DE1947081A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hypercholeretischer Wirkung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hypercholeretischer Wirkung

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DE1947081A1
DE1947081A1 DE19691947081 DE1947081A DE1947081A1 DE 1947081 A1 DE1947081 A1 DE 1947081A1 DE 19691947081 DE19691947081 DE 19691947081 DE 1947081 A DE1947081 A DE 1947081A DE 1947081 A1 DE1947081 A1 DE 1947081A1
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phloroglucinol
ether
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benzene
antispasmodic
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DE19691947081
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Vaille Geb Penciolelli
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Cephalon France SAS
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Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
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Description

prtwrt
Wpl.-lng. R-Beetl Jr 90-14.927p 17.9.1969
p
Dlpl.-lng jf
Munch·!) 22, Steliudorf·*·
ORSYMONDE, Paris (Prankreich)
Pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hypercholeretischer Wirkung
Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hypercholeretischer Wirkung, deren Wirkanteil aus Phloroglucin-Äther besteht.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Phloroglucin-Äther eine bemerkenswerte antispasmodisehe, ureterale, gastrointestinale und gleichzeitig eine hyperoholeretische Wirkung haben.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hypercholeretischer Wirkung, deren Kennzeichen ein Wirkanteil zumindest eines Phloroglucin-Äthers der folgenden allgemeinen Pormel 1st:
96-(H6552-oas59)-LE (6)
000813/1607
in der von den drei Resten I
und R,, die je ein Wasser-
stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können, zumindest einer ein Alkyl ist, und für den Fall, daß sowohl R1 als auch Rp und R, Alkylgruppen sind, diese Alkylgruppen gleiche Gruppen mit zwei oder drei C-Atomen sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, bei denen R1 und/oder Rp in der allgemeinen Formel niedere Alkylgruppen sind, werden in der Weise hergestellt, daß man Phloroglucin auf einen Alkohol R1-OH beim Hindurchperlen von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure einwirken läßt. Dabei bildet sich gleichzeitig der Monoäther und der Diäther des Phloroglucin.
Λ-ΌΕ + R1OH
R1O
-OH
009813/ 1 69t R ζ
Man zieht den Monoäther I durch Wasser und den Diäther II . durch Benzol aus.
Man kann die erfindungsgemäß zu verwendenden Phloroglucinäther, in denen R., Rp und R, sämtlich einander gleiche niedere Alkylreste sind, dadurch herstellen, daß man wasserfreies Phloroglucin in einem Lösungsmittel und geeigneten Mengenverhältnissen mit einem Alkylsulfat umsetzt, das seine Alkylgruppen in Anwesenheit von Dikaliumcarbonat bei Siedetemperatur an die Stellen R1, Rg und R, abgibt.
Zur Erläuterung der Herstellungsverfahren werden nun einige Beispiele ausführlicher beschrieben.
Beispiel 1 Dihydroxy-3*5 anisol
—0 - CH,
In einen Ballon von 4 Liter Inhalt, der mit einer Rührvorrichtung, einem Gasdurchperlrohr, einem Rückflußkühler und einem Zähler für das Austreten von Gasblasen versehen ist, bringt man 400 g wasserfreies Phloroglucin und 2,4 Liter Methanol hinein.
Man rührt und läßt nach Auflösung des Phloroglucins über das Gaseinperlrohr trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure eintreten, wobei der Gasdurchsatz derart geregelt wird,
GÖ9813/16S7
daß die plötzliche Steigerung der Temperatur schnell bis zu einem ruhigen Sieden des Lösungsmittels führt.
Man hält während drei Stunden am leichten Sieden, wobei man entweder weiteres Durchperlen von Chlorwasserstoffgas während der ersten und der dritten Stunde durchführt oder indem man während der Zeit, in der die Säurezufuhr unterbrochen ist, auf einem Wasserbad erwärmt.
Man läßt abkühlen und bringt den Ballon für eine Nacht in den Kühlschrank. Dann wird das Methanol Chlorid bei verringertem Druck durch Erwärmen im Wasserbad abgetrieben.
Der Rückstand wird mit dreimal 400 ml Wasser, dann zweimal mit 500 ml Benzol aufgenommen.
Nach etwa 5 Minuten Rühren und Dekantieren der beiden Lösungsmittel füllt man die wässrige Phase um und zieht sie nochmals mit 500 ml Benzol aus. Die zusammengenommenen benzolischen Lösungen oder Phasen enthalten unterschiedliche Produkte, von denen insbesondere der Phloroglucindimethyläther später abgetrennt werden kann.
