DE1935380A1

DE1935380A1 - Acetophenonderivate,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1935380A1
Application number: DE19691935380
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Degen; Elena Massarani; Dante Dr Nardi
Original assignee: S CHIMIQUES ET PHARMA SECEPH S
Current assignee: S CHIMIQUES ET PHARMA SECEPH S
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1970-02-05
Also published as: FR2012808A1; NL6908653A; BE733070A; DE1966002A1; US3647879A; CH484056A

Description

Aoetophenonderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung bezieht sich auf neue Acetophenonderivate, deren Verwendung sowie ein Verfahren zur Herstelluiig derselben.

Gegenstand der Erfindung sind Acetophenonderivate der allgemeinen Formel

worin R für Wasserstoff oder Chlor steht, R^ Wasserstoff, Chlor, eine Nitrogruppe, einen ALkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp Wasserstoff, einen ALkylrest mit 1 bis

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12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Proparg.ylr^st, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R, für eine Gruppe der Formel

OH 0

Il I Il

- 0 - GX^ oder - C - OX, , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest H-, in dez· 3- oder 4-3tellung an ien Benzolkern gebunden ist.

Die Acetophenonderivate ier obigen jOrmel haben therapeutische /Virksamkeit. Sie sini insbesondere als Iiittsl ge^en Viren beziehungsweise als Viricide wirksam. Versuche mit Kulturen von Grippe- und Blattern- beziehungsweise Focksnviren in Embryonen enthaltenden Eiern zeigten die Wirksamkeit dieser Derivate gegen diese Infektionserregex·. Darüberhinaus v/urle ihre Wirksamkeit in vivo an Läusen gegen Grippeviren und den Leberentzündungs- beziehungsweise Hepatitisvirus KIIV, bestätigt. Einige dieser Derivate zeigten auch eine Wirksamkeit gegen die Tuberkulose und Entzündungen.

Daher sind die erfindun^sgemäßen Acetophenonderivate als Arzneimittel und Desinfektionsmittel verwendbar.

Besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Formel I haben die folgende Formel

OEH

Il I I /YXC

C-O- IT (' M II

wobei der Dichloracetylrest in der 3- oder 4—Stellung an den Benzolkern gebunden ist·

— 3 — 9 Q 9 8 8 ο / 1 7 8 2

I.-:cii einer zwecjCüdiige-n Ausfiairungsfογει der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der itcetophenonderivate der Formel 1, bei welchen: ein Anilinderivat der allgemeinen Formel

III

mit einem Hydrat beziehungsweise Halbacetal eines cX-Iietoaldehydes der allgemeinen .formel

oder im Falle daß Rp Wasserstoff bedeutet, auch mit einem o( -Ketoaldehyd der allgemeinen Formel

wobei Rj IL , Rp und R, wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, vorgesehen.

Die obige Umsetzung kann durch Inberührungbringen von annähernd äquimolekularen Anteilen des Anilinderivates der Formel III und der Verbindung der Formel IV beziehungsweise V in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von etwa 15 Llinuten bis 24- Stunden je nach der

_ Z₁. _

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8AO OFUGlNAL

Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. Vorzugsweise ist die Reaktionsdauer etwa ·* bis 8 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 bis 10O⁰O.

Als inertes lösungsmittel wird vorteilhafterweise ein Alkohol, der Formel R~ - OH in Abwesenheit von Wasser verwendet, falls Rp für einen Kohlenwasserstoffrest steht. Falls Rp für Wasserstoff steht, ist das Lösungsmittel vorteilhafterweise nicht alkoholisch, vorzugsweise ein Äther, Pyridin oder ein aromatisches beziehungsweise cycloaliphatisches Lösungsmittel.

Zur Isolierung des erwünschten Produktes aus der Reaktionsmischung wird im allgemeinen der größere Teil des Lösungsmittels abdestilliert, der Rückstand gekühlt und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Das Produkt kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln IV und V können durch die in der US-Patentschrift 3 095 44-3 angegebenen Verfahren' hergestellt werden. Unter diesen Ausgangsmaterialien sind die <*-Ketoaldehyde der allgemeinen Formel

⁰¹ '"^S >^H

^xx— σ - σ; νΐ

R₄' ^ ' ^O

worin R₁, für Wasserstoff oder eine Nitrogruppe steht, neue Verbindungen. Auch sie haben therapeutische Wirksamkeit, insbesondere gegen Viren, und sind daher als Arzneimittel und Desinfektionsmittel verwendbar.

fiie obigen ol-Ketoaldehyde können in an sich bekannter Weise,* insbesondere durch Oxydieren des entsprechenden Aoetophenones mittels Selendioxyd, hergestellt werden.

-5-, 909866/1762

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Die zur Hernteilung der .c^-Ketoaldehyde verwendeten Aceto phenone können durch lie folgenden schematisch, dargestellten Reaktionen erhalten werden:

IJ

ir -C- Gl

\li OHN H Il \/

» Ar-C-C^

^IIJ

Ar-G-

wobei Ar für einen gegebenenfalls die Substituenten R und R^. aufweisenden Phenylrest steht. So wird von einem Benzoylchlorid ausgegangen, welches mit Diazomethan umgesetzt wird, und das als Zwischenprodukt entstandene Diazoketon wird mittels Jodwasserstoff säure reduziert.

t ι „

Dieselben Acetophenone können auch durch die folgenden
schematisch dargestellten Reaktionen hergestellt werden:

H₅G- G-G-G- OG₀H₅ ^H

Il

Ar-G-Cl

Il

C-O I

j]

Ar-G-C-H

C - GH

Il

Ca)

, H₂O

Ar-G- GH

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Il

Es wird also ein Benzoylchlorid der For-mel Ar - G - 31 mit Acetessigester £acetylacefcate d'ethyle] in Jor:a des natriumderivates kondensiert, worauf ier als Z7/isciier:proiukt gebildete c^-Benzqjrlacetessigester [j*-benzoylacetylac3tabe i'ethylej (a) hydrolysiert wird. Es bildet sich auch ler Benzoylessigsäureäthylester (Benzoyläthylacetafc) dor Formel OO

Il Il

Ar-G- G - G - OG^Hc als Zwischenr.ebenpro lukt. Ho

Ein anäeres Verfahren zur Herstellung,- der (A-Ketoal lehyie der Formel 7 wird durch das folgende Schein:· veranschaulicht:

o H ii::o₀ ο η

II I . ... ² II I

— J — v/ ⁼

H - IT = Ίτ(ΖΛΪτ) τ > λ? -G-G = O

Cb)

Das wie oben erwähnt durch Umsetzung von Diazoinetr. .-n Äit eines

Il

Benzoylchlorid der Formel Ar - Z - 31 erhaltene uiazoketon

also mit Iri phenyl ρ hos ph in kon'lenaiert un 1 das als Zwischenprodukt gebildete TripLenylphosphazin (b) wird mittels

— 7 BADORfGlNAL

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salpetriger Säure zersetzt. Zur Isolierung des Ok-Ke to aldehydes aus ^q.er Reaktion:; ischung ist es vorteilhaft, ihn durch Kondensation ir.it !Τ ,Ii '-Dianilinoäthan vorübergehend in ^,3-Diphenyl-P-benzcyltetrahydroimidazol zu überführen:

Ξ - N-

H .11 ——— CH--

C +

II ι/

H - N CH,

*ΐτ·

^C6^H5

■OH,

(c)

Der (A-Ketoaldehyd wird durch Hydrolyse des 1,3-Diph.enyl-2- -benzoyltetrah.ydroimidazoles (c) rückgewonnen.

