DE1948292A1

DE1948292A1 - 4,9-AEthan-2H-benz [f]-isoindolone und ihre Derivate

Info

Publication number: DE1948292A1
Application number: DE19691948292
Authority: DE
Inventors: Gregory Walter Adelman
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1968-09-26
Filing date: 1969-09-24
Publication date: 1970-04-02
Also published as: NL6914550A; FR2018960A1; GB1245502A; LU59511A1; AT293376B; US3584009A; BE739123A; IL33013A0; OA03368A; BR6912736D0

Description

Köln, den 20.9«1969 AvK/As/Hz

B. I. du Pont de Heinoura & Company, Wilmington, Delaware 19898 (V.St.A.).

4,9-Äthan~2H-foenz/f 7-isolndolone und Hire Derivate

Die Erfindung betrifft neue 4₅9-Α"ί·' und ihre Derivate. Die Verbindungen gemäß de:e lirfindunß sind wertvolle pharmazeutische Mittels insbesondere ivirksame schmerzstillende Mittel fü:·? Warmblüter? Bi.Q Verbindungen ffemäß der Erfindimg werden "7ovzn^Bv:o±co G.I0 /a?.algetika für Säugetiere verwendet»

Die neuen 4,9-Äthaii-2II-lieiiz/f7isoirj.dolons uscl iiire Derivate haben die Formeln _

,3

worin

R^ = Wasserstoff, M

OR^ oder "G-R₀₉ vrobsi It^, ein <7u£;ger·

stoffatom, ein Alkylrest mit? 1 bir- 3 0-/:t-02ie.n oder

O O SiU/1973

O '

ft

C-Hc ist, wobei Rc ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Rq ein Al>ylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist;

Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung des Alkenylrestes nicht in 1-Stellung steht, ein Propargylrest^ ein Cyclonropylmetiaylrest oder ein Phenyläthylre s tj *

bis 5 C-Atomen, ein

, = Wasserstoff, ein Aikylrest mi
Benzylrest oder

(2)

WOHä

Wasssrstoff, NO₂,

r, ein Alkylx-eE

I₀C₁₁ wobei H. ein Wassermit 1 "bis 3 G—Atomen ist oder

öaer -

fits

Η,

G=E- steht?ο UGE=In E,- ein WQssors'iGffatom oder ein

iklkylrasi; mit i Isis 5 G=AtO2ien und ii_c. sin Alkylrest mit

1 öle 6 G=AtOEGa lsi'ξ

W&ssQrstOif, ein Ill:rlr©st mit 1 bis 5 C-Atomeu., ein Alkeaylrset mit 5 Με 5 G-AvcaeSr. iTü'esi die Doppel-"biadmig des Ali~Gii3~*lrGE"üss nicht in fiG-zr- i-Stellung s-ÖGii'öc; cin Propa3?gj~lL-Gcvö_s ein
oder eia P

is ~6 0— Atomen«, ein

Η,- ξ Wasserstoff« eia Alfc^lr-est mit i Is

οοθϊ? Piisiijrl&

IL-" ο

Wassars'feoff oder- öE_f;_f ojföei R₀ c.ia ücsserstoffatoa

oder Gin Alkylrest Eiiv 1 bis 3 G-iLi;ei:an ist?

10

15

20

= Wasserstoff oder ein Alkoxyrest mit 1 "bis 3 C-Atomen, wobei jedoch in Fällen, in denen Eg eine Hydroxylgruppe ist, Rrp für Wasserstoff steht oder

En und Rq in Fällen, in denen Rr₇ und Rg gemeinsam mit den Sauerstoffatomen cyclische Alkylketalringe bilden, Alkylenreste mit 2 oder 3 C-Atomen sind.

Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formeln (1) und (2)·

Die Erfindung ist außerdem auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die eine Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (2) und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten.

Die Erfindung betrifft ferner eine Methode zur Analgesie von Warmblütern, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Warmblütern eine analgetisch wirksame Menge einer Ver-■ bindung der Formel (1) oder (2) verabfolgt«

Der Nomenklatur der Verbindungen gemäß der Erfindung liegt das Schema zugrunde, in dem die verschiedenen Ringstellungen wie folgt numeriert sind:

Bezüglich weiterer Einzelheiten der Nomenklatur wird auf "The Ring Index", Suüplement I, Seite 165, verwiesen.

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Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß 4,9-Äthan-2H-benz/£/isoindolone und ihre Derivate, die unter die vorstehenden Formeln (1) und (2) fallen, wertvolle Analgetika sind. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung Tieren verabfolgt werden, die unter Schmerzen leiden,

lindern sie die Unruhe, das Unbehagen, die Qual und die Angst, die mit dem Schmerz verbunden sind.

Ale Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt: . · _# .

1 ^^a^^^a-Hexahydro^jg-äthan^H-benz/i/ieoindol-IO-on

1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz^i7isoindol-10-on

1,3,3a,4,9
indol-10-on

1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-(3,3-dimethylallyl)-4,9-äthan-. 2H-benz/f/isoindo1-10-on

1»3,3a,4.9,9a-Hexahydro-2-cyclopropylme thyl-4,9-äthan-2H-benz/f/isoindol-10-on

1,3, 3a, 4,9, 9a-Hexahydro-2-propargyl-4,9-äthan-2H-benz/1£7-isoindol-10-on

1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-benzyl-4,9-äthan-2H-benz/f7-isoindo1-10-on

1»3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-phenäthyl-4,9-äthan-2H-b enz-/r/isoindol-10-on

1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2,9-dime thyl-4,9-äthan-2H-b enz-/f/isoindo1-10-on

¹»3,3f.4,9,9a-Hexahydro-9-benzyl-2-me thyl-4,9-äthan-2H- *■ -- ^'isoindol-IO-on

6-loeJyi-1»3»3a, 4, 9, 9*-hexahydro-2-me thyl-4,9-äthen-2H- »bene^A/i soiBdo l.-10-oa

6-Acetyl-1,3»3a,4,9, 9a-hexahydΓo-2-ρhenäthyl-4,9-äthan-SHb/'i soindo 1-10-on

, 9t9a-Hexahydro-5-hydroxy-2-methyl-4,9-äthan-2H-idl-i 0-on

1v3^3at4₄t,9a-HexahydΓo-2-methyl-9-phenäthyl-4,9--äthan-2$i ^t/i soindol-10-on

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1 ,3,3a,4,9,9a-Hexhydro-2-methyl-5-iaet;hoxy-4-,9-äthan-2H-soindol-1 Ö-on

^ ί 3, 3a. 4,919a-HexahydΓo-6-hydroxy-2-mβthyl--4,9-ätliaii-2H--b enz/f/i soindol-10-on

1, 3,3a,4j9,9a-Hexahydro-6--]37droxy--2-phenätliyl--4,9-ätliaii·- 2H-benz^£/isoindol-10-on

1,3,3a, 4j^, 9a-Hexahydro -6-me thbxy-2-methyl-4,9-äthan-2H-b enz^i/i soindo 1-10-on.