Der größere Teil des Dihydroxy-5,5-anisol befindet sich in der wässrigen Phase.
Man dampft diese Lösung unter Teilvakuum während einer Erwärmung auf dem Wasserbad ein. Man nimmt den trockenen Rückstand zweimal mit 500 ml Äthyläther auf.
Nach Filtrieren wird die ätherische Lösung mit zweimal 100 ml kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und dann im Vakuum eingedampft.
006813/16*9
Das rohe Dihydroxy-^i5-anisol, das man so erhält, wird durch fraktionierte Destillation bei einer Temperatur unterhalb 206°C und bei einem Druck von 16 mmHg gereinigt, schließlich durch Umkristallisieren in Benzol.
Das mit einer schließlichen Gesamtausbeute von 8$ erhaltene Produkt hat das Aussehen eines leicht bernsteinfarbigen kristallinen Pulvers, dessen plötzlicher Schmelzpunkt bei 760C liegt.
Der Stoff ist löslich in Wasser, Aceton, Äthanol, Äthyläther, und wenig löslich in Benzol und Chloroform.
Beispiel 2
3,5-Dimethoxy-phenol
In einen Ballon mit 4 Liter Inhalt, der mit einer Rührvorrichtung, einem Gaseinperlrohr, einem Rückflußkühler und einem Austritts-Gasblasenzähler versehen ist, bringt man 400 g wasserfreies Phloroglucin und 2,4 1 Methanol hinein. Man rührt durch und nach Auflösung des Phloroglucins bringt man über das Gaseinperlrohr trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure hinein, wobei man den Durchsatz derart regelt, daß die spontane Steigerung der Temperatur schnell bis zu einem ruhigen Sieden des Lösungsmittels führt.
009813/169?
Man hält am ruhigen Sieden während drei Stunden, wobei man entweder das weitere Hindurchperlen von trockener Chlorwasserstoff säure während der ersten und der dritten Stunde ausnutzt oder eine Erwärmung auf dem Wasserbad während der Unterbrechung der Säurezufuhr.
Man läßt abkühlen und bringt den Ballon für eine Nacht in den Kühlschrank.
m Dann treibt man das Methanolchlorid durch Erwärmen auf dem Wasserbad bei verringertem Druck aus. Man nimmt den Rückstand mit 3raal 400 ml Wasser, dann mit 2mal 500 ml Benzol auf.
Nach Rühren während etwa 5 Minuten und Dekantieren der beiden Lösungsmittel, füllt man die wässrige Phase um und behandelt sie erneut mit 500 ml Benzol. Die benzolischen Lösungen werden zusammengenommen.
Die wässrige Lösung enthält unterschiedliche Produkte, von denen man insbesondere den Monomethyläther des Phloroglucin später abtrennen kann.
ψ Der größere Anteil des Di-methoxy-3,5-Phenol befindet sich in der Benzolphase.
Diese Lösung wird zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich unter Beheizen auf dem Wasserbad bei verringertem Druck eingedampft.
Der Rückstand bietet sich als ein dunkelorange gefärbtes viskoses öl dar. Das auf diese Weise hergestellte rohe Dimethoxy-3,5-phenol wird durch fraktionierte Destillation
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bei einer Temperatur zwischen 122 und 13>4°C und einem Druck von 1,1 mmHg gereinigt.
Das mit einer endgültigen Ausbeute von 53# gewonnene Produkt zeigt sich in Form eines weißen, gut kristallisierenden Stoffes, dessen Schmelzpunkt (im Rohr) bei 43°C liegt. Der Stoff ist löslieh in Benzol, Chloroform, Äthanol, Aceton, Äthyläther, aber wenig löslich in Wasser.
Beispiel 5
J>, 5-Dihydroxy-phenetql
In einen Ballon mit 2 1 Inhalt, der mit einer Rührvorrichtung, einem Gasdurchperlrohr, einem Rückflußkühler und einem Austrittsblasenzähler versehen ist, bringt man 189 g wasserfreies Phloroglucin und 1 1 absolutes Äthanol hinein.
Man rührt und nach Auflösen des Phloroglucins führt man über das Gaseinperlrohr trockene gasförmige Chlorwasserst off säure ein, wobei man den Durchsatz in der Weise regelt, daß die zunächst plötzliche Temperatursteigerung schnell bis zu einem ruhigen Sieden des Lösungsmittels führt.