Die o^-Ketoaldehyde der Fornel V können durch Behandlung mit A'asser beziehungsweise dem entsprechenden Alkohol in ihre Hydratform (R_p = H) beziehungsweise ein Halbacetal der Formel IV überführt werden.

Die (A-Ketoaldehyde der Formel 7 sowie ihre Hydrate und Halbacet-ile 3er Formel IV können in Form ihrer Derivate der Fcrsiel

VII

lie durch Kondensation mit p-Aminobenzoesäure erhalten werden, gereinigt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel sind mit Ausnahme der-

SAD ORtGiNAL

',jenigen, bei welchen R für Wasserstoff steht und E. einen Substituenten in ^--Stellung bedeutet, neu.

Die m- beziehungsweise p-H^!ilo-;er.icetylaniline der Formel III können in an sich bekannter //eise, insbesoniere durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate, erhalten werden. Diese letzteren können entweder durch Nitrieren des entsprechenden Halogenacetylbenzoles oder (falls? das Halogen Chlor ist) durch Chlorieren von m- beziehungsweise p-icetylnitrobenzol hergestellt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele n"her erläutert. · - ..

w Beispiel 1

(A-p-Dichloracetylanilino-fr-äthoxy-m-nitroacetophenon (Formel I₁. R = H, H₁ = m - KO₂ , R_{3 =} C₂H₅ ,

OH Il I R₃ = P - C - GCl₂)

Es wurden 1,79 g (0,01 Mol) in 20 c.nr siedendem wasserfreien ethanol gelöstes m-ITitrothenylglyoxal (Formel V, R = H, R₁ = m - ITO₂) zu 2,04 g (0,01 Mol) in 20 cnr siedendem wasserfreiem Äthanol gelöstem p-Dichloracetylanilin (Formel III, Ö H .

Il I

^ R = ρ - σ - OCl₂) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wurde diese unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde warm mit 50 cnr wasserfreiem Äthanol wieder aufgenommen und es erfolgte eine Behandlung mit Tierkohle beziehungsweise Aktivkohle und ein Filtrieren. Durch Kühlen wurde die Kristallisation eines strohgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115⁰C in einer Menge von 3 g (73% der ■ Theorie) herbeigeführt.

BAD ORJGfNAL

. - 9 -109866/1782

Analyse: Für G₁₈H₁₆Ol₂N₂O₅ (411,24)

berechnet: G = 52,57%; H = 5,92%; N =6,81%; Cl = 17,24% gefunden: G - 52,19%; H = 3,93%; IT - 6,53%i Gl =» 16,97%

Biese Substanz ist in einer Konzentration von 10% in Propylenglylcol löslich. Sie ist in der Kälte in Aceton, Benzol, Chloroform und Äthyläther und in der Wärme in Methyldkohol und Äthylalkohol löslich. Sie ist in Wasser unlöslich.

Das p-Dichloracetylanilin kann durch das von Cavallini und Mitarbeitern in BoIl. Ghim. Farm. 103» 48 (1964) beschriebene Verfahren hergestellt werden. Dieses Ausgangsmaterial kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

Es wurden zu einer Lösung von 234 g (1 Mol) o(,ol-Dichlor- -4-nitroacetophenon in 1 1 konzentrierter Schwefelsäure während 30 Minuten bei 45 bis 50⁰C 254 g (4 Mol) Kupferpulver beziehungsweise -staub in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde die Masse noch 1 Stunde auf 40°C gehalten und dann wurde sie auf 5 kg Eis gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf 1,8 gebracht, wobei die Temperatur auf etwa O⁰G gehalten wurde, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Trocknen des Produktes an der Luft^wurde es in Jl wasserfreiem Äther suspendiert. Die Base ging in Lösung und nach dem Entfärben mit Kohle wurde zur Abtrennung des unlöslichen Rückstandes filtriert» Die Lösung wurde mit einer äquivalenten Menge äthanolischer HGl behandelt, was das Ghlorhydrat ausfällte, welches durch Filtrieren gewonnen und getrocknet wurde (135 g)· Aus diesem Ghlorhydrati wurde durch Behandeln mit

•χ. ■

500 cur Wasser die reine Base freigesetzt, welche durch. Filtrieren gewonnen wurde (82 ₅ 5 g) und aus Benzol/GyeXoJaeaian kristallisiert werden kann« Duron, Neutralisieren der Mutterlauge» -mit ' wurde ein Niedersohlag erhalten, welcher nach, dem wie

-■ - - 10 -

- ίο -

oben beschriebenen Heinigen über das Ohlorhydrat noch 12 g reihe Base lieferte. Diese letztere ist eine gelbe feste Suba^anz mit einem Schmelzpunkt; von 81 bis 83°G. '

Analyse:

_uHr,

— I

(204,05)

berechnet:- G = 4-7,09%} H gefunien: G = 47,32%; H

4G^; ¥. = 6,86%; 01 = 34,75% C^; IT = 6,52;έ;

31 =

Das n-Ifitrophenylglyoxal kann durch das von 3. Steinsach und I. Beker in J. Am. Oherr.. 3oc. 75, 5 808 (1954) beschriebene

Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 2

0^-IΓ■-DicLloracet,yl·arlilino-c(-ythox.y~p-nitroacetophencn ■ (Formel I, H = H, R^ = ρ - ITC₂ , H₂ = O₂II₅ ,

C II

R— rr _ " _ ""''I- 'i

Es v/urlen 120 g (0,5 i.".ol) m-Dichloraoetylanilin (iOrmel III,

OH .

HI_n " 3

R, β m - C - GGIp) in Form des Ghlorhydrates in 1 500 cm^ 7/asser gelöst uni es rarde mit NaHCC-. neutralisiert. Es vmrde mit Äther extrahiert und der Auszug wurde über Ha^SO^ getrocknet. Es wurde filtriert und zum Filtrat mirde eine Lösung von 90 g (0,5 Mol) wasserfreiem p-iiitroplienylglyoxal (Formel V,- H = H, H>. - ρ - KOp) in 1 000 cn: wasserfreiem Itiianol zugegeben. Der Xtlier wurde abgedampft und danach wurde die. Lösung 10 Minuten lang unter Hiickfluß erhitzt. Nach dem SteiieiSassen der Reaktionsmischung während 24 Stunden wurde sie im Eisschrank beziehungsweise Eiskeller scharf gekühlt und das Produkt, welches kristal— lisierte, wurde durch Filtrieren gewonnen. Menge: 9^ gr; Schmelzpunkt·. II5 bis 116°C.

Durch Konzentrieren des Alkoholes konnte eine zusätslicjae

BAD

Lenge von bei 11C bis 115 G schmelzendem Produkt erhalten werden. Durch '/ereinigen der beiden cbiren Fraktionen und Kristallisieren -.!eraelben in et.va 2 COO cnr wasserfreiem Äthanol wurden scLlie?.lieh 134 g (69fi der Theorie) des erwünschten Produktes mit gelber Farbe und einem Schmelzpunkt von 116 bis 117°0 erhalten.