1,3_i3a,4,9,9a-Hexahydro-2,9-dimet]iyl-6-hydroxy-4-,9-äthaii-2H-benz/r/x soindol-10-on

1,3,3a,4·, 9 * 9a-Hexanydro-6-mβthoxy-9-Ittetllyl-2-pllenäthyl-4,9-äthan-2H-benz/i7isoindol-10-on

Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der vorstehend genannten Verbindungen fallen natürlich ebenfalls in den Rahmen der Erfindung»

Der hier gebrauchte Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" umfaßt die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem ungiftigen Anion. Repräsentativ für solche Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Maleate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Oyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Von diesen Salzen werden die Hydrochloride bevorzugt.

Von den Verbindungen gemäß der Erfindung werden die nachstehend genannten auf Grund ihrer starken analgetisehen Wirkung bevorzugt:

exo-1,3, Sa^jg^a-Hexahydro^-methyl-^, 9-äthan-2H-benz/i/-isoindol-10-on _r . '

exo-1,3,3a,4,9j9a-Hexahydro-2-(3,3-climethylallyl)-4,9-äthan-2H-benz/i/isoindol-10-on ,,_;

exo-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-phenäthyl-4,9-äthän-2H-b enz- ^i7iil10

exo-1,3 j^a,4,9»9a-Hexahydro-2-methyl-6-hydroxy-4-,9-äthan 2H-benz2|7isoindol-10-on, _rv · . -

exo-1 ^»^j^jy
2H-b enz/x7i soindol-10-on

"" ο —

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem geeignete 1,2,3,4—Tetrahydro-9-oxo-i,4-äthanonaphthalin-2,_;3-dicarbonsäureanhydride mit Ammoniak oder einem geeigneten Ämin zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-9-oxo-1,4— äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimiden umgesetzt werden·

Das Keton in der 9-Stellung wird zum Schütz in sein Dimethoxyderivat umgewandelt, und die verbleibenden Carbonylgruppen im Imidring werden mit einem geeigneten Mittel wie Lithiumaluminiumhydrid, in situ in einem nicht-sauren Medium gebildetem Diboran, Natriumdihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat und Diisobutylaluminiumhydrid reduziert. Es ist auch möglich, ein cyclisches Acetal in der 9-Stellung vor der Reduktion der Carbonylgruppen im Imidring zu bilden. In den Zwischenverbindungen gemäß der Erfindung, in denen der aromatische Ring eine Carbonylgruppe enthält, bildet diese Carbonylgruppe ebenfalls das entsprechende Dirnethoxyderivat oder cyclische Acetal. Die Dimethoxy- oder cyclische Acetalverbindung wird dann angesäuert und anschließend basisch gemacht, wobei das gewünschte 1,3,3a,4·,-9, 9a-Hexahydro-4·, 9-äthan-2H-benz_i/i7i soindol-10-on gemäß der Erfindung erhalten wird.

Die Aufeinanderfolge der Reaktionen bei der Synthese dieser Verbindungen kann verändert werden. Beispielsweise kann das schützende Acetal durch Behandlung von geeigneten 1,2,3,4-Ietrahydro-9-oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydriden mit 2-Äthyl-2-methyl-1,3-cLioxplan pdf^r anderen geeigneten Transacetalisierungsmitt^l^ eingeführt werden, wobei das 9_i9~Äthylendioxy-^,2,_i^,4-tetrjahydro--1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrid. erhalten wird, das dann mit dem entsprechenden primären Amin oder mit Ammoniak behandelt wird, wobei ein entsprechendes. ag * 9,9-£*kyl.endioxy*1,2,3,4*-te trahydro -A >4i-äthöinonaph1ihailin-2,3-äicar'bo_llsä_urei_mi_<i^^ erhalten wird* ■:-,"· daa in der oben be- ^: schriebenen Weise reduziert und hydrolysiert werden ufann, '■■

009814/1073 ^: °

wobei das gewünschte 1 _i5,3a,9,9a-Hexahydro-4_i9-ätlian-2H-benz^£?isoindol-10-on erhalten wird.

Die Herstellung von verschiedenen 1,2,3»*-Tetrahydro-9-oxo-1,4~äthanonaphthalin-2_t3-dicarbonsäareanhydriden, die sich · als Ausgangsmaterialien für die Zwecke der Erfindung eignen, ist bekannt. Diese Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden.

Hierin ist IL ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe. Beispielsweise beschreiben Takeda und Kitahonoki in J.Pharm.. Soc.Jap., 25» ²⁸° (1953) die Herstellung von exo-1,2,3,*- Tetrahy<3rO"-9-oxo-1,4—äthanonaphthalin~2,3-dicarbonsäureanhydrid.

Die Herstellung von"als Ausgangsmaterialien geeigneten Dicarbonsäuren ist bekannt. Beispielsweise beschreiben Plieninger, Lehnert und Llangold in Chem.Ber. 100 2421 (196?) die Herstellung von exo-1_t?_t?,4-Tetrahydro-8-nitro-9-OXO-1,4-äthanonaphthälin-2_t 3-dicarbonsäure. Robinson \aaä Rydan beschreiben in J.G.S. 139* (1939) die Herstellung ton 2-4iethoxy-6-ac6 ty !naphthalin, und Kornblum, Seltzer und

beschreiben In J.A.C.S. 8^, 1148 (1963) die Hervon i-Benayl-2-^naphtliol. Biese Materialien können durch Behandlung des Naphthalins «1% Maleinsäureanhydrid tu Diearboneäureanliydride umgewandelt werden. ,

Durch Modifizierung der vorstellenden Verfahren durch Verwendung anderer entsprechend stibstituiettep^ 2-3Ä9Lpl)itfho,l«· Ausgangsmaterialien können andere als Ausgangsmaterialien geeignete 1,2,3»*- Tetrahydro-9-oxo~1,4·- äthanonaphthalin-2,?-dicarbonsäureanhydride hergestellt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können natürlich in einer Anzahl von isomeren Formen vorliegen. Beispielsweise ist es aus den vorstehenden Formeln (1) und (2) offensichtlich, daß der Carbonsäureimidring entweder in endo- oder exo-Stellung zur Ketonbrücke stehen kann. Auf Grund ihrer verhältnismäßig leichten Herstellung und ihrer starken analgetischen Wirkung werden die exo-Isomeren der Verbindungen gemäß der Erfindung bevorzugt. Diese Isomeren ■werden durch die folgenden Formeln dargestellt:

(3)

worin R^,, R^ und R, die oben genannten Bedeutungen haben, und

woria. SL, Hp, Η», Rg und H« die oben genannten Bedeutungen

Außerd« liegen die Verbindungen gemäß der Erfindung in zw«i Foreen Tor, die nicht ihre übereinanderlegbaren Spie-

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gelbilder sind. Die optischen d- und 1-Isomeren sowohl der endo- als auch exo-Verbindungen gemäß der Erfindung fallen . daher in den Rahmen der Erfindung.