Man hält den Reaktionsansatz während drei Stunden am ruhigen Sieden, wobei man entweder weitere Chlorwasserstoff-
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säure während der ersten und der dritten Stunde hindurchperlen läßt oder während des Unterbrechen der Säurezufuhr auf dem Wasserbad erwärmt.
Man läßt abkühlen und bringt den Ballon für eine Nacht in den Kühlschrank.
Dann wird das Äthanolehlorid unter verringertem Druck beim Erwärmen auf dem Wasserbad abgetrieben.
Man nimmt den Rückstand mit zweimal 500 ml Wasser und dann mit zweimal 500 ml Benzol auf, wobei gegebenenfalls schwach erwärmt wird.
Nach Durchrühren während ungefähr 5 Minuten und Dekantieren der beiden Lösungsmittel füllt man die wässrige Phase um und zieht erneut mit 500 ml Benzol aus.
Die zusammengegebenen benzolischen Lösungen enthalten unterschiedliche Produkte, von denen insbesondere der Phloroglucindiäthyläther später abgetrennt werden kann.
Der größte Teil des Dihydroxy-3,5-phenetol befindet sich in der wässrigen Phase.
Man dampft diese Lösung durch Erwärmen auf dem Wasserbad bei partiellem Vakuum ein. Der Rückstand wird getrocknet und fein gemahlen und schließlich mit 100 ml Äthyläther aufgenommen; anschließend wird während ungefähr 1/2 Stunde, durchgerührt.
Nach Filtrieren wird die ätherische Lösung über wasser» freiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend gefiltert und
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dann unter Vakuum eingedampft.
Das auf diese Weise erhaltene rohe Dihydroxy-3,5-phenetol wird duroh fraktionierte Destillation bei einer Temperatur zwischen l4o und 154°C bei einem Druck von 1,4 mmHg gereinigt, schließlich durch Umkristallisieren in Benzol weiter gereinigt.
Das mit einer schließlichen Ausbeute von 4,5# gewonnene Produkt erscheint in Form kleiner, leicht rötlich gefärbter weißer Kristalle, deren plötzlicher Schmelzpunkt bei 840C liegt. Das Produkt ist löslich in Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, aber wenig löslich in Benzol und Chloroform.
Beispiel 4
3,5-DJ8thoxy-phenol
CH,-CH2-0
—OH
CH,-
In einen Ballon von 2 1 Inhalt, der mit einer Rührvorrichtung, einem Gasdurohperlrohr, einem Rückflußkühler und einem Austritts-Qasblasenzähler versehen ist, bringt man 189 g wasserfreies Phloroglucin und 1 1 absolutes Äthanol hinein.
Man rührt und führt naoh Auflösen des Phloroglucin über das Durohperlrohr trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein, wobei man den Durchsatz in der Weise regelt, daß das plötzliche Ansteigen der Temperatur schnell bis zu einem ruhigen Sieden des Lösungsmittels führt.
ÖÖ981 3/
- ίο -
Man hält dieses ruhige Sieden während 3 Stunden aufrecht, wobei man während der Unterbrechung der Säurezufuhr über ein Wasserbad erwärmt.
Man läßt abkühlen und bringt den Ballon für eine Nacht in den Kühlschrank. Anschließend wird durch Erwärmen auf dem Wasserbad bei weit verringertem Druok das Äthanolchlorid ausgetrieben.
φ Man nimmt den Rückstand mit zweimal 500 ml Wasser, dann mit zweimal 500 ml Benzol (gegebenenfalls bei geringem Erwärmen) auf.
Nach Durchrühren während 5 Minuten und Dekantieren der beiden Lösungsmittel füllt man die wässrige Phase um und behandelt sie erneut mit 500 ml Benzol. Die benzolischen Lösungen werden zusammengenommen.
Die wässrige Lösung enthält unterschiedliche Produkte, von denen insbesondere der Monoäthyläther des Phloroglucins später noch, abgetrennt werden kann·
™ Der größte Teil des Diäthoxy-3,5-phenol befindet sich in der benzolischen Lösung.
Diese Lösung wird dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen. Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und schließlich durch Erwärmen auf dem Wasserbad unter verringertem Druok eingedampft· Man erhält große dunkelbraune Kristalle (Schmelzpunkt 78 bis 80°C).