Las iä-Dichloracet./lanilin kann wie folgt hergestellt werden:

Es -"Airde in eine Lösung von 16,5 E (0,1 Llol) m-ITitroacetoriienon in 50 cm"⁵ wasserfreiem Eisessig bei 60⁰C ein Chlorstrom eingeleitet beziehung-s.veise einpeblasen, bis lie Chlcrabsorption •uifh"rte (etwa 3 Stunden). Es varle in einem Stickstoffstrom bis zur vollständigen B-^seicigung des Chlors kühlen gelacjen und das Sanze v:urde ir; 1?0 cir." 1,2 ε; !Tatriumsulfit enthaltendes .«asser eingegossen. I£a schied sic^ ein Ll aus und dieses letztere wurde rasch fest und kristallisierte aus einer Mischung aus. Äthylalkohol und Wasser. 3o wurden 16 g CJk,o(-Dichlor-3-nitroacetophenon in Form eines weißen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55⁰C erhalten.

Analyse: Für CoHc-Gl

berechnet: C = 41,05%; H = 2,1536; N = 5,996; Cl = 30,50% gefunden: C = 41,01%; H = 2,41$; N = 5,84%; Cl - 50,15%

Es wurde zu einer Lösung von 35 E (0,155 Liol) Zinn(II)-chloriddihydrat in. 50 cm⁵ konzentrierter Salzsäure auf einaal 11,7 g (0,05 Mol) (A,(A-Dichlor-3-nitroacetophenon zugegeben und das Ganze wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung auf 110⁰C stieg. So wurde eine klare Lösung erhalten. Sie wurde auf Raumtemperatur kühlen gelassen und der gebildete Niederschlag, bestehend aus 16,1 g Chlorostannat des Amines, wurde durch Filtrieren gewonnen. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutrali-

- 12 -

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ORiQtNAi

siert. Die ausgeschiedene Base wurde mit-lither extrahiert, der Auszug wurde über Na₀SO^ getrocknet und en yurde filtriert und ir.it äthanolischer HCl angesäuert. Das Chlorhydrat fiel aus und' wurde durch Filtrieren gewonnen. Der Niederschlag wurde~ in kaltem Wasser gelöst und das Ghlorhydrat von 3-\mino-o(,cX-dichloracetophenon beziehungsweise .ir.-Dichloracetylanilin kristallisierte durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure. Menge: 8,4 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 185°C unter Zersetzung.

Analyse:
Far OpH₇Cl₂ITO.HCl (240,52)

berechnet: C = 39,9%; H = 3,3% N = 5»82PS₅OL = 44,23% gefunden: Z = 39,70%; H = 3,4^;N = 5»89#?C1 = 44,16%

Das p-TTitrophenylglyoxal kann durch das von S. Steinbach und I. Eeker in .7. Am. Chem. Soc. 76, 5 808 (1954·) beschriebene Verfahren hergestellt werden.

Beispiel

(K-p-Dichloraüetylanilino-oi-äthoxy-p-nitroacetophenon (Formel I, E = H, R₁ = P --NO₂ , R₂ ^{= G}2^H5 '

OH

Hi

= ρ - C - CCl₂)

Es wurde zu einer Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) p-Nitrophenylglyoxal (Formel V, 3 = H, R^. = ρ - WGp) in 70 cm^ wasserfreiem Ethanol eine Lcsun™ von 2,04 g (0,01 Lfol) p-Dichloracetylanilin in 10 ciß^y wasserfreiem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei 25°C stehengelassen und dann wurde sie= filtriert und unter Yakuum zur Trockene eingedampft und der Rückwand wurde in warmem wasserfreiem Äthanol gelöst und die Lösung wurde erneut unter Vakuum zur Trockene eingedampft. So wurde ein gelbes Produkt, welches nach dem Waschen mit ein wenig kaltem wasserfreiem Äther bei 120 bis 121⁰C schmolz, erhalten.

■ _ 1 ά —

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SAD OHiGfNAL

Men^e: 3,2 g (75% der Theorie). Diese Subst-mz ist in Wasser unlöslich und in der Kälte' in Chloroform, Aceton -(bis zu einer Konzentration von 10%), Propylenglykol (bis zu einer Konzentration von 10%), Äther, Lethanol, Äthanol unl Benzol löslich.

Analyse: Für G₁₈H₁₆^l₂N₂O₅ (411 , ?40)

berechnet: G = 52,57%: H = 3,92ft;N = 6,E1³.'; 01 = 1/,24'ί ge fun« ion: C = 52,32%; H = 3,88%; N = 6,9%; Cl = 17,26%

Beispiel 4

of-p-Dichloracetylanilino-fl-hydroxy-p-chloracetophenon (Formel I, R = H, R₁ = ρ - Cl, R₂ = H,.

0 H

R₅-P-C- GOl₂)

Es wurden zu einer Lösung von 1,86 g (0,01 Mol) p-Ghlorphenylglyoxal (Formel V, R= H, R₁ = ρ - Cl) in 10 cnr Pyridin 2,04 g (0,01 Mol) p-Dichloracetylanilin zugegeben. Das Ganze wurde 10 Minuten lang bei 25⁰C stehengelassen, worauf 5 cnr Wasser zugegeben wurden, wodurch sich ein öl ausschied, welches durch Kühlen kristallisierte. Durch Zentrifugieren wurden 3»65 g (97% der Theorie) des erwünschten elfenbeinfarbenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126 C, welches in Wasser unlöslich und in der ffärme in Äther, Benzol und Chloroform löslich und in der Kälte in Äthanol, Methanol, Aceton (bis zu einer Konzentration von 10%) und Propylenglykol (bis zu einer Konzentration von 10%) löslich ist, isoliert. >

Analyse: Für G₁₆H₁₂Cl₅NO₃ (372,63)

berechnet: C = 51,57%; H = 3,24%; N » 3,5^6; Cl = 28,54% gefunden: C = 51»30%; H = 2,98%; N = 3,94%;01 = 28,34%

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Dus p-Ohlorphenylglyoxal k-mr. v.-ie von K"-irrer und Liusante . in HeIv. OhIm. Acta, 18, 1 140 (19*5) beschrieben hergestellt werden.

Sei s ρ i -31 5 (X-p-Dichloracetylanilino-'Vathoxy-t-chl or-m-nitro-

(Formel I, R = r - 01, R„ = ir. - NO-, ,

O H R₂ = 0-,H₅ , R₅ = p-0- :J1₂)

" Es jvurden 2,-13 S (^»0 3 ii:ol) ir. IC cnr .iiedeniern wasserfreiem Äthanol gelöstes m-ITitro-p-chlorphenylglyoxal (Formel 7, R-P-Cl, R^ = m - NO₀) zu 2,04- g (0,01 KoI) p-Dichloracetylanilin in 20 cm siedendem wasseri'reieni Äthanol zugogeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen kristallisierte ein gelrer fs-s*;?r Otoff und er wurde durch Filtrieren isoliert, ".en^e: 3,45 g (77% der Theorie); Schmelzpunkt: 1-50 bis'151⁰O. Diese Substanz ist in ler Kälte in Aceton und Chloroform löslich, in, der '.Vörir.e in Äthanol und Benzol löslich, in wasserfreiem Xther unlöslich und bis zu einer Konzentration von 10/έ in Propylertrlykol und einem flüssigen Polyathylenglykol mit eirem T-oleKulargev/icht von 200,

I einem Erweichungspunkt von - 15°0 und einer Viskosität von 4,3 cSt (bei 99°0) C'carbov/ax 200"] löslich.

