DE1933480B2

DE1933480B2 - Pyrazolinonderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1933480B2
Application number: DE1933480A
Authority: DE
Inventors: Hans Von Dr. Basel Castelmur (Schweiz)
Original assignee: Solco Basel AG
Current assignee: ICN Switzerland AG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-02
Publication date: 1974-07-25
Also published as: GB1229724A; BE736043A; SE359835B; AT287693B; AT287692B; DE1935272A1; FR2012897A1; DE1935272B2; FR2012898A1; SE378594B; BE736042A; CH507949A; DE1933480A1; FR2012898B1; GB1230674A; US3681383A; DE1933480C3

Description

CH₂ — CH — COOR (II)

in welcher R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Arylgruppe bedeutet und R für einen niederen Alkylrest steht, mit einem Hydrazinderivat der Formel III

Niederalkyl — NH — NH

(III)

in welcher R₁ und R₂ die Niedrigalkylgruppe bedeuten, sowie deren Alkalisalze.

2. 4 - Benzyl - 3 - methansuifonamido -1 - methyl-2-phenyl-pyrazolin-5-on.

3. Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.

4. Kaliumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.

5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzigen Wirkstoff Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.

in welcher R₂ dieselbe Bedeutung wie R₁ besitzt und mit diesem identisch oder von diesem verschieden sein kann, und anschließende Umsetzung des entstandenen Kondensationsproduktes mit einem Niederalkansulfonylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nichi das zu erwartende 4-Benzyl-S-alkansulfonamido^-alkyl-l-phenyl-pyrazolin-5-on, sondern das stellungsisomere 4-Benzyl-3-alkansulfonamido -1 - alkyl - 2 - phenyl - pyrazolin - 5 - on der allgemeinen Formel I

-CH₂

O =

Die Erfindung betrifft Pyrazolinonderivate der allgemeinen Formel

NH — SO₂ — R₁

CH₁

O==¹

NH-SO₂-R₁

In der USA.-Patentschrift 3 087 933 wurden bereits Sulfonamide der allgemeinen Formel

O=¹

NH-SO₇-X

N-R₁'

QH₅

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, worin R₁' = Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, R₂ = Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, X = Niederalkyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl bedeuten. Als Pyrazolinonderivate besitzen die Verbindungen analgetische und antiphlogistische Eigenschaften.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man durch Kondensation eines Benzylcyanessigsäureesters der allgemeinen Formel Il

in welcher R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, erhält.

So zeigt z. B. ein Vergleich der unter identischen Bedingungen aufgenommenen IR-Spektren folgende besonders ausgeprägte Unterschiede zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung 4-Benzyl-3-methansulfonamido -1 - methyl - 2 - phenyl - pyrazolin - 5 - on, im folgenden mit (I) bezeichnet, und der bekannten isomeren Verbindung 4 - Benzyl - 3 - methansulfonamido - 2 - methyl - 1 - phenyl - pyrazolin - 5 - on, im folgenden mit (II) bezeichnet:

I schwache Banden bei 1449 und 1421 cm"¹, II starke Banden bei 1438 und 1400 cm"¹, II starke Bande bei 1228 cm"¹, I keine Bande in diesem Bereich, I schwache Banden bei 920 und 912 cm"¹, II keine Banden in diesem Bereich, I und II schwache Bande bei 900 cm"¹.

Der Strukturunterschied zwischen den beiden Verbindungen ergibt sich auch aus den Schmelzpunkten:

I F = 215,5 bis 216,5°C,
HF= 197,5 bis 200⁰C,

I und Il in gleichen Teilen (Mischschmelzpunkt) F = 177 bis 196°C.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt vorgegangen werden.

