4n)-dion

Zu einer Lösung von 56,5 g (0,5 Mol) 6-Aza-uracil und 101 g 85J^-igem Kaliumliydroxyd in 750 ml Wasser werden im Verlauf von 4 Stunden 109-,8 g (0,59 Mol) 2,4-Dinitrofluorbenzol bei 55 - 6O⁰G zugetropft. Das Gemisch wird noch 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann abgekühlt und dreimal mit je 250 ml Hethylenchlorid extrahiert. Dann wird mit Salzsäure auf pH 3,5 angesäuert, der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, Schmelzpunkt 160 - 161⁰C.

0 0 9 8 2 ·'. / 2 0 5 7

BAD ORIGINAL

Beispiel X -

Die Alkalimetall- miü. Erdalkalimetallsalze -der 2~Phenyl«»astriazin-3,5(2H,4H)-dione der Beispiele YI - IX werden hergestellt, indem man die entsprechende Verbindung in wässriger oder wässrige^-alkoholischer Lösung löst, die eine äquivalente Menge des Alkalimetallhydroxid© (If&triusig Llthitam, Kalium) oder Erdalkalimetallhydroxyds (Calcium^ Barium, Strontium, Magnesium) enthält. Die Salse werden durch Gefriertrocknung gewonnen, .

Beispiel XI

Die coceidiostatische Wirkung von 2<-(3»4-Dichlorphenyl)-astriazin-3_s5(2H,4H)-dion wurde wie folgt "bestimmt:

Gruppen von je fünf 9Tage alten Barred Rock Gross-Hähnchen wurden mit einem Grundfutter gefüttert, in welches die (Deetverbindung in verschiedener Konzentration eingearbeitet wurde. Das Grundfutter, ein handelsübliches Kückenfutter (Purina Commercial Chick Starter, erhältlich bei der Halston Purina Co., St. Louis, Missouri) mit nachstehend angeführter Zusammensetzung wurde den Kücken 24 Stunden vor der Infektion und dann während des Tests kontinuierlich ad libitum angeboten*

Grund-Futtergemisch

Rohprotein nicht weniger als . 18,0 $ Rohfett nicht weniger als 3,0

Rohe Fasern nicht mehr als 6,0

Zugesetzte Mineralkomponenten

nicht mehr als ' 3»5

009 8 2-: /20 57

Das Gemisch war aus folgenden Ingredienzien hergestellt:

Fleisch- und Knochenmehl, Fischmehl, Sojabohnenmehl, gemahlene Gerste, gemahlener Hafer, gemahlener Mais, entwässertes AIfalfa-Mehl, Weizenkeimlinge, Vitamin B.2» Äthoxychin (Konservierungsmittel), mit BHA konserviertes Tierfett, Cholinchlorid, Hiacin, ITitamin A, Riboflavin, Calciumparitothenat, B-aktiviertes tierisches Sterin, Vitamin JS, Kenadion-Na~ bisulfit (Quelle für Vitamin K)^{Ä m} _s Caleiumcarbonat, mineralisches Phosphat mit niedrigem Fluorgehalt, jodhaltige Salze, Mangansulfat, Manganoxid, Kupfersulfat , Zinkoxi d.

BHA =s butyliertes

Menadion-Iia-bisulfit = 2-Methyl-1 ,4-naphthachinon-Natriumbisulfitc ■

24 Stunden nach Beginn der Behandlung wurden die Kücken oral mit 200 000 sporenbildenden Öocysten (Eimeria tenella) inokuliert und das durchschnittliche Gewicht pro Vogel pro Gruppe wurde bestimmt. Zusätzlich wurde einer Gruppe von 10 Kücken das Grundfutter verabreicht, das keine Testverbindung enthielt (infizierte, unbehandelte Vergleichstiere), Eine weitere Gruppe von 10 Kücken dienten als nicht-infizierte, unbehandelte Vergleichstiere. Die Kücken wurden am 5. und 6. Sag nach der Infektion auf Anzeichen von Blutungen untersucht, Am 8. Tag wurde das mittlere Körpergewicht pro Vogel pro Gruppe bestimmt und nach der Necropsie wurde der Blinddarm macroskopisch untersucht und ein pathologischer Index (durchschnittlicher Grad der Infektion (A.D.I.)-) bestimmt« Kücken, die vor dem 5. Tag nach der Infektion starben, wurden als toxisch getötet betrachtet. Solche Kücken, die 5 Tage nach der Infektion oder später starben, wurden als durch die Krankheit getötet betrachtet. Die Wirksamkeit d.er Testverbindungen wurde im Hinblick auf die Verhinderung der Sterblichkeit und durch

009824/2067

Vergleich, des pathologischen Index mit dem von nicht behandelten infizierten Vergleichstieren beurteilt. Der Grad der pathologischen Zustände bei der liekropsie wurde in Mittelwerten nach folgendem Schema ausgedrückt; 0 = keine caecalen Schädigungen; 1 = schwache Schädigungen; 2 = mäßige Schädigungen; 3 = starke Schädigungen; 4 = Todesfall.