Analyse:

Für G₁₈H₁₅Cl₃N₂O₅ (445,59)

berechnet: 0 = 45,51%; H = 3,3% N = 6,28%; Cl = 23,87% gefunden: C = 48,57% H = 3 ^⁰H N = 6,04%; Cl - 23,47-%

Das m-Nitro-p-chlorphenylglyo:cal kann ?.^rie folgt hergestellt werden:

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;:,_s .-..,'...-.-ü- ßAD ORIGINAL

'2p -.vtirclo eine ivli^chun;;: an? 1^r',95 S C-O,Ί IvIoI) m-Eitro- -n-chloracetophenori, 1-5,6 g (C, 1? LIoI) Seleniioxvd, 50 cm"' Si-I u i f "säure und 10 ort ^ .iasaer 1 3⁴"un ie l'^T unter Rückfluß
erhitz';. Nach Feststellen der 4.b;\^re3enh^c-i t des Au3Pran;_:~srr.at»ria- les in der erhaltenen i.iischun-τ durch DünnschichtChromatographie wurde ά-\β metallische Selen durch Filtrieren ib.getrennt, das Lösungsmittel des. Filtrates "'.vurde unter Vakuum und in der Hitze abgedampft und der Rückstand -.vurie destilliert , .vccoi lie bei 134°0/C,6 mm Hg siedene Fraktion aufgefangen -urde. 3o wurden 13 g (60% der Theorie) eines in Wasser wenig löslichen und in den üblichen organischen Lösungsmitteln
löslichen rrßlben Cl es erhalten.

In -i Iy se:
FJr -JgE^or^ (213,57?)

berechnet: 0 = ^4,9°?i;H gefunden: 0 = -Vt, ^CPS; H

v₅K = 6,56^O4;'G1 = 16,60°'₇ i;K = 6,2C";C1 = 15,28%

Beispiel 6

y-p-Dichl or ac e ty lanilino-(X₁-hydr oxy ^-p-phen.ylthi ο acetophenon (Formel I, R = H, R₁ = ρ - O₅H₅ - S, R-, = H,

OH

I' ^f >

H₃ = P - C - CCl₂)

Es wurden zu einer Lösung von 2,60 g (0,01 Ivlol) p-Fhenylthiophenylgl'-'oxalhydrat' (Formel IV, R = H, R„ = ρ - C₄-H_n - 3, R_P = H) in Ή: cur Pyridin 2,04 g (0,01 LIoI) p-Dichloracetylar.ilin zubegeben. Das Ganze 'vurde 10 Limiten lang bei 25⁰C stehengelassen. Zs Turne Petroläther zugesetzt, ---odurch ein t'l, welches im .veiteren Verlauf fest -wurde, erhalten wurde. Das feste Produkt '.rarde mehrere Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen» Men^e: 5Λ5 g (77% der Theorie); Schmelzpunkt: 121 tin 122 C. Liese Substanz ist v/eiß und in .Wasser und Ither unlöslich und in Äthanol, Methanol, Benzol, Chloroform, Acetonund

- 16 -

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Ö 0RK3«QÄL

- 16 Propylenglykol löslich.

Analyse: Für C₅₂H₁₇GIpNO₅S (446,34)

berechnet: G = 59,19%; H = 3,8% N = 3,15%; Gl = 15,88% gefunden: G = 59,18%: H = 3,76%;N » 3,33%: Cl = 15,66%

Das p-Phenylthiophenylglyoxal kann wie von G. Cavallini in J. Med. Ghem. £> 255 (1964) beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 7

O(-p-Trichloracetylanilino-0^-äthoxy-p-nitroacetophenon (Formel I, R = H, R₁ = ρ - "^O₂ , R₂ = ^G2^H5 »

Es wurden 1,80 g (0,01 Mol) wasserfreies p-Nitrophenylglyoxal (Formel V, R = H, R_x. = ρ - NO₂) in der Wärme in 25 cm⁵ wasserfreiem Äthanol gelöst, dann wurde die Lösung bei 20 bis 25°C kühlen gelassen und sie wurde zu einer Lösung von 2,40 g (0,01 Mol) p-Trichloracetylanilin in 20 cnr wasserfreiem Äthanol (durch Lösen in der Wärme und Kühlen auf 20 bis 25°G erhalten) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 20 bis 25⁰C stehengelassen und dann' gekühlt, was das Kristallisieren eines gelben festen Stoffes, der durch Filtrieren gewonnen wurde, herbeiführte. Menge: 2,75 gj Schmelzpunkt: 111 bis 112,5⁰G.

Analyse: Für C₁₈H₁₅Gl₃N₂O₅ (445,69)

berechnet: C = 48,51%; H - 3,39%;N = 6,28^;G1 = 23,87% gefunden: C = 48,40%; H « 3,43%; N = 6,10%; Cl - 23,81%

Das p-Trichloracetylanilin kann wie folgt hergestellt werden:

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Es wurde zu einer Lösung von 6,7 g (0,025 Mol) p-Nitro- -<X»oCtO<.-triGhloracetophenon in 10 cnr mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Äthanol während 30 Minuten eine Lösung von 14,2 g (0,075 Mol) wasserfreiem Zinn(II)-chlorid in 20 cm* mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Äthanol zugegeben, wobei die Temperatur auf 40°C gehalten wurde. Es wurde noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgehen gelassen wurde. Die Mischung wurde in 150 cnr Wasser eingegossen und es wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Auszug wurde über wasserfreiem NapSO^, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand war ein öl, welches durch Behandlung mit Wasser einen festen Stoff, der durch Filtrieren, Trocknen, und Kristallisieren aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser gewonnen wurde, ergab. So wurden 20 g (34·% der Theorie) eines bei 114 bis 116⁰C schmelzenden gelben festen Stoffes, der in Methanol, Äthanol, Äther,■ Benzol.,.'Aceton und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist, erhalten.

Analyse:

Für C₈H₆Cl₅NO (238,51)

berechnet; C - 40,28%; H * 2,5^; N = 5»87%; Cl = 44,61# gefunden: G = 40,04$; H = 2,35^5 N * 6,17%; Cl = 44,4-7%

In den folgenden Tabellen I und II sind die Daten von anderen Verbindungen der Formel I, die in analoger Weise hergestellt werden können, zusammengestellt.