Die Ester- und die Hydrazinkomponente werden miteinander gemischt und das Gemisch langsam auf höhere Temperatur, z. B. 150⁰C, erhitzt. Der Zusatz eines basischen Kondensationsmittels kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht erforderlich; typische geeig-

nete Koadensationsmittel sind ζ. Β. Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -hydrid, -amid und -alkoholat, ferner Calciumoxid und tertiäre organische Amine, z. B. Pyridin, Dimethylanilin oder Tetramethylharnstoff. 2-MethyIphenylhydrazin ist in Form der freien Base relativ empfindlich gegenüber Luftsauerstoff und Feuchtigkeit und wird deshalb mit Vorteil in Form eines Salzes, z. B. des Hydrochloride, aufbewahrt; wird es in der Reaktion als Salz eingesetzt, dann muß ein basisches Kondensationsmittel in mindestens stöchioinetrischer Menge zugesetzt werden. Die Kondensation kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden; im letzteren Fall wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet, z. B. ein aliphatischer Alkohol, ein aliphatischen araliphatischer oder aromatischer Äther oder ein Kohlenwasserstoff; es ist nicht notwendig, daß das Kondensationsprodukt im Lösungsmittel gut löslich ist.

Das Einsetzen und Fortschreiten der Kondensationsreaktion läßt sich durch das Entweichen des gebildeten Alkohols verfolgen oder durch dünnschichtchromatographische Kontrollen; im allgemeinen ist sie nach einigen Stunden bis 1 Tag bei höherer Temperatur abgeschlossen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches läßt sich das Pyrazolin-5-on-Derivat durch Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren in reiner Form erhalten.

Die Umsetzung des 3-Aminopyrazolin-5-ons mit dem Niederalkaüsulfonylhalogenid erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei die Auswahl der Reaktionsbedingungen auf solche beschränkt werden muß, die das Niederalkansulfonylhalogenid intakt lassen; es eignen sich Alkalimetallhydroxide oder -carbonate oder tertiäre organische Amine. Man arbeitet in einem i.ierten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Petroläther u. dgl. Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise löst man beide Reaktionsteilnehmer in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder vorzugsweise Methylenchlorid, und läßt eine Zeitlang, z. B. einige Stunden, zu einem Zwischenkomplex reagieren, bevor mit der portionenweisen Zugabe des Kondensationsmittels angefangen wird. Die Kondensation setzt mit der Zugabe des Kondensationsmittels ein und verläuft stark exotherm. Bei Einhaltung der eben erwähnten bevorzugten Reaktionsbedingungen erhält man deutlich höhere Ausbeuten als nach konventionellen Verfahren, etwa nach Schotten — Baumann. Die Isolierung des Endproduktes kann durch Wasserzugabe, Abtrennen und Ansäuern der wäßrig-alkalischen Phase und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes erfolgen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase läßt sich etwas nicht umgesetztes 3-Aminopyrazolin-5-on wiedergewinnen.

Mil Alkalien, z. B. Natronlauge, Kalilauge usw., bilden die neuen Verbindungen wasserlösliche Salze.

Die Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch ausgeprägte analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften aus, welche jene bekannter und wertvoller Pyrazolverbindung übertreffen und ihre Verwendung zur Behandlung von Fieber- und Schmerzzuständen jeglicher Genese sowie von Entzündungszuständen, wie unter anderem Rheuma, als erfolgversprechend erscheinen lassen. Diese Eigenschaften werden im folgenden näher erläutert, wobei das neue l-Methyl-2-phenylderivat und das 2-Methyl-1-phenylisomere unter der Kurzbezeichnung I bzw. II angeführt werden.

In den nachfolgenden Tabellen bedeutet der Buchstabe »N« die Anzahl der Tiere, welche in dem beschriebenen Versuch eingesetzt wurden. Der Buchstäbe »p« bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, daß es sich bei einem bestimmten Wert nicht um einen Zufallsbefund handelt. Beispielsweise bedeutet ein p-Wert von 0,05, daß der gefundene Wert — mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% — signifikant ist. (Vergleiche »Documenta Geigy«, Scientific Tables; O.Auflage, S. 155 und 156.)