Das auf diese Weise gewonnene rohe Diäthoxy-3,5-phenol wird durch Umkristallisieren in einer Mischung aus Wasser
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(500 ml) und Äthanol (500 ml) gereinigt.
Das mit einer Schlußausbeute von 6$#> erhaltene Produkt stellt sieh in Form leicht rot gefärbter Kristalle dar, deren plötzlicher Schmelzpunkt bei 890C liegt.
Das Produkt ist löslieh in Benzol« Äthyläther, Aceton, Äthanol, aber sehr wenig löslich in Wasser.
Beispiel 5 s-Triäthoxy-benzol
-O-
CH2-CH,
CH5-CH2O
In einen Ballon mit einer Rührvorrichtung, einem Rückflußkühler und einem Thermometer bringt man 36 g wasserfreies Phloroglucin und 2JO ml Aceton hinein. Man rührt bis zum Auflösen.
Man gibt dann 13k g Kaliumkarbonat hinzu. Man heizt auf dem Wasserbad bis zum Erreichen einer Temperatur von ungefähr 500C.
Man bringt dann l40 g Äthylsulfat hinein. Man hält während 45 Minuten am ruhigen Sieden.
Naoh Abkühlen gibt man 100 ml einer 20#igen Lösung von Ammoniak in Wasser dazu und rührt weiter duroh.
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Unter verringertem Druck wird destilliert, um das Aceton · auszutreiben. Man löst dann in 1,5 1 Wasser auf und zieht mit dreimal 200 ml Triohloräthylen aus.
Man wäscht diesen Auszug mit viermal 100 ml normaler NaOH-Lösung und dann mit 100 ml Wasser.
Das durch Dekantieren abgetrennte Trichloräthylen bzw. Triäthoxybenzol wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. α Man filtert und treibt das Lösungsmittel durch Beheizen auf dem Wasserbad aus.
Das auf diese Weise erhaltene rohe Triäthoxybenzol wird durch fraktionierte Destillation bei einer Temperatur zwischen und l62°C gereinigt, wobei der Druck 14 mmHg beträgt.
Man erhält.mit einer Gesamtausbeute von 49$ eine leicht gelbliche Flüssigkeit, die beim Abkühlen in Nadelform kristallisiert, wobei der Schmelzpunkt dieser Nadeln bei 41 C liegt.
Dieses Produkt ist sehr wenig löslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmitteln.
Beispiel 6 Dipropoxy-3,5-phenol
CH5-CH2-CH2-O
-OH
CH5-CH2-CH2-O
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In einen Baiion von 2 1« der mit einem Rührwerk, einem Gasdurchperlrohr, einem Rüokflußkühler und einem Austritts-Gasblasenzähler versehen ist« bringt man 193 g wasserfreies Phloroglucin und 1 1 normales Propanol hinein.
Man rührt und läßt nach Auflösen des Phloroglucin über das Gaseinperlrohr trockene gasförmige Chlorwaeserstoffsäure einperlen, wobei man den Durchsatz in der Weise regelt, daß die plötzliche Steigerung der Temperatur möglichst bald bis zu einem ruhigen Sieden des Lösungsmittels führt.
Man hält am ruhigen Sieden während drei Stunden und benutzt dabei entweder das weitere Durchperlen von Chlorwasserst off säure während der ersten und der dritten Stunde oder ein Beheizen auf dem Wasserbad während des Unterbrechen der Säurezufuhr.
Man läßt abkühlen und bringt den Ballon für eine Nacht in den Kühlschrank*
Sodann wird das Propanolchloridcbrch Beheizen auf dem Wasserbad bei verringertem Druck ausgetrieben.
Man nimmt den Rückstand mit einem 1 Benzol auf, filtert und wäscht die benzolische Lösung mit dreimal 500 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtert nochmals und dampft durch Beheizen auf dem Wasserbad unter partiellem Vakuum ein. Man erhält ein braunes öl.
Das auf diese Weise gewonnene rohe Dipropoxy-3,5-phenol wird duroh fraktionierte Destillation bei einer Temperatur zwischen 95 und l44°C und einem Druck von 1,2 mmHg gereinigt.
Das farblose Destillat wird verhältnismäßig schnell leicht gelblich und verfestigt sich beim Abkühlen.
Das mit einer Endausbeute von 4o£ gewonnene Produkt zeigt sich in Form hellgelber Kristalle, deren Schmelzpunkt bei 40°C liegt.