18 -

- 18 Tabelle I

Ver bin dung Nr.	: R	.	H	^R1	R₂	E, Schmelz- punkt in ⁰C	Il — C_xHrI	0 H S! I _x ρ fini J ^^ J -^^ ^ '-J* -- \	111
1	H	H	4 - ITOp	; 0 H Ii I	iso - C^Hr₇	0 H H -I 3 — C — CCIp	98 bis 99
2	H	4 - NO₂		0 H i! I 3 - G - GGl₂	111 bis 112 I
3	H	4 - NO₂	iso - ^C5^H ₁₁	0 H (I ! 5 - G - GGl₂	99 bis 1OJ
4	H	4 - NO₂	C - G * GH₂ ² H	0 H W I 'S — C — ^/n'^r'l	99 bis 100
VJl	H	4 - NO₀ eL	C-C = C-H ^H2	0 H Ii i 3 - G - CCl₂	104 bis 105
6	H	4 - NO₂	^C12^H25	0 H u ; 3 - σ - GCi₂	116 bis 118
7	4 - NO₂	gOS8S6/11	0 H 3 - C - CGl₂ 6a	91 bis 92
8	Il _ Ufi ^* ^^ -At ^/ Λ	110 bis 112 I - 19 - /
9

- 19 Fortsetzung der Tabelle I

Verbin dung¹

Schmelzpunkt in

Nr.	H	4 -	Cl	4 -	NO₂	>	C₂H₅	0	H	i	O	C	bis	120
10	H	4 -		3 -	_Kc₂	•		- 0	•A	0 H Il I - CH₂ 3 - C - CGIp '	118	126
11	H			5 -	NO₂			H	0 !I ι		127	,9
12	H			H	Cl			H			bis	127
13	2 -		4 -	κο₂		H		126	bis	r 122
14	H	4 -			H	0 H Il I 4 - C - GBr₂	121	bis	122
15	H	4 -	CHz		0 H Il I 4 - C - CCl₂	121	bis	122
16	H		Η_ζσ - 0	0 H II· I 14 — ¹^ — C¹I i	121	bis	140
17	H	^G6^H5		139	bis	104
18			103


0 H I! ! 4 - G - CCl₂
0 H Il I 4 - C - CCl₂
0 H Il I 4 - C - CCl₂
0 H Ii I 4 - C - CCl₂

909886/1762

- 20 Fortsetzung der Tabelle I

Ver.-„ R	H	R₁	R₂	^{: R}3 ■	Schmelz
, bin				punkt
				in
dung				⁰C
Nr.	4 - G H ^;	H.	O H Il I 4 - G - GGl₂	139 bis 141
19

0 H

Ii ι

20

H

4

°2

CH,
3

4

•
H

4

0
Ii
- σ

- GGl₂

123

bis

124

21

H

4

- NO₂

η - ⁿ W
η ^₃H₇

4
t

4

0
Il

H
I
- CGl₂

102

bis

104

i

Il
- σ

H
ι

• 22

H
...

4

- NO₂

"ίση — *"! TJ

4

0
Il
- G

- GCl₂

118

I
23

TT

4

- NO₂

κ/ ~* ~/ ■■ on <-.

H
I
- GGl₂

110

bis

112

² H

4

0
Il
- σ

24

H

4

- NO₂

Q _ η **" π
H₂

H
I
- GGl₂

116

bis

117

4

0
Il
- σ

25

H

4

^C6^S11

0
Il
- σ

H
I
- GCl₂

113

bis

115

H
ι

26

H

4

- NO₂ ■

η ττ /-ITT
°6^Μ5 " 2

- GGl₂

127

bis

129

- 21 -

909886/1762

Fortsetzung der Tabelle I

Ver bin dung Nr.	R	H	^R1 ."	R~ R-, Schmelz- 2 ' 3 punkt in I °c	0 H i) I 4 - C - CCl₂	114 bis 115
27 1 I	H	4 - NO₂	0 ; I! C₂Hc .4 - C - CCl, 111 bis 112	0 H Il ι 3 - c - CCi₂	116 bis 117
28	H	3 -NO₂	C₂H₅	0 H i! I 4 - C - CCl₂	120 bis 121
29	H	4 - NO₂	O₂H₅	O H Il I 4 - C - CCl₂	125 bis 126
30	H	4 - NO₂	O₂H₅	0 H Il I 4 - C - CCl₂	150 bis 151
31	4 - Cl	4-01	H	0 H Il I 4 - C - CCl₂	121 .bis 122
32	H	3 - NO₂	C₂H₅
33	4 - C₆H₅ - S	H

909886/1112

Tabelle II

	Γν. Vv	Ver bin dung Nr.	Schmelzpunkt in ⁰C	Zur Kri stallisa tion ver wendetes Lösungs mittel	Formel	berechnet	C in	H in JQ	N in	5,09	Cl in	gefunden	- C in %	H in¹	N in	Cl in j.
	1	111	Methanol	C₁₇H₁₄Ol₂H₂O₅	51,40	3,55	7,05	17,85	51,22	3,74	6,96	*An on*
co O ns m	2	98 bis 99	PropaneI		55,66	4,26	6,58	16,67	55,57	4,29	6,60	16,46
		111 bis 112	Isopropanol	C₁₉H₁₀CX₂₁₁₂O₅	53,66	4,26	6,58	16,67	55,79	4,34	6,66	16,82
tea	4	99 bis 100	Butanpl	C₂₀Hj₀Ol₂N₂O₅	54,68	4,59	6,57	16,14	54,55	4,92	6,28	16,00
	5	,99 bis 100		O₂₁H₂₂Oi₂K₂O₅	55,54	4,89	6,18	15,64	55,70	4,73	6,05	15,69
	6	104 bis 105		O₁₉H₁₆Cl₂₅₁₂O₅	55,91	5,81	6,62	16,76	55,95	4,13	6,61	16,41
	7	116 bis 118		C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅	54,16	5,55J6,65 I	16,85	54,48	5,75	6,41	16,48
8	91 bis 92		C₂₈H₃₆Cl₂H₂O₅	61,09	6,59		61,48	6,15	5,07

CD Ca)

Ca) OO O

Fortsetzung der Tabelle II

	I I	Ver- bin dung Nr.	Schmelzpunkt in ⁰C ■	126 bis 127	Zur Kri stallisa tion ver wendetes Lösungs mittel	Formel	berechnet gefunder	C in %	V ι XJ. in ' %	N i in % I	Cl in %	3,83	5,92	4,14	14,99	C j in %	H in %	N in %	ι	Cl in %
	.9	110 bis 112	121 bis 122		C 2 ο" ο ο ^ O O £>	56,78 4,76.6,0215,24 t t l r ^l	3,39	6,29	3,97	23,87	56,65	4,85	5,83	15,15 .
'988	10	III 118 bis 120	121 bis 122		C₂₅H₁₈Cl₂N₂O₅	58,37	3,22!5,6O	31,96	58,78	3,98	5,77	14,66
M 78	, 11	126	121 bis 122		^G18^H15^G13^N2°5	48,51	3,24 3,75	28,55	48,15	3,83	6,21	23,70 t
KX	12 , 127,9 i , >		^G18^H16^Br2^N2°5	43,23	5,59 6,28	23,32	43,52	3,56	5,79	32,07 '; !
	13		C₁₆H₁₂Cl₃NO₅	51,57	3,87	20,97	51,40	3,30	3,89	28,19 ^;
	14		C₁₈H₁₅Cl₅N₂O₅	48,51	4,29	2C,1?	48,96	3,58	6,03	23,64
15	Dioxan- -Wasser	C₁₆H₁₅Cl₂NO₅	56,82	56,87	3,75	3,90	21,15
16	Dioxan- -7/asser	C₁₇H₁₅Cl₂NO₅	57,97	57,96	4,25	4,15.	19,'98 ·

cn co 00

Fortsetzung der Tabelle Il

to ο (D eo CB

O)

ro

VJ)