Wenn ein bestimmtes optisches Isomeres'aus dem Räcemat 5- gewünscht wird, kann man nach Üblichen Verfahren; zur Aufspaltung von Basen dieses Racemat trennen und das ge-• wünschte optische^vIsomere erhalten. Bei diesen Verfahren wird ein SaIz· mit einer'optisch aktiven Säure ^:wie Mandelsäure gebildet, worauf man aus einem geeigneten LÖsungsmittel wie Äthanol umkristallisiert und dann basisch macht, um das aufgespaltene Produkt freizumachen· Natürlich können auch die racemischen Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung aufgespalten werden. Wenn die gewünschte isomere Zwischenverbindung in der hier beschriebenen Weise weiterbehandelt wird, wird eine einzelne isomere Verbindung gemäß der Erfindung erhalten.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

exo-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz/f/-isoindol-10-on

Trockenes gasförmiges Methylamin wird 1 Stunde in eine gerührte Suspension von 1 Mol 1,2_r3,4-Tetrahydro-9-oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-exo-dicarbonsäureanhydrid in 1200 ml Diglyme ^is-(2-methoxyäthyl)äther7 eingeleitet. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abgedampft, bis die Dampfetemperatur 160°G erreicht. Die klare Lösung wird gekühlt und dann auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 3 1 Wasser gegossen, wobei ein festes Produkt

gebildet wird, das abfiltriert wird. Durch üitikpistallisation -■" ^aiis ithanift wird^Hexb-!ri-MlSrthyl-1 »2V3.i^-tetrahydr 1,4-äthanoXnaphthalin,-2,3-dicarbonsäureimid vom

00$S\kAU!3

- ίο -

Ein Gemisch von 0,2 MbI des Dicarbonsäureimidsin einer Lösung, die 180 ml "Methanol; 9Ö,0 g Dimethylsulfit und H\ 0 ml liiethansülf ohsäure enthält,wird langsam unter Rüh-' reh auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem kräftige * Entwicklung von Schwefeldioxyd stattgefunden hat, wird die klare Lösung 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20 C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während eine ν Suspension von 1,0 g

'- Methanol Natriummethoxyd in 10,0 ml/und anschließend 200 ml kalte 40%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt werden. Das sich abscheidende Produkt, wird. d.n Dichlormethan aufgenommen. Der Dichlormethanextrakt wird zweimal mit.der gleichen Wassermenge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei exq-N-Methyl-1,2,3,4-, tetrahydrp-9»9-dimethoxy-1 ,^-äthanpnaphthalin^, 3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 153 bis 15^-°G erhalten wird.

Eine Lösung von 0,2 Mol· des Dime thy !ketals in 400 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 1?»0 g Lithiumaluminiumhydrid in #00 ml' Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktiongemisch wird unter Rühren 6 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt w Das überschüssige Iiithiumalüminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 40 ml Wasser und anschließende Zugabe von'40 ml 1Obiger Natriumhydroxydlösung zersetzt. Das Gemisch wird , filtriert;und ,der feststoff^viermal? mit ^&^OQmL· warmem feTet»r,ahydrpi£ip?an; gilt gewas-chen. Das; Eiltrat-und. die W^tschflüssigkeiten werden vereinigt und unt«r v.e5m;i|ide,rtem,_; Druck zu. eine» Sirup .eingeengt· Der ,Sirup.-wir.deüb#r liachibt feai Raumtemperatur mit einer Lösung von "200 ml konzentrierter Salzsäure und^H)ipfial Wasser gerührt. Die kjMi*e saiare^_:Lösüitg

droxydlös&agstarfeailcalisch gemacht. Die Temperatur des

"" ^;i1|||i^|||(|eiÄ^ und

^15⁰G 'gehalt«·'■'*"''"" ■"

1S7

i P "-".■■*'

ORKaSNALiNSFECTED'

Der ausgefällte Feststoff wird in Äther aufgenommen und die Ätherschicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand, der nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird, wird aus Äther umkristallisiert, wobei exo-1,3»3a»^t9|9ei-Hexanydro-• 2-methyl-4_t9-äthan-2H-benz/l7isoind<i-10-on vom Schmelzpunkt 100 bis 102°C erhalten wird.

Beispiel 2

exo*-1,3,3a/9»9»-Hexahydro-2-cyclopropylmethyl-4,9-äthan- . 2H-bens/t7isoindol-10-on

Durch Vorwendung von Cyclopropylmethylamin an Stelle de* in Beispiel 1 verwendeten Methylamins wird das entsprechende exo-N-Cyclopropyleethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-1,4-äthan-naphthalin-2_t3-dicarbonsäureimid vom Schmelz- punkt 122 bis 123°C erhalten. Die Behandlung dieses Dicarbonsäureimide mit Dimethylsulfit in Methanol ergibt exo-N-Cyclopropylmetfayl-1,2,3»4-tetrahydro-9,9-dimethoxy-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C. Durch Reduktion dieses Ketals mit

Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und

Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird exo-1, 3,3»» ⁱi-,9,9a-Hexahydro-2-cyclopropylmethyl-4,9-äthan-2H-beni^i7isoindol-10-on vom Schmelzpunkt 65 bis 66°C erhalten.

Beispiele 3 und 4-

Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend genannten Amine an Stelle des in Beispiel 2 verwendeten Cyclopropylmethylwobei die genannten Produkte erhalten werden.

J*** Amin Produkt

spiel

exo-1,3»3a,4,9»9a-Hexahydro-4,9-äthan-2H-benz/l/isoindol-10-on

Benzylamin exo-1,3»3Ä,4,9,9a-Hexahydro-2-benzyl-

*, 9-äthan-2H- oem/t/i soindo 1*10-on

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Beispiel 5

exo-1,3»3a,4-, 9, O/a-Hexahydro^-phenäthyl-^, 9-äthan-2H- - benz/lz-isoindol-IO-onhydrochlorid '

Durch Verwendung von Phenyl äthylamin an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylamins wird das entsprechende exo-N-Phenyläthyl-1,2,3»4~tetrahydro-9-oxo-1,4—äthanonaphthalin-2₁3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 165 bis 166 C erhalten. Durch Behandlung dieses Dicarbonsäureimide mit Dimethylsulfat in Methanol wird exo-N-Phenyläthyl-1,2,3,4— tetrahydro-9i9-dime1»hoxy-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 14-0 bis 14-2⁰C erhalten. Durch Reduktion dieses Ketals mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Wei'se wird ein öl erhalten. Das öl wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei eine Fällung gebildet wird, die abfiltriert wird. Durch Umkristallisation aus Äthano 1-Äther wird exo-1, 313a, 4-, 9, 9a-Hexahydro-2-phenyläthyl-4-,9-äthan-2H-benz^i7isoindol-10-onhydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 bis 253⁰O erhalten.