A. Formalinperitonitis bei der Ratte

Eine an 16 Ratten s. c. verabreichte Dosis von 75 mg/kg I (als Na-SaIz gelöst) vermindert die durch i. p.-Injektion von Formalin hervorgerufene Aszitesmenge von 2,54 ml in der gleich großen Kontrollgruppe auf 1,62 ml, d. h. um 36% (gegen 22% mit der gleichen Dosis II). Der Unterschied ist mit einem ρ von 0,0002 hoch signifikant und entspricht der Wirkung von 150 mg Phenylbutazon, welches in drei Versuchsgruppen zu einer Reduktion der Aszitesmenge von 32 bis 35% führte.

B. Rattenpfotenödem

Eine s. c. verabreichte Dosis von 75 mg/kg I (als Na-SaIz gelöst) reduziert das durch Dextran erzeugte Rattenpfotenödem in statistisch signifikanter Weise (II ist in diesem Test praktisch unwirksam):

Behandlung	N
NaCl	14
I, 75 mg/kg	14

nach 2 Stunden

Vol. »I

530
399

l-ußvolum und Signifikanz (;>)

nach 4 Stunden
Vol. ul

0.02 555
453

0,05

nach 6 Stunden

Vol. μ]

575
464

0,14

C. Passive cutane Anaphylaxie (PCA)

Pirbright-Meerschweinchen ausgelöste passive cutane Anaphylaxie. Die unbehandelten Tiere reagieren unter den Versuchsbedingungen bis zu einer Verdünnung I hemmt bei s. c. Verabreichung einer Dosis von 65 des Serums von 10"³ mit Anaphylaxiezeichen, wäh-100 mg/kg (als Na-SaIz gelöst) die durch intracutane rend die behandelten Tiere erst bei Verdünnungen Verabreichung von Anti-Rindslebcrserum von Kanin- von I0"¹ die Zeichen einer lokalen Anaphylaxie aufchen und i.v. Applikation von Rindsleberextrakl bei weisen.

Tier Nr.	Reaktion bis	Behandlung
1	ίο-³	keine
2	ΙΟ"²	keine
3	ίο-³	keine
4	ΙΟ"³	keine
5	ίο-³	keine
6	ΙΟ"¹	I, 100 mg/kg
7	ίο-¹	I, 100 mg/kg
8	ΙΟ"¹	I, 100 mg/kg
9	ΙΟ"²	I, 100 mg/kg
10	ΙΟ"¹	1, 100 mg/kg

D. Antipyretische Wirkung

I entfaltet auch eine antipyretische Wirkung. Beim

Hefefieber der Ratte tritt der Effekt bei einer per

5 os-Dosis von etwa 300 mg/kg auf und ist nach 3 bzw. 4¹I₂ Stunden mit p-Werten von 0,028 und 0,045 signifikant.

ίο E. Akute Toxizität

Die an männlichen NMRI-Mäusen (Stamm aus der Zucht des National Medical Research Institute, USA) von 29 bis 36 g Körpergewicht geprüfte akute Toxizität ergab folgende Werte:

LD₅₀	p.O.	S. C.	i.v.
I II Phenylbutazon Aminophenagon	2700 mg/kg 1450 bis 1900 650") 680^c) 1850^)	2200 mg/kg 1000 350")	1500 mg/kg 900 bis 1260 102") 123") HQf¹Y)

') W. K r ο k s und O. H e η s e 1, »Pyrazolone und Dioxopyrazolidine«, Edition Cantor, Aulendorf 1961.

^b) H a ζ 1 e t ο η , L. W., T u s i η g, T. W., H ο 11 a η d, E. G., »J. Pharmakol. Exp. Ther.« 109, 387, 1953.

^c) W i 1 h e 1 m i, G., »Arzneimittelforsch.« 10, 129, IViO.

') »Handbook of Toxicology«, Bd. I, Saunders Company, Philadelphia 1956. ') Koch, »Med. Klin.«, Berlin 45, 661, 1950.