Ver bin dung Nr.	Schmelzpunkt in ⁰G	Zur Kri stallisa tion ver wendetes Lösungs mittel	Formel	! berechnet \	G in . %	H in %	N in %	Gl in %	gefunden	G in %	H in %	N- in %	Gl in %
17	139 bis 140		G₁₇H₁₅Gl₂NO₄	55,45	4,10	3,80	19,26	55,58	3,95	3,57	18,94
18	103 bis 104	Dioxan- -Wasser	C₂₂H₁₇Cl₂NO₄	61,40	3,98	3,25	16,48	61,11	3,82	3.48	16,59
19	139 bis 141	Dioxan- -Wasser	G₂₂H₁₇Gl₂NO₅	63,78	4,13	3,38	17,12	64,05	3,94	3,11	16,98
20	123 bis 124		G₁₇H₁₄Gl₂N₂O₅	51,40	3,55	7,0,5·	17,85	51,46	5,67	6,91	17,79
21	102 bis 104		C₁₉H₁₈Gl₂N₂O₅	53,66	4,36	6,58	16,67	53,30	4,20	6,76	!16,96
22	118	Isopro- panol	G₁₉H₁₈Gl₂N₂O₅	53,66	4,26	6,58	16,67	53,94	4,29	6,73	16,33
23	110 bis 112		^G19^H16^G2^H2°5	53,91	3,81	6,62	16,76	53,85	4,28	6,67	16,36
24	116 bis 117		C^i 9H₁₄Gl₂N₃O₅	54,16	3,35	6,65	16,83	53,89	3,69	6,65	16,75

ro

CD CO

cn

CO OO O

Fortsetzung der Tabelle II

er

«■#■ IO

Γυ Φ

Ver bin dung Sr»	Schmelzpunkt in ⁰O	Zur Kri stallisa tion ver wendetes !lösungs mittel	Formel	berechnet	C in %	H in %	N in %	Cl in %	gefunden	C in %	H in %	N in %	Cl in %
25	115 bis 115		C₂₂H₂₂Cl₂N₂O₅	56,78	4,76	6,02	15,24	57,01	5,06 I	5,91	15,48
:., se	127 bis 129		^σ25^Η18^σΐ2^Ν2°5	58,57	5,85	5,92	14,99	58,40	4,06	6,16	14,99
2?	111 bis 112		C₁₈I₁₅Gl₃IT₂O₅	48,51	5,59	6,28	25,87	48,40	5,45	6,10	25,91
28	114 bis 115	Äthanol	^C18^H16^C12^N2°5	52,57	5,92	6,81	17,24	52,19	5,95	6,55	16,97
29	116 bis 117	Äthanol	^G18^H16^G12^N2°5	52,57	'5,92	6,81	17,24	52,59	4,17	7,08	17,16
50	120 bis 121	Äthanol	C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₅	52,57	5,92	6,81	17,24	52,52	5,88	6,95	17,26
51	125 bis 126		C₁₆H₁₂Cl₃NO₅	51,57	5,24	5,56	28,54	51,50	2,98	5,94	28,34
52	150 bis 151		C₁₈H₁₅Cl₅N₂O₅	48,51	5_V>59	6,28	25,87	48,57	5,41	6,04	25,47
55	121 bis 122		C₂₂H₁₇Cl₂NO₅S	59,19	5,85	5,15	15,88	59,19	5,76	5,55	15,66

cn co co ο

In der folgenden Tabelle III sind die Siedepunkte von einigen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbaren ol-Ketoallehyden der Formel V zusammengestellt. Alle in dieser Tabelle angegebenen Verbindungen sind neu.

Tabelle III

Ver bin dung Nr.	R	^R1	Siedepunkt in °C/mm Hg
34	H	-3 - Gl	90/1,5
35	4 - σι	2 - NO₂	118/0,4
36	5 - σι	2 - NO₂	128/0,6
37	6 - σι	2 - NO₂	110/0,3
38	2 - σι	4 - -"O₂	118/0,5
39	2 - σι	5 - %₂	137/0,8
40	4 - σι	3 - NO₂	134/0,6

Es wurde die viricide Wirksamkeit von einigen Verbindungen nach der Erfindung durch die folgenden Versuche ermittelt.

-27 -

909886/1762

1.) Versuche mit Embryonen enthaltenden Eiern

Vertragene Höchstdosis (MTD) bei Embryonen enthaltenden Eiern

Die Verbindungen wurden in auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter Salzlösung mit einem Gehalt an 500 internationalen Einheiten (IU) Penicillin G und 0,5 mg Streptomycin/cm gelöst. Es wurden abnehmende Dosen von jeder in 0,1 cnr gelösten Ver- · bindung in die Allantois beziehungsweise den Harnsack eingeimpft. Jede Dosis wurde in 3 Embryonen enthaltende 9 Tage alte Eier eingespritzt. Die höchste Dosis, welche innerhalb 3 Tage keine Sterblichkeit hervorrief, würde als die vertragene Höchstdosis (MTD) festgelegt.

Verfahren zur Bestimmung der Wirkung

gegen Viren

Es wurden 9 Tage alte Embryonen enthaltende Leghornhenneneier und der Grippevirus A £A.llan1ri.sflüssigkeit mit einem Gehalt an 10⁸ bis 10⁹ EID₅₀ (EID = mittlere Eierinfektionsdosis beziehungsweise mittlere Eier ansteckende Dosis) Eiern angepaßtem PR-8-Stammjverwendet. Ferner wurde neurotroper beziehungsweise auf die Nerven wirkender Mauspockenvirus beziehungsweise Mausvacciniavirus [(ATGC) CAM (Chorionallantoismembran) durch Zentrifugieren homogenisiert und gereinigt und mit einem Gehalt an 1C bis 10' ELDc₀ ^^{ELI) =} "tödliche Dosis

für Eier) Eiern angepaßtem WR-Stamm] verwendet

»ersuche bezüglich der Virentötung

Für jede Dosis wurde die Hälfte der vertragenen Höchstdosis (0,5 MTD) in 10 cnr gepufferter Salzlösung gelöst zu 10 EnW , 10^ EID₀C beziehungsweise 10⁴ EID«™ zugegeben

- 28 -

909886/1762

' - 28 ~

und die 3 Lösungen wurden 1 Stunde lang in Wasserbädern bei 37⁰C gehalten. Dann wurde die Allantois von 5 Eiern (für Jede Dosis) mit 0,1 cm von einer der bebrüteten Lösungen geimpft.

Ermittlung der Wirksamkeit

Beim Grippevirus wurden die Eier 48 Stunden lang bei 35°C und dann 12 Stunden lang bei 4-⁰O aufbewahrt und schließlich auf die Gegenwart von Hämoagglutinin beziehungsweise Blutagglutinin geprüft. Beim Pocken- beziehungsweise Vacciniavirus wurden die Eier 7. Tage .lang bei 37°C aufbewahrt und es wurde die Sterblichkeit, der Kückenembryonen festgestellt.