Beispiel 6

isoindo1-10-onhydroChlorid Durch Verwendung von Allylamin an Stelle des in Beispiel 5 verwendeten Phenylathylamins wird das entsprechende exo-N-AlIyI^-I,2,3 ,^-tetrahydro^-oxo-i ,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 115 bis 116°C erhalten. Durch Behandlung dieses Dicarbonsäureimide mit Dimethy1-sulfit in Methanol wird exo-N-Allyl-1,2,3,4—tetrahydro-9,9-dime thoxy-1,4-äthanonaphthalin-2 » 3-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 109 bis 11O⁰C erhalten*

Durch Reduktion dieses Ketals mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf die in . Beispiel 6 beschriebene Weise wird das exo-1,3,3a,4-,9,9a-Hexahydro-2-ally 1-4-, 9-äthan-2H-benz/t7isoindol-10-onhydro chlor id vom Schmelzpunkt 212 bis 214-⁰C erhalten.

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Beispiel 7

exo-1> 3»3a,4·, 91 9a~Hexal^-dro-2-inethyl-5-iiydroxy-4,9-äthan-■ 2H-benzZ£7isoindol-1Q-on

Zu einer siedenden Suspension von 0,1 Mol exo-Dimethyl-1»2,3,4—t etrahydro-8-nitro -9-oxo-i,4—äthanpnaphthalin-2,3-dicarboxylat in 400 ml konzentrierter Salzsäure wird Eisessig in einer solchen Menge ge.geben, daß eine klare Lösung gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 4- Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei nach 2 Stunden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt werden. Durch Einengung der Hydrolysenlösung wird exo-1,2,3,4—Tetrahydro-8-nitro-9-oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäure erhalten. Diese Säure wird mit 200 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung eingeengt wird. Als Rückstand wird exo-1,2,3,4—Tetrahydro-8-nitro-9-oxo-1,4—äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrid erhalten.

Durch Behandlung des Anhydrids mit Methylamin auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird exo-N-Methyl-1,2,3_i4— tetrahydro-8-nitro-9-oxo-1,4—äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid erhalten.

Eine Lösung von 0,1 Mol des Dicarbonsäur.eimids in 500 ml Äthanol wird mit 5 g5%iger Pallädiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Durch Entfernung des Katalysators durch PiI-tration und Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck wird als Rückstand exo-N-Methyl-1,2,3»4— Tetrahydro-8-amino-9-OXO-1,4—äthanonaphthalin-2,3-ä.icarbonsäureimid erhalten.

Eine Lösung von 0,1 Mol dieses Dicarbonsäur'eimids in 200 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Ruhren zu einer Suspension von 11,0 g Lithiumaluminiuinhydrid in 200 ml ,Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktipnsgemisch wird 6, .Stunden unter Rühren unter Stickstoff ,am Rückfluß, erhitzt und dann gekühlt* Das, überschüssige. Lithiumaluminiuinhydrid. wir.d durch vorsichtige Zugabe.-von 26 ml Wasser und anschließende ■ Zugabe von 26 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung zersetzt.

0 0 9 8 U / 1 ¥ 7 3 ■""■■■ _{oRiC!NAL w3?Eß}TED

Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff viermal mit Je 50 ml warmem Tetrahydrofuran gut gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter verraindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der in 500 ml 10%iger Salzsäure gelost wird. Die säure Lösung wird zweimal mit je 100 ml Dichlörmethan gewaschen und mit überschüssiger 20%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.

Das sich abscheidende organische Material wird in Dichlormethan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. - Durch Entfernung des. Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird als Rückstand exo-1,3^3a,4,9»9a-Hexahydro-2-methyl-8-amino-4,9-äthan-2H-benz^f7-isoindol-10-ol erhalten.

Eine Lösung von 30,5 S dieses Benz^J£7isoindol-10-ols i-ⁿ 100 g konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml Wasser wird gerührt, während 100g Eis zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann durch Eintauchen in eine Kältemischung auf 0 bis 5°C gekühlt, worauf eine Lösung von 18,0 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugesetzt wird, bis eine gleichbleibende Farbe mit Kaliumoodid-Stärkepapier erhalten wird.

Die Lösung des Diazoniumsalzes wird weitere 10 Minuten gerührt und dann in eine siedende Lösung von I50 ml konzentrierter Schwefelsäure und I50 ml Wasser gegossen. Wenn die gesamte Diazoniumlösung eingeführt worden ist, wird das Gemisch weitere 5 Minuten gekocht und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit pichiormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindert em.. Druck eingeengt, wo-.

bei als Rückstand 1,3,3a,4,9_t9a-Hexahydro-2-methyl-5.,10- " ■ dihydroxy-4,9räthan-2H-benz^f7isoindo_l erhalten wird·.

Eine Lösung von 10 g dieser DihydroxyVerbindung in' 90 ml Pyridin wird mit' 9»3 g Chromtrioxyd in 90 ml^Pyridiir zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt

0 0 98 14/ 1 9 7 3 .""' ' original inspegteq

und dann in 500 ml Wasser gegossen. Durch dreimalige Extraktion mit ge 200 ml Dichlormethan und anschließendes Trocknen über Magnesiumsulfat wird ein Extrakt erhalten, der nach Einengung unter vermindertem Druck einen aus exo-1,3»3a,4, 9, 9a-Hexa]iydro-2-methyl-5-hydroxy-4,9-äthan-2H-benz^|/-isoindol-10-on bestehenden Rückstand ergibt.

Beispiel 8

exo-1,3, 3a, 4, g^a-Hexahydro^-methyl^-methoxy-^-, 9-äthan-2H-benzZi/-isoindo1-10-on Eine Lösung von 10,0 g 1,3_t3a,4_f9»9a-Hexahydro-2-methyl-5-hydroxy-4,9-äthan-2H-benzZi7isoindol-10-on in 30 ml 10%-iger Natriumhydroxydlösung wird bei Raumtemperatur mit 6,0g Dimethylsulfat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 70 "bis 80⁰C gehalten und dann der Abkühlung überlassen.

Durch Extraktion des Gemisches mit Dichlormethan wird nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Einengung exo-1,3,3a,4, · 9, 9a-HexahydΓO-2-methyl-5-methoxy-4-, 9-äthan-2H-benz^£7-isoindol-10-on als Rückstand erhalten.

Beispiel 9

exo-1,3, 3a,4,9, 9a-Hexahydro-2-methyl-4-, 9-äthan-2H-benz-Zf7isoindol

Ein Gemisch von 9_f0 g exo-1,3»3a,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4-,9-äthan-2H-benz^i7isoindol-10-on, 7»0 g feingepulvertea Kaliumhydroxyd und 5»0 ml 95^ieem Hydrazinhydrat in 50 ml -25 Diäthylenglykol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wirddann äbdestilliert, bis die Dämpfetem-

195^OC erreicht· Das Reaktionsgemisch wird dann weiter· 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird in 25O ml Wasser gegossen und das sieh abscheidende Ol mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird viermal mit je 50 al Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei eine Fällung gebildet wird, die abfiltriert wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther wird exo-1,^,3&,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz^i7-

0098U/1973

isoindol-hydroChlorid vom Schmelzpunkt 275 "bis 2'77°C erhaltene "-'".-'.-" '

Beispiel 10

exo-1,3, 5^a A» 9»9a-Hexair7dro-2-met!h7l-6-aeetyl-4._>9'^>-äthan- __ 2Ε-ϊ>βηζΐζ7± soindo 1-10-on

Eine Lösung von 0,2 Mol 2--Methoxy-6-acetylnaphthalin in 200 ml 47%iger wässriger Bromwasserstoff säure und 400-ml. Eisessig wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in 20?oiger Natrium-r hydroxydlösung aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 20%iger Schweif el säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei als Rückstand 6-AGetyl-2-naphthol erhalten wird.