Ss ist unlöslich in Wasser, löslich in Äthanol, Äthyläther, Aoeton und Benzol.
Pharmakologische Untersuchungen
Die pharmakologischen Untersuchungen, die mit den in den Beispielen 1 bis 6 gewonnenen Verbindungen durchgeführt worden sind, haben die folgenden Resultate ergeben:
Verbindung nach Beispiel 1
Die akute Toxizität wurde bei der Maus geprüft» die DL-5O liegt bei 715 mg/kg intravenös und 1300 mg/kg oral. Bei starken Dosen zeigen die Tiere Hypotonie, sie sind ruhig und der Gegenreflex (reflexe de retournement) verschwindet. Die superakute Toxizität wurde durch Eingabe von 250 ml der Verbindung Je kg und Tag während eines Monats geprüft. Dabei wurde keine Anomalie gefunden.
Die antispasffiodische Wirkung wurde bei dem Hund gezeigt, und zwar in vitro am isolierten Harnleiter mit der Dosis von 500 racg/ml und in vivo (10 mg/kg intravenös, 150 rag/kg intraduodenal); es konnte eine große antispasmodische Wirksamkeit gegenüber den Eingeweiden und mit einem verkleinerten Grad auch gegenüber dem Oddi* sehen Sphincter und dem Harnleiter festgestellt werden, aber keine Aktivität gegenüber den Bronchien.
009813/169?
ORIGINAL
Bei einer Dosis von 300 mg/kg intravenös oder 150 mg/kg lntraduodenal erzeugt die Terbindung naoh Beispiel 1 bei der Ratte und dem Hund in Anästhesie eine starke Hypercholerese. Mit der Dosis von 50 mg/kg intravenös ist die Cholerese bei der Ratte in Anästhesie um 100$ erhöht« zumindest während 90 Minuten.
Das Dihydroxy-3,5-anisol hat keine cardiovascular Wirkung, es beeinflußt nicht die Wirkungen des Adrenalins, des Acetylcholins, des Reflexes, der sich aus dem Verschluß der Carotiden ergibt, und der vagalen zentralen und peripheren Stimulation.
Die Verbindung hat eine sedative Wirkung und potentialisiert den durch ein Barbitursäurepräparat erzeugten Schlaf. Dennoch bleiben diese Depressionswirkungen auf das zentrale Nervensystem nur mäßig.
Es wurde noch die Wirkung des Dihydroxy-3,5-anisol in vitro und in vivo auf den Uterus untersucht. Bei einer Dosis von 55 bis l4o mcg/ml verringert die Verbindung den Tonus bei dem isolierten Uterus einer brünstigen Ratte, in Anwesenheit oder auch bei Fehlen von Ocytocin. Intravenös mit 55 bis l4o mg/kg verringert die Verbindung die spontanen Peristaltikbewegungen des Uterus sowohl in Gegenwart von Ocytocin bei der brünstigen Ratte und der Katze.
Verbindung naoh Beispiel 2
Das Dirnethoxy-3,5-phenol zeigt bei der Maus eine akute Toxizität (DL-50) von l80 mg/kg bei intravenöser Applikation und von 660 mg/kg bei oraler Sinnahme.
009813/1$**
-.16 -
Starke Dosen haben sedative Wirkungen.
Sine subakute Toxlzität, die bei der Ratte mit einer täglichen Dosis von 60 mg/kg während eines Monats geprüft wurde, hat keine Anomalie gezeigt*
Diese Verbindung zeigt bei Untersuchungen in vitro oder in vivo (intravenös 15 Jng/kg in duodenum 66 mg/kg) antispasmodische Wirkungen gegenüber den Eingeweiden* dem Oddi1sehen Sphincter, dem Uterus und in geringerem Maße auch gegenüber dem Harnleiter. Die antispasmodische Aktion ist deutlich muskulotrop.
Bei der Dosis von 15 mg/kg intravenös und 66 mg/kg duodenal i.d. wird die Cholerese bei dem Hund in Anästhesie um l4O# gesteigert und bei der Ratte in Anästhesie um 5OJi während SO Minuten.