-2.) Versuche in vivo bei Mäusen

Bei allen Versuchen wurden NMRI-Albinomäuse verwendet. Die akute Toxizität jeder Verbindung wurde durch ihre intraperitoneale Verabreichung an Mäuse in abnehmenden Dosen ermittelt. Die Sterblichkeit wurde während 24- Stunden i'sstge stellt und die kennzeichnenden LDj-Q-Werte wurden errechnet.

Intranasale Ansteckung mit dem Gr'ppevirus APR8 Ψ ' .«

Es wurden Gruppen von 20 Mäusen mit einem Gewicht von 12 bis 14 g auf intranasalem Weg unter Chloroformanästhesie mit 0,05 cnr einer Virussuspension in Tryptosephosphatbrühe (kalt gehalten) nach'dem folgenden Schema angesteckt:

a) Blindversuchsgruppe 1: 20 Mäuse mit 1 LD₁-Q angesteckt

b) Blindversuchsgruppe 2: 20 Mäuse mit 1 LDq,- oder einem

Vielfachen desselben angesteckt

c) Behandelte Gruppe: 20 Mäuse wie bei b) angesteckt

'^e Produkt

909886/1762

Behandlung: Gleichzeitig und danach täglich mit im allgemeinen bis zu etwa g* des LD,-a-Wertes, jedenfalls aber nicht mehr als etwa 0,4 Millimol/kg, und zwar im einzelnen nach folgenden Gesichtspunkten:,

oc.) Falls der LDcQ-Wert der betreffenden Verbindung höher als 8 Millimol/kg war, wurde eine Lösung mit einem Gehalt an etwa 0,4 Millimol der Verbindung pro 1Q cnr injizierbäre Lösung verwendet.

&,) Falls der LD,-Q-Wert der betreffenden Verbindung niedriger als 8 Millimol/kg war,

wurde eine Losusg mit einem Gehalt an etwa λ -ζ

x des LDcQ-Wertes der Verbindung pro 10 cnr

injizier.bare Lösung mit den Auf- beziehungsweise Abrundungen gemäß der folgenden' Zusammenstellung verwendet:

Q Verwendete Menge der in Verbindung

Millimol in

Millimol/10 em⁵ injizierbare Lösung

mehr als 0,29 etwa 0,4

von 0,15 bis 0^28 etwa 0,2

von 0,071 bis 0,14 , etwa 0,1 von 0,037 bis 0,07 etwa 0,05 von 0,018 bis 0,036 etwa 0,025

Dosis: 0,1 cmr/10 g Maus auf subkutanem Weg Auswertung: 5 bis 6 Tage nach der Ansteckung

- 30'-

Ansteckung auf subkutanem Weg mit dem Leberentzündungs- beziehungsweise Hepatitisvirus MHV, , Graig-Stamm

Es wurden Gruppen von 20 Mäusen mit einem Gewicht von 12 bis 14 g subkutan mit 0,1 cm einer Virussuspension in Tryptosephosphatbruhe (kalt gehalten) wie folgt angesteckt:

a) Blindversuchsgruppe 1: 20 Mäuse mit 1 LDc₀ ange

steckt »

b) Blindversuchsgruppe 2: 20 Mäuse mit 1 LDqc oder ei

nem Vielfachen desselben angesteckt

c). Behandelte Gruppe: 20 Mäuse wie bei b) angesteckt

je Produkt

Behandlung: Gleichzeitig und danach täglich. Die Dosis wurde wie beim Grippevirus festgelegt.

Auswertung: Wie beim Grippevirus am ?. Tag.

Die Ergebnisse aller dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen.IV und V zusammengestellt.

- 31 909886/1762

Tabelle IV

193S38Q

Ver bin dung Nr. *	Eier	κ: juMol	mg	APR₈- -Virus^D	Pocken- bezie- hungs- weise V.acci- niavi- rus	Mäuse	LD₅₀ in mg/kg	■Verwen dete Menge der Ver bindung in mg/10 er	APR₈- -Vi- rus \	MHV,- -Vi rus⁰ j
13	5	1,86	73	0	2 400	153	0	1
14	5	2,23	>3	1	>3 ⁰OO	178	1
15	1.0	3,38	>2	1	1 300 3 000	68	6·	I 3
16	20	7,04	>2	1	560	35	1	7 I
17	20	7,36	>2	>2	250	37	7	8
18	20	8,60	>2	>3	3 COO	11	0	8
19	20	8,28	>2	2	>3 000	165	5	6
29	0,62	0,25	>2	0	5 OCO	164,5	2	1
30	20	8,22	72	0	200	165	9	9
31	20	7,50	>?	>2	750	9	1	8
33	20	8,90	>2	>2	4-5	0	6

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- 32 -

Vertragene Höchstdosis (MTD)

Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EIDg,-der Blindversuchseier und log EIDq₁- der behandelten Eier dar, wobei EID « Eierinfektionsdosis ist

Zahl der überlebenden behandelten Mäuse

Tabelle Y

Ver bin dung Nr.	Eier	/uMol	mg	^APE8-	Pocken-beziehungs weise Vacciniavirus
34	20	3,71	2 .	1
35	1,25	0,26	2	0
38	1,25	0,28	>3	0
39	2,5	0,58	3	0
40	5	1,15	>3	0

Vertragene Höchstdosis (MTD)

Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EIDg,-der Blindversuchs eier und log EIDg₁- der behandelten Eier dar, wobei EID » Eierinfektionsdosis ist

Im folgenden Beispiel ist die Herstellung einer Garbonsäure der allgemeinen Formel VII beschrieben.

- 33 -

909886/1762

- 33 - " Beispiel 8

rt-p-Carboxyanilino-ix-äthoxy-o-niffitHP-chloracetophenQn (Formel VII, Ή« ρ - Cl, R₁ « ο - -HO₂ »

^2 ⁼ ^2^5

Es wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Mischung aus 2,136 g (Q,01 Mol) o-Nitro-p-chlorphenylglyoxal (Formel V, R = ρ - CIi R₁ = ο - NO₂),Λ ,37 g (0,01 Mol) p-Aminobenzoesäure und 20 cm* wasserfreiem Äthanol umgesetzt. Nach dem Kühlen der Mischung während 1 Nacht im Eisschrank beziehungsweise Eiskeller wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gewonnen. Die Substanz konnte aus Äthanol kristallisiert werden. So wurden, 2,7 g (Ausbeute: 72% der Theorie) des erwünschten Produktes von hellgelber Farbe mit einem Schmelzpunkt von 231⁰O, welches in der Wärme in Äthanol löslich, bei jjeder Temperatur in Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und JLther unlöslich ist, erhalten.

Analyse:
Für C₁₇H₁₅ClN₂Q₆ (378,765)

berechnet: G - 53,94%; H * 3,99%; . N » gefunden: C = 54,35 bis 53*67%; H = 4,28 bis 4,16%·, Ή »7,50%

In der folgenden Tabelle VI sind die Schmelzpunkte voa Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die in" analoger Weise hergestellt werden können, zusammengestellt.