Mn Gemisch von 0,1 Mol 6-Acetyl-2-iLaphthol und 0,1 Mol . Maleinsäureanhydrid wird 40 Minuten bei 220 bis 250⁰C gerührt. Fach Abkühlung auf 1OQ⁰C werden etwa 100 ml Ithylacetat zugesetzt, worauf das Gemisch bei Saumtemperatur gerührt wird_a Durch fraktionierende Kristallisation des festen Produkts wird exo-1,2,3,^iDetrahydro-ö-'acetyl^-oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydrxd erhalten.

Durch Behandlung dieses Anhydrids mit Methylamin auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird exo-N-Methyl-1,2,3*4-t e trahydro-e-acetyl^-oxo-i ^ 4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid erhalten. Die Behandlung dieses Dicarbonsäureimids mit Dimethylsulfit in Methanol ergibt exo-F-Methyl-1,2,3i4-tetrahydro-6-(1,1«dimethoxyäthyl)-9₎9-dimethoxy-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimid. Durch Reduktion 'dieses Diketals mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird exo-1,3|3a,4,9,9^a'"^Iiexahydro-2-methyl-6-acetyl-4,9-äthan-2H-benz/3*7isoindo 1-10-on erhalten.

Beispiel 11

ejcoT-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz- 3$ ZS7isoindol-10-ol __..__

0098 U/1973 *

Eine Lösung von 0,2 Mol exo-N-Methyl-1 _?2,3f^i!*"tetrahydro-9-oxo-1,4-äth8nonaphthalin~2,3-dicarbonsäureimid in 500 ml ■ Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 22,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetra-

'5" hydro fur an gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 50 ml Wasser und anschließende Zugabe von 50 ml 10%iger !Tatriumhydroxydlö sung zersetzt» Das Gemisch wird filtriert und der Feststoff viermal mit je 100 ml warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand exo-1,3, 3a, 4,9, ga-Hexahydro^-methyl-^-, 9ethan-2H-benz^f7-isoindol-10-ol erhalten wird.

Dieses Produkt kann mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und anschließend mit Methyljodid behandelt werden, wobei exo-1,3 y 3a»4,9»9a-Hexahydro-10-methoxy-2-me thyl-4,9-äthan-2H-benz/c7isoindol erhalten wird.

Beispiel 12

exo-1,3» 3a,4,9,9a-Hexahydro-£~metliyl-9-"benzyl-4,9-äthan-2H-benz/i/iBOindol-10-on

Ein Gemisch von 0,5 Mol 1-Benzyl-2-naphthol und 0,5 Mol Maleinsäureanhydrid wird 40 Minuten bei 220 bis 230°0 gerührt. Nach Abkühlung auf 100⁰O werden etwa 50 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur g3-rührt wird. Durch fraktionierende Kristallisation des festen Produkts wird exo-1,2,3,4-Tetrahydro-4-ben2yl-9--oxQ'-1 ^-äthanonaphthalin-^J-dicarbonsäureanhydrid erhalten.

Durch Behandlung dieses .Anhydrids mit Methylamin auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird exo-N-Methy1-1,2,3*4-tetrahydro-4-benzyl-9-oxo-1,4~äthanonaphthalin-2,3-diearbonsäureimid erhalten. Durch Umsetzung dieses Diearbonsäureimids mit Dimethylsulfit in Methanol wird exo-N-Iäethyl-1»2,3,4-tetrahydro-4-benzyl-9,9-<3.imethoxy-1,4-äthano-

0098U/1973

naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid erhalten. Die Reduktion dieses Ketals mit LithiumaluminiiiTnhydr id und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt exo-1 ₁3,3a_i4,9,9a-Hexahyd;ro-2~methyl'-9-5

Beispiel 13

1,3 j 5a»^»9»9a-Hexahydro-10-me thoxy-2-me thyl-4,9-äth.ano~ __ 2H-besiz/fc7i3oindol .

Eine Lösung von 4·,6 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 0_s1 Mol exo-N-Methyl-1,2,3» 4—tetrahydro-9-oxQ-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicar^;boiißäureimid in 4-00 ml Methanol gegeben· Das Reaktionsgemissh wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann auf ein Volumen von etwa 150 ml eingeengt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die feste !"ällung wird in Dichlormethan aufgenommen und die organische Schicht abgetrennt₉ zweimal mit je 50 ail Wasser gewaschen und über Magnesiuatsulfat getrocknet. BI© Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt als Rückstand lf-Methyl-1,2,3,4—tetrahydro~9-hydrQ3qr-1₁4—äthanonapkthalin^^-dicarbonsäureimid.

Eine Lösung von 0,1 Mol des Alkohols in 150 ml Dimethylformamid wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2j5 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nachdem das theoretische Wasserstoffvolumea entwickelt worden. ist_s wird eine Lösung von 14₉5 g Methjlgodid in 50 ml Dimethylformamid zum Reaktionsgemisch gegeben. 'Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren am Eiickflmß erhitzt und dann gekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende organische Material wird in Dichlormethan extrahiertjund die organisch® Schicht abgetrennt, zweimal mit $e 100 ml Wasser gewaseiien imß, über Magnesiumsulfat getrocknet. Durchs Entferssimg des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird" als Hitöl-F-feaiid N-Metb.yl-1,2₁3 s 4·-tetrahydro-9-methoxy-1,4—ätlisii©u.Qß„',itliaiia-2₁3-dicarbomsäureimid erhaltene

009814/IiIS

1848282

Die Reduktion dieses Methyläthers mit Iathiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse land Aufarbeitung auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise ergibt 1_s3i3a,4,9,9a-Hexahydro-1O-methoxy-2-metliyl-4,9-äthan-2H-benz^i/i soindol

Beispiel 14

endo-1, 3, Ja^^^^a-Hexahydro^-metiiyl-^, 9-äthan-2H-benz-

^/iidl1p

Durch Verwendung von endo-1,2,3»4~!Fetrahydro-9-©xo-1 »4-äthanonaphtlialin~2,3-<iicarbonsäureannydrid (Gookson und Wariyar, J.GhenuSoc.2302 (1956)) an Stelle des in Beispieli verwendeten exo-Anhydrids wird das entsprechende endo-N-Methyl-1,2,3»4-tetrahydro-9-oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,?- dioarbonsäureimid erhalten· Die Behandlung dieses Dicarbonsäureimide mit .Dimethylsulfit in Methanol ergibt endo-N-Methyl-1,2,3 _t4-tetrahydro-9₁ ti-äimethoxy-1,4-äthanonaphthalin-2₁3-di carb onsäureimid«

Die Reduktion dieses Ketals mit Ifithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt endo-1,3,3a,4_i9»9a-Hexahydro-2-me thy 1-4,9-äthan-2H-benzifi7i soindol-10-on.