Bei der Dosis intravenös 15 mg/kg hat die Verbindung keine cardiovaskuläre eigene Wirkung, sie beeinflußt auch nicht die Wirkungen anderer Stoffe, wie Acetylcholin, Adrenalin, den Reflex des Verschließens der Carotiden, zentrale und periphere vagale Stimulationen. Die Verbindung übt eine vasodilatatorische Wirkung auf dem muskulokutanen Bereich des Beines aus, wenn sie unmittelbar in die Leistenschlagader eingebracht wird.
Das Dimethoxy-3,5-phenol drückt die Mobilität zurück und potentialisiert bei der Maus den durch Barbitürsäurepräparate erzeugten Schlaf. Die Substanz Übt also eine sedative Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus.
Verbindung nach Beispiel j5
Das Dihydroxy-j5,5-phenetol ergibt bei der Maus eine 009813/1697
akute Toxizität (DL-50) von 450 mg/kg intravenös. Das Hauptsymptom, das bei hohen Dosen beobachtet werden konnte, ist eine sedative Wirkung.
Die antispasmodische Wirkung wurde in vitro geprüft, wobei sich eine Verringerung der spontanen Kontraktionen des isolierten Harnleiters eines Hundes zeigte; in vivo wirkt sich an dem Hund eine Dosis von 45 mg/kg intravenös als antispasmodisch im Bereich der Eingeweide und des Oddi1sehen Sphincters aus und mit geringerem Maße im Bereich des Harnleiters; auf den Uterus ist die Wirkung praktisch Null.
Bei dem Meerschweinchen ist eine antispasmodische Wirkung im Eingeweidebereich bereits bei einer Dosis von 25 mg/kg (l/60 der DL-50) oral gegeben, bemerkbar.
Bei einem unter der Einwirkung von Morphium und Prostigmin stehenden Hund übt die Verbindung mit Dosen von l60 und 110 mg/kg i.d. eine dämpfende Wirkung auf die übertriebene Feristaltlk aus.
Das Dihydroxy-J5,5-phenetol erhöht bei intravenöser Applikation (45 mg/kg) und insbesondere bei intraduodenaler Applikation (225 mg/kg) die Cholerese bei der Ratte in Anästhesie. Dieser oholeretische Effekt zeigt sich auch bei dem Hund, der vorher mit Morphium und Prostigmin behandelt wurde, wenn die Verbindung intravenös appliziert wird; die Wirkung verschwindet jedoch, wenn die Verbindung intraduodenal appliziert wird.
Das Dihydroxy-3,5-phenetol hat keine ausgesprochenen cardiovaskulären Eigenschaften, es beeinflußt nicht die Wirkung von Acetylcholin und Adrenalin.
009813/1697
Bs übt keine wesentliche Wirkung auf das Zentralnervensystem aus; man kann jedoch eine mäßige sedative Wirkung feststellen.
Verbindung nach Beispiel 4
Bei der Haus wurde die Toxizität bei intraperitonealer Applikation untersucht, und zwar wegen der geringen Löslich-P keit des Produktes. Es wurde kein Todesfall bis zu einer Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Bei der Einwirkung auf das isolierte Duodenum der Ratte übt die Verbindung gegenüber einer durch Bariumchlorid erzeugten Kontraktion bei Dosen von 10 und 40 mcg/ml eine antispasmodische Wirkung aus.
Beim Isolierten Harnleiter des Meerschweinchens veranlassen Dosen von 20 und 100 mcg/ml ein Aufhören der spontanen Kontraktionen.
In vivo verringern bei dem Meerschweinchen Dosen von 10 und 20 mg/kg intravenös des suspendierten Produktes die Perlstaltik.
Verbindung nach Beispiel 5
Bei der Maus bewirkt das in Tween 80 suspendierte Produkt keinen Todesfall«bei intraperitonealer Applikation mit einer Dosis von 2 g/kg· Bei der Einwirkung auf das isolierte Kaninchenherz vergrößert eine Dosis von 100 mcg/ml den Koronardurchsatz um 22$.
Bei dem Meerschweinchen beobachtet man bei einer Dosis von 250 mg/kg intraperltoneal eine Hypotension und eine Verringerung der Eingeweideperistaltik.
009313/1097
ORIGINAL
Diese Verbindung erzeugt bei der Ratte in Anästhesie eine Hypercholerese, die in der ersten Viertelstunde nach der intraduodenalen Applikation von 250 mg/kg beginnt« ihr Maximum von +48j£ nach 30 Minuten erreicht und sich über mehr als 90 Minuten hin verlängert (+29Jt).