Die wichtigsten Ergebnisse der angegebenen Tests sind zusammen mit aus der Literatur entnommenen Werten in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei hinter den Prozentangaben in Klammern die subcutan applizierte Menge in mg/kg angegeben ist.

	Formalinperitonilis (Aszitesverminderung)	Rattenpfotenödem (Odemrückgang nach 2 Sld.)	LD₅₀ p.o. (Mittelwert in mg/kg)
I	36% (75) 22% (75) 32 bis 35% (150) 15% (150)*)	40% (75) unwirksam 40% (200) 60% (200)**)	2700 1700 665 1850
II .
Phenylbutazon Aminophenazon Butazolidin

·) Vgl. G. W i 1 h e 1 m i et al, »Arzneimittel-Forschg.« 9, 241 (1959). *) Vgl. G. Wilhelmi et al, »Arzneimittel-Forschg.« 1, 151 (1951).

Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße ■♦-Benzyl-S-methansulfonamido-1 -methyl-2-phenylpyrazolin-5-on bekannten und allgemein verwendeten Handelspräparaten derselben Wirkungsrichtung sowohl in bezug auf die pharmakodynamische Aktivität als auch hinsichtlich der Toxizität deutlich überlegen ist.

Die sich daraus ergebende größere therapeutische Breite läßt erwarten, daß die Verbindungen nach der Erfindung bei ihrer therapeutischen Anwendung beim Menschen jene unerwünschten Nebenwirkungen nicht oder nur in geringerem Maße aufweisen werden, welche den bereits bekannten Pyrazolinonderivaten anhaften.

Die Verbindungen können mit den üblichen inerten Träger- und Hilfsstoffen zu oral bzw. parenteral verabreichbaren Präparaten, wie Tabletten, Dragees,

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6o Kapseln, Injektionslösungen usw., verarbeitet werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

20,3 g Benzylcyanessigsäure-äthylester (0,10 Mol) und 13,5 g 2-Methyl-phenylhydrazin (etwa 0,11 Mol) werden in einem Kolben mit Destillationsvorrichtung gemischt und das Gemisch unter Stickstoff auf dem ölbad langsam bis auf eine Reaktionstemperatur von 150° C erhitzt. Dabei beginnt bald eine leichte Destillation und die Heizung wird bei dieser Temperatur während 15 Stunden fortgesetzt. Beim Erkalten erstarrt das Produkt zu einer gelbharzigen Masse (28 g) von Schmp. 175 bis 182⁰C. Von diesem Rohprodukt werden 25 g in 20 ml Äthanol gegeben und die Mischung am Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, worauf filtriert und auf 0°C lang-

7 8

sam abkühlen gelassen wird. Das 3-Amino-4-benzyl- sieren wird die Verbindung in der 6fachen Menge l-methyl-2-phenyl-pyrazolin-5on beginnt sofort, Äthanol am Rückfluß erhitzt, die entstandene Lösung sich kristallin auszuscheiden und wird nach weiteren heiß filtriert und langsam auf Raumtemperatur ab-5 Stunden bei 0° C abfiltriert, mit wenig Essigsäure- kühlen gelassen, wobei die Substanz in schönen farbäthylester gewaschen und im Vakuum bei 45^CC ge- 5 losen Kristallen ausfällt. Nach 10 Stunden Stehentrocknet. Die Substanz schmilzt bei 191 bis 192⁰C; lassen bei O⁰C wird abfiltriert, mit wenig kaltem Ausbeute 15 g (60% der Theorie). Durch Einengen Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C der Mutterlauge am Rotationsverdampfer bis auf getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 214 bis die Hälfte ihres Volumens, Abkühlenlassen auf 0°C 215°C (Apparat nach Tottoli).
und Abfiltrieren erhält man eine zweite Portion der io _A , _ir, „ _KI „ _c .. . . ,, .,„,.
Verbindung (5 g; Gesamtausbeute 80%). Durch wei- ^Αηα1*^5ε (C₁₈H₁₉N₃O₃S, Molgewicht 357,4):
tere Aufarbeitung der Mutterlauge kann die Ausbeute Berechnet ... C 60,49, H 5,36, N 11,76%.
noch etwas erhöht werden. gefunden C 60,58, H 5,54, N 11,60%.