Beispiel 15

exo-1,3»3a»4,9»9a-Hexahydro-'2-ffiethyl-4,9-äthan-2H-benz·- . ^t/isoindol-IO-on _^,,

Ein Gemisch von 0,1 i.'.ol exo-H-Hethyl"-1,2,3₃4-tetrahydro-9-oxo-1,4-8thajionaphthalin-2_t3-diGarbonsäureimid, 6,2 g Äthylenglykol und 0,5 g p~Toluols«lfon,säure in 300 ml Benzol wird. 6 Stunden unter Rühren, am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit ist die theoretische ¥/assermenge in einem De an-St ark-Ab scheid er aufgefangen«.

Dss Reaktionszenisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird, der aus Äthanol umkristallxedert wird. Hierbei wird exo-IT-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9,9'-äthylendioxy-1,4-äthanonaphthalin-2,^-dicarbonsäureimid vom Schmelzpunkt 19? bis 199°0

0098U/1973

erhalten. Die Eeduktion dieses Ketals mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse und Aufarbeitung auf-die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt exo-1,3,3&»^ζ*·»9_ϊ9&-_ί Hexahydro -2~methyl-4-_T 9-äthan-2H-benz/17i soindo 1-10-on vom Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C.

Beispiel 16 ■

Optische Trennung von exo-1,5*5a,4-,9,9a-Hexahydro-2-methyl-. 4·, 9-äthano-2H-b enz/f/i soindol-10-on

24-j5 S !-Mandelsäure und 56,5 6 des racemischen Amins wer- ' den in siedendem absolutem Äthanol gelöst. Nach Abkühlung wird das gebildete Produkt abfiltriert. Nach 5maliger üia-. kristaliisation aus absolutem Äthanol werden 15^ S Mande-

lat vom Schmelzpunkt 1J^ bis 156,5°0 erhalten. ²5^ο

_
546,1

Die Base wird durch Behandlung des Mandelätsalses mit einem molaren Überschuß einer wässrigen NaOH-Lo*sung und Extraktion mit Äthyläther freigesetzt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO^, getrocknet. Nach der Filtration wird das Lb*sungsmittel entfernt und der feste Rückstand bei 40⁰G unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 7 g· Schmelzpunkt 74 -bis 75⁰O. Ä7^₁ =-254°.

Das rechtsdrehende Isomere wird in der gleichen Weise, aber unter Verwendung von d-Mandelsäure an Stelle von 1-Mandelsäure erhalten. Das rechtsdrehende Amin hat den gleichen Schmelzpunkt. /~a 7JL _Λ ■ +256°.

■ — — pHO j J

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise 'können unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsmaterialien andere Verbindungen gemäß der Erfindung einschließlich der oben aufgeführten Verbindungen hergestellt werden.

-. · Die Verbindungen gemäß der Erfindung können Warmblütern zur Erzielung analgetischer Wirkungen gemäß der Erfindung in beliebiger geeigneter Weise verabfolgt werden. Die

009814/1973 ^?

VerabreiChung kann beispielsweise parenteral, d.h. subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Statt dessen oder gleichzeitig kann eine orale Verabreichung vorgenommen werden.

Von den vorstehend genannten Applikationen wird die orale Verabreichung bevorzugt, weil sie einfach ist und vom Patienten bevorzugt wird, und weil ferner die Verbindungen gemäß der Erfindung den Vorteil haben, daß sie nach der oralen Verabreichung gut absorbiert werden. Es. wurde bei üblichen Laboratoriumsversuchen, z.B. beim "Rat Tail Flick Test", bei dem man Ratten auf den Schwanz klopft, gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Verabreichung fast ebenso wirksam sind als bei parenteraler Verabreichung.

Die hohe Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung bei oraler Applikation ist ein großer Vorteil gegenüber den zur Zeit erhältlichen Analgetika der gleichen Wirkungsstärke. Die zur Zeit erhältlichen hochwirksamen Analgetika werden im allgemeinen verhältnismäßig schlecht absorbiert und erfordern bei oraler Applikation erheblich größere Mengen als bei parenteraler Applikation, um die gleiche analgetische Wirkung zu erzielen.

Die den Warmblütern verabreichte Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung richtet sich nach dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht der Empfänger«, der Häufigkeit der Behandlung und der Intensität; des au lindernden Schmerzes. Im allgemeinen beträgt eine Tageedosie des Wirkstoffs etwa 0,03 ag bis 0,14 g/kg Körpergewicht, jedoch können »uch niedrigere Mengen, ζ ,B. O₉Oi mg/kg, oder höhere Mengen verwendet werden. Ia allgemeinen wird mit einer Menge von 1,4 biß 2,8 ag/kg Körpergewicht/SJag in einer oder mehreren Dosen, vorsugsweiae in geteilten Dosen, die gewünschte analgetische Wirkung erzielt.

000814/1973

Zubereitungen gemäß der Erfindung für die Veräbfolgung an Empfänger, die unter Schmerzen leiden, enthalten außer dem Wirkstoff gemäß der Erfindung einen festen oder flüssigen ungiftigen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff.

Eine Ausführungsform einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung ist eine Gelatinekapsel für die orale Verabreichung, die etwa 1 bis 50% einer Verbindung gemäß der Erfindung und 99 bis 50$ eines Trägers enthält· Bei einer anderen Ausführungsform ist der Wirkstoff mit oder , ohne Hilfsstoffe tablettiert· Bei einer weiteren Ausführungsform wird das aktive Ingrediens in Pulverpackungen eingearbeitet und verwendet. In diesen Kapseln, Tabletten und Pulvern macht das aktive Ingrediens etwa 1 bis 95%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-% aus. Diese Zubereitungsformen enthalten etwa 1 bis 500 mg des aktiven Ingrediens, wobei eine Menge von etwa 1 bis 100 mg besonders bevorzugt wird.

Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit sein· Geeignet sind beispielsweise Wasser und öle einschließlich solcher aus Erdöl und tierischen,pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl, Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykole als flüssige Träger für Injektionslösungen bevorzugt, wenn die Salze des Wirkstoffs verabreicht werden sollen. Wenn eine Zubereitungsform der freien Base, insbesondere der Verbindungen gemäß der Erfindung, die nicht leicht pharmazeutisch unbedenkliche Salze bilden, für die parenteral© Verabreichung gewünscht wird, werden die vorstehend genannten öle ale pharmazeutische Träger besonders bevorzugt.