Verbindung nach Beispiel 6
Bei der Maus bewirkt eine intraperitoneale Applikation des in Wasser unlöslichen Produktes keinen Todesfall bei der Dosis von 230 mg/kg; bei einer Dosis von 1 g/kg konnte nur der Tod von einem Viertel der Tiere festgestellt werden.
Diese Verbindung hat vasodilatatorisohe Eigenschaften bezogen auf die Coronargefäße bei inotroper positiver Wirkung auf das isolierte Herz des Kaninchens bei einer Dosis von 100 mcg/ml. Sie ist antispasmodisch in ihrer Wirkung auf den Heus des lebenden Meerschweinchens bei intraperitonealer und intraduodenaler Applikation mit einer Dosis von 250 mg/kg.
Sie ist hypercholeretlsch bei der Ratte in Anästhesie bei den gleichen Applikationsarten und der gleichen Dosis (Zunahme der Gallenausschüttung um 70 bis 125$ während 75 bis 90 Minuten).
Klinische Untersuchungen
Bei klinischen Untersuchungen an dem Menschen konnten gute Ergebnisse erzielt werden:
- Die Verbindung nach Beispiel 1 hat sich als ein besonders in der renalen Sphäre wirksames Antiepasmodikum erwiesen (bei nephretitischen Kollken) und auch bei Spasmen«
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wie sie durch Menstruationsbeschwerden hervorgerufen werden, wenn man die Verbindung mit einer Dosis von 750 rag bis 1 g je Tag per os verabreichte oder Dosen von 150 mg bis 450 mg je Tag intravenös.
Die Verbindung nach Beispiel 2 hat bei der gleichen Dosis wie vorher ausgezeichnete Ergebnisse bei Kranken gezeigt, die unter hepatitischen oder nephretitlschen Koliken litten.
^ Die Verbindung nach Beispiel ;5, entweder oral mit einer Dosis von 750 mg bis 1,25 g täglich oder mit 100 mg jSmal täglich intravenös gegeben, hat sich als sehr wirksam in der Behandlung der Enterocolitis und bei Migränebesohwerden mit Ursprung in der Galle gezeigt.
Die Phloroglucinäther, wie sie gemäß der Erfindung Verwendung finden sollen, haben antispasmodische Eigenschaften im gastrointestinalen, renalen und uteralen Bereich und außerdem sdir interessante hypercholeretische Eigenschaften. Sie können mit physiologisch zulässigen üblichen Trägerstoffen in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden, die oral oder parenteral appliziert werden sollen. " Man kann beispielsweise Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln herstellen, die eine einzelne Dosis von 200 bis JOO mg des aktiven Produktes enthalten, oder Injektionsflüssigkeit in Ampullen mit einer einzelnen Dosis von 50 bis 150 mg des aktiven Produktes.
009813/1697

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antispasmodischer und hyperoholeretischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Wirkanteil zumindest eines Phloroglucin-Äthers der folgenden allgemeinen Formel
    R1O
    R2O
    in der von den Besten R1, R2 und R,, die je ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe von 1 bis 3 C-Atomen bedeuten können, zumindest einer ein Alkyl ist, und für 4en Fall, daß sowohl R1 als auch R2 und R, Alkylgruppen sind, diese Alkylgruppen gleiche Gruppen mit 2 oder 3 C-Atomen sind.
    2. Zusammensetzung nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daß der Phloroglucin-Äther das Dihydroxy-^,5-anisol ist.
    3. Zusammensetzung nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daß der Phloroglucin-Äther das Dimethoxy-3,5-phenol ist.
    4. Zusammensetzung naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phloroglucin-Äther das Dimethoxy-3,5-phenetol ist.
    ! 5· Zusammensetzung naoh Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet,
    009813/1687
    daß der Phloroglucin-Äther das Diäthoxy-5,5-phenol 1st.
    6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phlorogluein-Äther das Triäthoxy-l,J,5-benzol 1st.
    7· Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phloroglucin-Äther das Dipropoxy-3,5-phenol ist.
    8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form oral zu verabreichender üblicher Tabletten« Dragees» Cachets und Kapseln, gekennzeichnet durch eine einzelne Dosis von 200 bis 300 mg des Wirkanteils.
    9· Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form von parenteral zu verabreichenden Medikamenten, wie Injizierflüssigkeiten, gekennzeichnet durch eine einzelne Dosis, z.B. eine Ampulle, mit 50 bis 150 mg des Wirkanteils.
    909813/1697
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