14 g Pyrazolinonderivat (etwa 0,05 Mol) werden

in 100 ml Methylenchlorid und 17,2 g dest. Methan- i₅ Die Substanz schmeckt bitter, ist in Wasser, Disulfonylchlorid (etwa 0,15 Mol) gelöst und die Lö- äthylather, Aceton oder Essigsäureäthylester praksung während 2'/₂ Stunden am Rückfluß (4ΓC) tisch unlöslich; bei 20⁰C löst sie sich in Methanol erhitzt. Anschließend werden 30 g fein gemahlenes oder Äthanol zu weniger als 0,5%, ist hingegen in Natriumhydroxyd innerhalb 1 Stunde portionsweise Natronlauge — unter Bildung des Natriumsalzes — zugegeben und das Gemisch noch während 2 Stun- 20 gut löslich,
den am Rückfluß gehalten; bald nach der ersten oder Beispiel 2
zweiten Zugabe beobachtet man eine stark exotherme Reaktion (Schäumen). Durch Zugabe von a) 18,9 g Benzylcyanessigsäure-methylester und 100 ml Wasser bildet sich ein klares Zweiphasen- 12,2 g 2-Methyl-phenylhydrazin werden gemischt, system, das im Scheidetrichter getrennt wird. Die 25 auf etwa 130 bis 150° C erwärmt und während Methylenchloridphase wird zweimal mit je 10 ml 24 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur Wasser und die wäßrig-alkalische Phase zweimal gehalten. Nach dem Erkalten gibt man wenig vermit je 10 ml Methylenchlorid gewaschen. Durch Ein- dünnte Salzsäure zu, extrahiert mit Chloroform, dampfen der vereinigten und getrockneten Methylen- trennt ab und versetzt die wäßrige Lösung mit Nachloridphasen am Rotationsverdampfer werden 4 g 30 tronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaknicht umgesetztes 3 - Amino - 4 - benzyl -1 - methyl- tion. Nach längerem Stehen, eventuell starkem Küh-2-phenyl-pyrazolin-5-on (etwa 30% des Ansatzes) len, wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es wiedergewonnen. resultiert eine gelbliche Masse, die schwer zu reinigen

Die wäßrig-alkalischen Lösungen werden vereinigt, ist.

mit Eis auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 35 b) Die gut im Vakuum getrocknete Masse wird

10 ml Eisessig unter kräftigem Rühren auf pH 4 bis 5 mit Methansulfonylchlorid und Pyridin versetzt. Nach

gestellt. Dabei fällt ein weißes Produkt sofort aus, der Reaktion wird auf alkoholisches Eiswasser gegos-

das nach 10 Minuten Stehenlassen bei 0⁰C abfiltriert, sen, geklärt, filtriert und das Filtrat angesäuert Der

zweimal mit je 10 ml destilliertem Wasser gewaschen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt und im Trockenschrank bei 60° C im Vakuum ge- 40 nach derselben Reinigung wie im Beispiel 1 beschrie-

trocknet wird. Man erhält 12 g (etwa 70% der ben das 4-Benzyl-3-methansulfonamido-l-methyl-

Theorie) rohes 4 - Benzyl - 3 - methansulfonamido- 2-phenyl-pyrazolin-5-on, Schmp. 214 bis 215°C nach

l-methyl^-phenyl-pyrazolin-S-on. Zum Umkristalli- Umkristallisieren aus Äthanol.

Claims

Patentansprüche:

1. Pyrazolinonderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH,

O=!

NH-SO₂-R₂

CN