Die vorstehend genannten sterilen Zubereitungsformen für die paareateraX® Applikation enthalten gewöhnlich etwa 0,05 bis 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Gew.-% des Wirkstoffs,

009814/1973

Bei einer weiteren Ausführungsform einer pharmazeutischen Zubereitung kann das aktive Ingrediens für die orale Verabreichung in einen geeigneten flüssigen pharmazeutischen Träger, ζ·Β. ein aromatisches Wasser, ein Elixier, einen Sirup oder einen pharmazeutischen Schleim eingearbeitet werden·

Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.

Zusätzlich zu den vorstehenden Beispielen wird ein Aspekt der Erfindung durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 17'

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird für die orale Verabreichung hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit 25 mg exo-1,3,3&j4₅9»9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan—2H-ben ζ/χ/±soindo1-10-onhydrochlorid, 8 mg Magnesiumstearat, 40 mg Talkum und 327 mg wasserfreier Lactose gefüllt werden.

. Beispiel 18

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird für die orale Verabreichung hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit 10 mg exo-1 , 3,3a»4,9^9β.-Hexahydro-2-ph.enäthyl~4 ,9-äthan«2H-benz^|7i soindo 1-10-onhydrochlorid, 3»? rag Magnesiumstearat und 161,5 mg Lactose gefüllt wird.

Beispiel 19

Eine große Zahl von Weichgelatinekapseln wird für die orale Verabreichung hergestellt, indem jede Kapsel mit 2,5 mg exo-1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-(3,3-dimethyl-allyl)-4,9-äthan-2H-benz^f7isoindol-10-on, 125 mg Sojabohnenöl, 4 mg Sojalecithin und 12 mg eines Gemisches von 1 Gew.-Teil hydriertem Sojabohnenöl, 1 Gew.-Teil gelbem Bienenwachs und 4 Gew.-Teilen teilhydrierten gemischten Pflanzenölen gefüllt wird.

009814/1973

Beispiel 20

Eine große Zahl von gepreßten Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit aus 25 mg exo-1,3_?3a,4,9»9&-Hexahydro-2-methyl-6-hydroxy-4,9-äthan-2H-"benz/57isoindol-10-on-maleat, 160 mg wasserfreier Lactose, 20 mg mikrokristalliner Cellulose, 4 mg Magnesiumstearat und 0,2 mg pyrogener Kieselsäure besteht.

Beispiel 21

Eine große Zahl von gepreßten Tabletten wird nach üblichen Methoden so hergestellt, daß die Dosierungseinheit aus 50 mg 1 ,3»3a,4,9,9a-Hexahydro-6-methoxy-2-methyl-4,9-äthan-2Iί-benz/ΐ7isoindol-·1-on,' I50 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 5 mg L/Iagnesiumstearat, 0,2 mg pyrogener Kieselsäure und 12 mg Gelatine besteht.

Beispiel 22

Eine Zubereitung für die parenterale Verabreichung durch Injektion wird nach üblichen Methoden so hergestellt, daß jeder Milliliter der Zubereitung 25 mg 1, 3» 3s·» 4,9^a-HeXahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz^f7isoindol-10-on, 0,125 ml In-HOl, 9 mg Natriumchlorid, In-Natriumciträt in einer zur Einstellung des Pjr-Wertes auf 5*8 bis 6,2 genügenden Menge und die zur Auffüllung auf 1 ml erforderliche Menge destillierten Wassers enthält.

0098U/1973

Claims

Patentansprüche

'.j, oder C-Rq steht, wobei R₇. ein Wasserstoff atom, ein Alk^lrest mit 1 bis 3

0 C-Atomen oder n

C-Rc ist, wobei Rr ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Rq ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist;

für ein Wasserstoffatom, einen die Doppelbindung nicht in 1-Stellung enthaltenden Alkenylrerstß eine rest, einen Cyclopropylmethylrest oder Phenyläthylrest

steht und

R₅, für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Benzylrest oder Phenyläthylrest steht

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze diß ser Verbin dungen.

2. Verbindungen der !formel

N-R,

worin R^ für ein Wasserstoff atom,

0 OR₇₊ oder G-.

steht,

wobei R₂, ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis

0 .

Il '

3 C-Atomen oder C-R,- ist, wobei Rc ein Wasser stoff atom

0098 U/1973

10

15

oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist;

Ro ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein die Doppelbindung nicht in 1-Stellung enthaltender Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, ein Propargylrest, ein Cyclopropylmethylrest oder Phenyläthylrest ist;

R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Benzylrest oder Phenyläthylrest ist;

R_r für ein Wasserstoffatom oder 0R₀ steht, wobei R₀ ein

D QO

Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist;

Rr₇ ein Wasserstoff atom oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist mit der Begrenzung, daß in Fällen, in denen Rg eine Hydroxylgruppe ist, R„ ein Wasserstoffatom ist oder in Fällen, in denen Rr₇ und Rg zusammen mit den Sauerstoffatomen cyclische Alkylketalringe bilden, Rr₇ und Rq Alkylenreste mit 2 oder 3 C-Atomen sind,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

3· Verbindungen der Formel _Λ

worin

für ein Wasserstoff atom, NO₂, OR^

11

öder C-

■Rq steht,"

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wobei Ry, ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis * 0

Il

3 C-Atomen oder G-R^ ist, worin R₁- ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R_n ein

Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist;

Ro für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, der e die Doppelbindung; nicht in 1-Stellung enthalt, aa e einen Propargylrest, einen Cyclopropylmethylrest oder Phenyläthylrest steht und

R, ein Wasserstoffatom, ein -Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Benzylrpst oder Ph^nyläthylrest ist,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salz-e dieser Verbindungen.

4. Verbindungen der Formel

Il

worin

R- ein Wasserstoffatom, NO₂* OR^ oder C-Rq ist,

wobei R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis

3 C-Atomen oder g__R

R_c ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Rq ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist;

für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen, einen die Doppelbindung nicht in 1-Stellung

0098U/1 973

enthaltenden Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Propargylrest, einen Cyclopropylmethylrest oder Phenyläthylrest steht;

R, ein -Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Benzylrest oder Phenyläthylrest ist;

R,- für ein Wasserstoffatom oder ORg steht, wobei R_Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 G-Atomen ist; ^

Rr₇ ein Wasserstoff atom oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 ΟΊΟ Atomen ist mit der Begrenzung, daß in Fällen, in denen R₆ eine Hydroxylgruppe ist, Rn ein Wasserstoffatom ist oder in Fällen, in denen Hn und Rg zusammen mit den Sauerstoffatomen cyclische Alkylketalringe bilden, R_n und Rg Alkylenreste mit 2 oder 3 C-Atomen sind,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

5. 1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-methyl-4,9-äthan-2H-benz/fJ⁷-isoindol-10-on.

6. 1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-(3,3"dimethylallyX)-4,9-athan-2H-benz/£7isoindol-10-on.

7. 1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-phenyläthyl-4,9-äthan-2H-benz-/|7isoindol-10-on.