Die Kongentration der Testverbindungen in dem Futter, die zu normalen Gewichtszunahmen führt, verglichen mit nicht infizierten, unbehandelten Vergleichstieren und die normale Pathologie verglichen mit infizierten, unbehandelten Vex?» gleichstieren, angegebenen als minimale wirksame Konzentration (MEG), wurde zu 0,006 % bestimmt.

Analog wurde die coccidiostatische Wirkung der Verbindungen der Beispiele VIII und IX "bestimmt.

Beispiel XII

Verschiedene Mengen von 2»(3,4-Dichlorphenyl)-as-triazin-3,5(2H,4H)-dion wurden sorgfältig in ein ausgewogenes Futter beigemisch^ }$$&% Erzielung von WJ^k^fe^fkonjsentrationen von O₉OG15^9 $ΙθΟ25$* 0_Γ005$, Ö,Q1$_P /Ό*7~Ο5$ und 0,1$,

Gemahlener Gelbmais Sogabohnenmehl Maisöl

Dicalciumphosphat Salz

Delamix (handelsübliches mineralisches Gemisch enthaltend GaOO, und geringe Mengen Eisen, Zink, Mangan und dgl., Salze. Lime-

00 9 8 24/2057

- 27 - .
Fortsetzung

2L

stone Products Ooporation of

America, New Jersey) 0,1

Vitamin A (5305 I.U./0,45 kg) 0,1

Vitamin D₅ (681 I.C.U./0,45 kg) 0,05

Klotogen F (handelsübliche Form von Vitamin K₁ Abbott Laboratories) 0,0003

Pyridoxln-hydrochlorid 0,0006

D.I.-Methionin ' . 0,140

Niacin U.S.P. 0,0025

Cholinchlorid (25 $>) 0,2

Riboflavin 0,06

Calciumpentothenat (45 ja) 0,002

Myvanix (handelsübliche Form von

Vitamin E) 0,005

Derartige Futtermittel sind bei Verabreichung ad libitum an neuntätige Kücken und mittelgroße Truthühner, die durch E. tenella infiziert sind, wie in Beispiel XI beschrieben, wirksam zur Bekämpfung der Infektion,

Die Produkte Ger Beispiele VIII und IX ergeben, beim Test in Mengen von 0,0015, 0,001, 0,01 und 0,05$ vergleichbare Resultate.

8 2A/2057

Claims (24)

■t.L.T BHiHJS P Jt .0.Q-H

1.'Verfahren zur Bekämpfung der Coccidios© "bei Geflügel, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Geflügel eine eoceidiöstatisch wirksame Menge einer Ve-rbinäuxig-.4e?

J^J¹

oder deren Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze verabreicht, wobei in obiger Formel η die Zahl 0 oder 1, H, einen Pentafiuorphenyl-, Pentachlorphenyl-, 3»4-Methylendioxyphenylrest oder einen Rest der Formel ■'■ . X

bedeuten, in welchem X Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, Trifluormethyl oder eine Oyangruppe-, und -Y Wasserstoff," Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormetliyi darstellen, oder in denen, wenn η »1, Y auch ein niedriger Alkylsulfonylreist sein kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man die Verbindung zusammen mit einem ausgewogenen SeflUgelfutter verabreicht,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennaeichnet, daß

die Verbindung im Futter in einer Menge von etwa 0,0015 bis etwa 0,10 $ vorliegt,

0 0 9 8 2 A/2 0 6 7

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Rest

darstellt _t in welchem X und Y Halogen bedeuten,

5« Verfahren nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Rest

darstellt, in welchem X Halogen und Y Wasserstoff "bedeutet,

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Rest

darstellt_? in welchem X eine Gjangruppe und Y Wasserstoff bedeutet,

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Ohloratome sind*

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor und Y Wasserstoff ist.