- 34 -■Tabelle VI

R	R₁	O₂H₅	Schmelzpunkt in ⁰G
H	3 - Gl	O₂H₅	184
5 - σι	2 - NO₂	C₂H₅	199 bis 201
4 - σι	3- NO₂	190

Patentansprüche

909886/1762

Claims

Patentansprüche 1.) / Acetophenonderivate der allgemeinen Formel

worin R für Wasserstoff oder Chlor steht, R* Wasserstoff, Chlor, eine Nitrogruppe, einen Alkylrest mit1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit

1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Fropargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R^ für eine Gruppe

OHO

lit H

der Formel - C - CX^ oder - C - CX^ , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4—Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

2.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R.. eine p- oder m-Nitrogruppe bedeutet, R« Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit

2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Propargylrest, einen

Benzylrest o- einen Cyclohexylrest darstellt und R,

OH O^

Il I Ii

für eine Gruppe der Formel - C - CX^ oder - C - CX, , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

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3.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R^. p- oder m-Chlor bedeutet, R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Proparg'ylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R, für eine

OH 0

Il ι Il

Gruppe der Formel -C- GX₂ oder -C- CX, , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4~Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

| 4-.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R,, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffato men bedeutet, Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,- einen Propargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R, für eine Gruppe der Formel OH 0

Il Γ Il

- C- CX_n oder - C - CX-, , in welch letzteren Formeln 2 5 .

X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, . in der 3- oder 4—Stellung.,an den Benzolkern gebunden ist*

5.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekehnzeich-. net, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2-^:. : beziehungsweise 4--ChIOr, steht, R^ einen verzweigten A^V Alkylrest mit 4- bis 8, vorzugsweise 4- oder 5, Kohlenstroif; atomen, bedeutet, R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1^: v^?-· /bis.12 &oh&©nstoffatten, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen #ropärgyirest_1;, ejtnen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest; idatEsiellt uad H_x .-für eine

^: - : . -;. ." '- . ~*i- ■".::■) - -^. ■■- 37 ~-.^ ■^:- ■■- _r:■■''■ Ö0988S/1762- ^ψ'\· ^ '.;"'

OH O

Il I Ii

Gruppe der Formel - C - CX₂ oder - C - CXz ι in

welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

6.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4—Chlor, steht, R. einen geradkettigen oder verzweigten p-Alkylrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2_t Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Propargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R,

OH 0

Il ι ; Il :.

für eine Gruppe der Formel -G- CX₂ oder - C - CX, _t in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder ^--Stellung an den Benaolkern gebunden ist.

7·) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise Q— Chlor, steht, R₁* einen Alkoxyrest mit gerader Kohlenstoffkette mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Propargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt und R, für eine

0 H 0

Il I Il

Gruppe der Formel - C - CXp oder -C- CX* , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4—Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

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- 38 -

8.) Acetophenonderivate nach dnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R^. einen Alkoxyrest mit verzweigter Kohlenstoffkette mit 4 bis 8, vorzugsweise 4 oder 5» Kohlenstoffatomen "bedeutet, . K₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Propargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyciohexylrest darstellt und R, für eine Gruppe OH 0

Il I Il ■

der Formel - C - GX_n oder - C - CX₃ , in welch letzte-

2 5

ren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

9.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R^. einen geradkettigen oder verzweigten p-Alkoxyrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoff atomen bedeutet, Rp Wasserstoff, einen A.lk;/lrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit L bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Propargylrest, einen Benzylrest oder einen Cyciohexylrest darstellt und R, für eine

OH 0

Il I II

Gruppe der Formel - C - CX^ oder - 0 - CX, , in welch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R₅. in der 3- oder 4-Stellung an len Benzolkern gebunden ist.

1C.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise" 2- beziehungsweise 4-Chlor, steht, R^. Wasserstoff, Chlor, eineNxtrοgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Ed-/⁰::- stoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Phenox^-resi -ler einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp einen ger-idkettlgen

- 39 -

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Alkylrest. mit.1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 5_? insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen darstellt und R, für eine

OH; 0

Il T Il

Gruppe der Formel - C- GX₂ oder -C- GX, , in v/elch letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4—Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

11.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder Chlor, vorzugsweise 2- beziehungsweise 4—Chlor, steht, R^. Wasserstoff, Chlor, eine Uitrogruppe, einen Alkylrest mit" -1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit. 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp einen verzweigten Alkylrest mit 4- bis 12, vorzugsweise 4 oder 5, Kohlenstoffatomen darstellt und R, für eine Gruppe der Formel OH 0

U -1 Il

- C- CXp oder - C - CX, , in welch letzteren Formeln X Chlor.oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, . in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

-Ip''.) Acetophenonderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn- - zeichnet, daß R für Wasserstoff.oder Chlor, vorzugsweise 2-, beziehungsweise 4-Chlor, steht, R^ Wasserstoff, Chlor, Veiiie Nitrogruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8. Kohlenstoff fatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp einen geradlcettigen Alkenylrest mit 2 bis 10, vorzugsweise S bis 5, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen darstellt und R* für eine Gruppe der OH 0

.Il ι Ii

Formel - C - CX-. oder - C - CX, , in welch letzteren

2 3

Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei der Rest R, in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

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13·) Acetopher.orneriv'Jto nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, :Ι·ιΓ? R fCr Wasserstoff oder Chlor, vorzui~swei.se .?,- be?.if^jhTinvs-reise -4-Ghlor, stoht, R,. Wasserstoff, Chlor, ^i/¹-*= NitrorruT-r-e, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff-itoE-e''·, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen p-Phenylrest, einen p-Pherioxyrest oder einen p-Phenylthiorest bedeutet, Rp einen verzweigten Alkenylrest mit 4 bis 10, vorzugsweise 4 ' oder 5? Kohlenstoffatomen darstellt und R₇ für eins

G H 0

. Il I Il

Gruppe der Formel - α - CX_p oder - G - CX₇ , in ve Ich letzteren Formeln X Chlor oder Brom bedeutet, steht, wobei ler Rest R, in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern trebunden ist.

14.) Äcetophenonderivate nach Anspruch 1, 2 oder 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

II

haben.
15·) tf-Ketoaldehyde der allgemeinen Formel

worin R^ für Wasserstoff oder eine Nitrogruppe steht.

16.) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 be- .

ziehungsweise mehrere Verbindungen nach Anspruch, 1 . " bis 15 enthalten oder aus dieser beziehungsweise diesen bestehen.

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BAD ORlOiNAL

17·) Viricide, dadurch ^kennzeichnet, .j_aß ₃j__e ι beziehun·-3-weise mehrere Verb in iunren nach 'Ίηί' ruch 1 bis 15 enthalten oder aus dieser beziehuSg^'.veiae lie-sen bestehen. {._; :--';■:-' . . ..-■;.,

18.) Desinfektionsmittel , -Ii lurch gekennzeichnet, laß sie 1 beziel'mngsweise 'tehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 1.5 enthalten oder aus üi-jser beziehungsweise diesen bestehen.

19·) Verfahren zur Herstellung der /erbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilinderivat der allgemeinen Formel

III

mit einem Hydrat beziehungsweise Il-ilbacetal eines 0(-Ke"toaldeh,7des der allrerreinen Formel

R^ , _k O H

- α - oh iv

oder im Falle daß Rp Wasserstoff bedeitet, auch mit einem tf-Ketoaldehyd der allgemeinen Formel

^R\ . , ο Η

>^\ Il ΐ

wobei R, R>. , R2 und R^, wie im Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt.

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