8. 1,3,3a,^,9,9a-Hexahydro-2-methyl-6-hydroxy-^,9-äthan-2H-benz/£7isoindol-10-on.

9*. 1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2,9-dimethyl-4,9-äthan-2H-benz-/I7isoindol-10-on.

10. Verfahren zur Analgesie von Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß man den an Schmerzen leidenden Warmblütern eine analgetisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 9 verabreicht.

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11. Pharmazeut!sehe Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 bis 95% einer "Verbindung nach An spruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit 5 bis 99% eines geeigneten pharmazeutischen Trägers,

12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 Wirkstoffe in pharmazeutischen .Zubereitungen.

13· Verfahren zur' Herstellung von Verbindungen der Formel

R-

in der E,-, Rp» R^, R^,, Rc und Rq die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) geeignete 1,2,3?4—Tetrahydro-9~oxo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydride mit Ammoniak oder einem anderen geeigneten Amin zu den entsprechenden 1,2,3,4~Tetrahydro-9-oxo-1,4-athanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimiden umsetzt,

b) die Ketongruppe in der 9-Stellung und etwaige andere Ketongruppen, die an einem Substituenten am aromatischen Ring stehen, durch Umwandlung der Ketongruppen in ihre Dimethoxy- oder cyclischen Acetalderivate schützt,

c) die Carbonylgruppen im Imidring mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert,

d) die erhaltene reduzierte Dimethoxy- oder cyclische Acetalverbindung nacheinander ansäuert und basisch macht, wobei das gewünschte Racemat 1,3j38.,^zt-,9»9a-* Hexahydro-^,9-äthan-2H-bena^7isoindol-10-on erhalten wird, und ·

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e) das Racemat 1 ,5»3a,4,9_T9a-Hexahydro-4₎9-äthan-2H-henz2!f7-isoindol-107on iⁿ seine enantiomeren Bestandteile trennt.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R-

worin R,, ein Wasser stoff atom oder OR^ ist, wobei L die in Anspruch 2 genannte Bedeutung hat, Rp₄ R^, und R_n die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben und Rg und Rr₇ jeweils ein Wasser stoff atom sind, dadurch "10 gekennzeichnet, daß man

a) geeignete 1,2,3,4~Tetrahydro-9-oxo-1,4—äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydride mit Ammoniak oder einem anderen geeigneten Amin zu den entsprechenden 1,2,3,4- Tetrahydro.-9-oxo-1,4— äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimiden umsetzt,

b) die Ketongruppe in der 9-Stellung und etwaige andere Ketongruppen, die an einem Substituenten am aromatischen Ring stehen, durch Umwandlung der Ketongruppen in ihre Dimethoxy- oder cyclischen Acetylderivate schützt,

c) die öarbonylgruppen im Imidring mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert,

d) die erhaltene reduzierte Dimethoxy- oder cyclische Acetalverbindung nacheinander ansäuert und basisch macht, wobei das gewünschte Racemat 1,3,3a»4-»9»9a-Hexahydro-4,9-äthan-2H-benzZi7isoindo 1-10-on erhalten wird,

e) das Produkt der Stufe d) zur entsprechenden Verbin-' »

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^ "reduziert, in der IL- und Rn ,jeweils ein Wasserstoff atom sind, und

f) das Racemat 1 ,?, ?a,4,9,9a-Hexahyäro^,9-äthan-2H-benz/f7-inpoindol-10-on in peine enantioraeren Bestandteile trennt.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

fl

in der R^ eine Nitrogruppe od<=r ,-C-Rq ist, R₁ R^ I^ und Rq die in AnFnruoh 2 genannten Bedeatunp-en haben und.Rg und R₁-, Wasserstoff atome sind, dadxj-rch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

mit einem geeigneten !Titrier- ode.r Acylierung ^mittel behandelt.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

N-R,

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ^ ist, Rp, R₂.^Rg und Rq die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben und einer der Roste Rg und R„ für ORg steht und der andere dieser Reste, ein Wasser stoff atom ist,

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BAD ORIGINAL

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) geeignete 1,2,3,4·-Ietrahydro-9-oxo-i ,4— äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydride mit Ammoniak oder einem anderen geeigneten Amin zu den entsprechenden 1,2,3,4—Tetrahydro-9-OXO-1,4— äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimiden umsetzt, mit der Beschränkung, daß R^ kein Acylrest ist,

b) die Oarbonylgruppen im Imidring und an der Äthanbrücke mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt, wobei man das Gemisch erhält, wenn Rg für OH und Rr₇ für H steht und wenn R^ für H und R₁₇ für OH steht, und wahlweise anschließend eine Behandlung unter geeigneten Alkylierungsbedingungen vornimmt und hierbei das Produkt erhält, in dem R_g kein Wasserstoff atom ist;

c) wahlweise das Produkt der Stufe b), in der dem R^ ein Wasserstoffatom ist, der Acylierung unterwirft und, falls erforderlich, anschließend eine Hydrolyse des Esters und der Amidfunkt ionen vornimmt und

d) wahlweise die Verbindung in die gewünschten Isomeren trennt,

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

H,

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in der R^, Rp, ^Ex> ^R » ßc und Rq die in Anspruch 3 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) geeignete 1 ,2,3,4-Tetrahydro-9-0Xo-1,4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureanhydride mit Ammoniak oder einem anderen geeigneten Amin zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-9-οχο-Ί, 4-äthanonaphthalin-2,3-dicarbonsäureimiden umsetzt,

b) die Ketongruppe in der 9-Stellung und etwaige andere Ketongruppen, die an einem Substituenten am aromatischen Ring stehen, durch Umwandlung der Ketongruppen in ihre Dimethoxy- oder cyclischen Acetalderivate schützt,

c) die Garbonylgruppen im Imidring mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert,

d) die erhaltene reduzierte Dimethoxy- oder cyclische Acetylverbindung nacheinander ansäuert und basisch macht, wobei das gewünschte Racemat 1»3,3a,4,9,9a-Hexahydro-4,9-äthan-2H-benz_</f7isoindol-10-on erhalten wird, und

e) das Racemat 1,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-4,9-äthan-2H-benz/f7isoindol-10-on in seine enantiomeren Bestandteile trennt·

18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die schützenden Gruppen der Stufe (b) vor der Imidbildung der Stufe (a) bildet und dann die Stufen (c), (d) und (e) gemäß Anspruch 13 in dieser Reihenfolge durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet» daß man die schützenden Gruppen der Stufe (b) vor der Imidbildung gemäß Stufe (a) bildet und dann die Stufen (©), (d), (e) und (f) gemäß Anspruch 14 in dieser Reihenf€t2,ft durchführt»

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20. Verfahren nach. Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man die schützenden Gruppen der Stufe (t>) vor der Imidbildung gemäß Stufe (a) bildet und dann die Stufen (c), (d) und (e) gemäß Anspruch. 15 in dieser Reihenfolge
durchführt.

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