00982 4/20

-30 - '-■■■.■■■''

9. Futtergemisch" für Geflügel, enthaltend eine Verbindung der Formel _o

R,

i/Λττ \

oder deren Alkalimetall-- oder Erdalkalimetallsalze, wobei in obiger Formel η die Zahl O oder 1, R₁ einen Pentäf luoifrphenyl-, Pentachlorphenyl-, 3 * 4-Methylendioxyphenylreat oder einen Regt der Formel

darstellen, in welchem X Wasserstoff, Halogen, einen niedrigen Alkoxyrestj Nitro, Trifluormethyl oder Cyan und I Wasserstoff, Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, oder, wenn η die Zahl 1 ist, Y auch ein niedriger Alkylsulfonylrest sein kann.

10. Gemisch nach Anspruch 9_f dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0015 bis etwa 0,10 # vorliegt»

11. Gemisch naeh Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0015 bis etwa 0,025$ vorliegt.

12". Verbindung der Formel

00982 4/20 57

R₁ -(OH₂ )_n

und deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wobei in obiger Formel η die Zahl 0 oder 1_f IL eine Pentafluorphenyl-, Pentachlorphenyl-, 3»4~Methylendioxyphenylgruppe oder eine Gruppe

darstellen, in der X¹ Wasserstoff» Halogen, einen niedrigen Alkoxyrest, Nitro, Trifluormethyl oder Cyan und Y¹ Wasserstoff, Halogen, Methyl, Nitro oder Trifluormetliyl bedeuten, wobei wenn η = 1 Y' auch einen niedrigen Älkylsulfonylrest darstellen kann, mit der Maßgabe, daß bei η = 1 und X* = Wasserstoff Y¹ ein niedriger Älkylsulfonylrest ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Rest

darstellt, in welchem X· und Y' Halogen bedeuten, 0098?^; ■ 2057

14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß η = 1 und R₁ einen Rest ;--,"■

darstellt, in welchem X¹ Wasserstoff und Y*Halogen bedeutet. '

15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß η s 1 und R₁ einen Rest

X^f

darstellt, in dem X¹ Cyan und Y* Halogen bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X* und Y¹ Chlor bedeuten.

17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X· Wasserstoff und Y' Chlor bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß X' eine 3-Cyangruppe bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X· ein 3-stäridiges Chloratom und Y¹ ein 4-ständiges Chloratom bedeuten.

20. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß

"0098?/;.-'2C 57 '

1951821

Y¹ ein 3-ständiges Chloratom "bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß η = 0 und R einen Pentafluorphenylrest bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß η = 0 und R einen Rest "

darstellt, in dem X¹ Halogen und Y¹ Irifluormethyl bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X· ein 4-ständiges Chloratom und Y¹ eine 3-ständige Trifluormethylgruppe darstellen.

24. Verfahren zur Herstellung von as-Triazin-3,5(2H,4H)~dionen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein as-Triazin-3»5(2H,4H)-dioni in einem geeigneten Lösungsmittelsystem in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem entsprechenden Halogenbenzol oder Benzylhalogenid behandelt, oder, falls η = 1

(b) Glyoxylsäuresemicarbazon in wässrigem Medium oder ein entsprechendes Hiedrig-alkylestersemicarbazon in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylenglycol, benzyliert, unter anschließender Zyklisierung des 2-Benzylsemicarbazons unter dem Einfluß einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, in Lösung, vorzugsweise Äthylenglycollösung, oder indem man

(c) Benzylidensemicarbazon mit einem Benzylhalogenid in 009824/2057

Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids umsetzt unter Bildung des entsprechenden 1 -Benzyliden-2-benzylsemicarbazone und diese Verbindung anschließend mit Glyoxylsäure in wässriger Schwefelsäure behandelt unter Bildung des Glyoxylsäure-2-benzylsemicarbazons, das dann wie unter (b) beschrieben zyklisiert wird, oder indem man

(d) as-Triazin-3,5(2H,4H)-dion in den 3,5-Bis-(trimethylsilyl)-äther überführt durch Umsetzung mit Hexamethyldisilizon und Kuppeln des Äthers mit dem entsprechenden Benzylhalogenid, unter Entfernung der Trimethylsilylgruppen aus dem alkylierten Äther durch Behandlung mit Alkohol oder Alkohol und Wasser, oder indem man

(e) das entsprechende 6-Carbonsäurederivat decarboxyliert.

Für Chas. Pfizer & Co., Inc. New York, N.Y., V.St.A.

flit,

Re c ht sanwalt

009824/2057