DE1926895A1

DE1926895A1 - Pyridazonverbindungen und Verfahren zu aeren Herstellung

Info

Publication number: DE1926895A1
Application number: DE19691926895
Authority: DE
Inventors: Juan Miquel Barcelona Quintilla (Spanien)
Original assignee: Instituto de Investigaciones Terapeuticas S.A., Barcelona (Spanien)
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-05-27
Publication date: 1970-01-02
Also published as: DOP1970001739A; CH502349A; GB1265209A; BE735187A; AT292008B; FR2011731A1; SE352358B; ES355900A1; NL6909905A; US3657243A; BR6910146D0; NO127579B; LU58896A1

Description

BUNDESREPUBLIK *J^ St·*	DEUTSCHLAND	Int. Cl.:	C07d A 61k
DEUTSCHES ^W	\ Sföfc PATENTAMT
		Deutsche Kl.:	12 p, 10/01 30 h, 2/36

Aktenzeichen: P 19 26 895.2 Anmeldetag: 27. Mai 1969

Offenlegungstag: 2. Januar 1970

Ausstellungspriorität: ■—

Unionspriorität Datum: Land:
Aktenzeichen:

27. Juni 1968

Spanien

355900

Bezeichnung:

Pyridazonverbindungen undd Verfahren zu deren Herstellung

Zusatz zu: Ausscheidung aus: Anmelder.

Instituto de Investigaciones Terapeuticas S. A., Barcelona (Spanien)

Vertreter:

Thomsen, Dr. D.; Tiedtke. Dipl.-Ing. H.; Bühling, Dipl.-Chem. G.; Patentanwälte, 8000 München

Als Erfinder benannt: Quintilla, Juan Miquel, Barcelona (Spanien)

Benachrichtigung gemäß Art. 7 § 1 Abs. 2 Nr. 1 d. Ges. v. 4.9.1967 (BGBl. I S. 960): —

& 12.69 909 881/1704

PATENTANWÄLTE Dr. D. Thomsen H. Tiedtke G. Bühling

Dipl-Chem. Dipl.-Ing. Dipl.-Chem.

8000 MÖNCHEN 2

TAL 33

TELEFON 0811 /2268 94

TELEGRAMMADRESSE: THOPATENT

München 27. Mai 1969 case FP-22OO / T 3119

Instituto de Investigaciones Terapeuticas, S.A. Barcelona / Spanien

Pyridazonverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung besieht sieh auf chemische Verbindungen aus der Reihe der Pyridazone und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sie sich auf Derivate der aliphatischen alpha-OPyridazon-a-yU-sHuren, die in 6- Stellung des Pyridazone einen Aryl*, substituierten Aryl-, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryloxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Halogen-, CF₃- oder «inen anderen Halogenalkylrest, einen Amino-, Alky !amino-, Acylamino-, Arylamine-, substituierten Ary!amino-, Arylthioalfcyl- Rest oder einen heterozyklischen Rest mit 5 oder 6 Atomen aufweisen, sowie auf deren Salze und Ester und insbesondere auf die Amide dieser Verbindungen und deren Herstellung.

909881/1704 .

Die neuen chemischen Arten der aliphatischen in 6— Stellung substituierten alpha-(3-Pyridazon-2-yl)-säuren der Erfindung haben die allgemeine Formel:

N ?

0* ' ₂N CH-COM

wobei Ä eine der vorstehend genannten Gruppen darstellt, B ein Wasser stoff a torn, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-oder Arylgruppe ist und M eine substituierte oder nicht substituierte Ämidgruppe oder einen HydroxyI7 Salz- oder Alkoxyirest darstellt.

Bei den bevorzugten Verbindungen handelt es »ich um funktionell substituierte Pyridazone, beispielsweise um am Stickstoffatom substituierte Derivate der kurzkettigen aliphatischen alpha-(3-Pyridason-2-yll-säuren mit Substituenten am Kohlenstoffatom 6 des Pyridazon-Rings.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf aliphatische Pyridazonsäuren mit der Strukturformel:

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R₃ Ri

A—C^ Ν— CH- CON

in der R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxy-, Arylalkyl-, Aryloxy-Gruppe od.dgl, ist, R₂ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkeny!gruppe und R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl-Gruppe ist und A die gleiche Bedeutunq wie vorstehend angegeben besitzt.

Bei der niederen Alkyl- oder niederen Alkeny1-Gruppe R₂ können verschiedene Wasserstoffatome durch Arylreste substituiert sein, wobei solche Verbindungen bevorzuat sind, die am Kohlenstoffatom neben dem Amidstickstoff ein Asyminetriezen- trum aufweisen.

Insbesondere umfaßt die Erfindung Derivate mit der StrukturformeIi

R₃ R. R₄

A--C'' TJ — CH-CON—CH—(CHJ- -Z

I A ' ■ * HC.

909881 /1704

in der A, R und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R₄ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, Z ein Aryl- oder substituierter Arylrest oder ein anderer Rest und η eine Zahl zwischen 0 und 4 ist. Als Beispiel für die Reste, durch die eia oder mehrere Wasserstoffatome der Arylgruppe substituiert sein können, kommen Alkoxy1-, Halogen-, Halogenalkyl-, Tr i fluorine thy 1-, beta-Chloräthyl-Rest oder dgl.; Acyl-, Benzoyl-, Propionyl-, Phenacetyl-Rest oder dgl. in Betracht.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Stickstoffderivate vom Amidtyp der genannten aliphatischen Pyridazonsäuren mit Substituenten am Stickstoff, von denen mindestens einer ein direkt mit dem genannten Amidstickstoff verbundenes asymmetrisches'Kohlenstoffatom aufweist.

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung zur Herstellung der genannten Verbindungen, das sich als vorteilhaft erwiesen hat, werden die gewünschten aliphatischen alpha-Pyridazonsäuren hergestellt und über ihre Ester, Chloride oder Anhydride mit den entsprechenden substituierten Aminen kondensiert. Eine andere Ausführungsform des Herstellungsverfahrens dieser Verbindungen besteht darin, daß man die Halogenalkanoylamid-Derivate herstellt und sie mit den entsprechenden substituierten Pyridazonen kondensiert.

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Nachstehend sind Beispiele von Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben.

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2-(6-dibenzofuryl-3-pyridazonyl)-acetamid.

N-Methy1-N(2-phenylisopropyl)-2(6-p-bromphenyl-3-pyridazonyl)-acetamid.

N-Methyl-N(l-isobutyl-2-phenyläthyl)-2(6-(3,4-dichlorphenyl)-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Äthy1-N-(2-phenylisopropyl)-2(6-äthyl-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-methoxy-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2 (β-hydroxy-3-pyridazonyl)acetamid. N-AlIy1-N(2-phenylisopropyl)-2(6-methyl-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-(benzylthio)methyl-3-pyridazonyl) acetamid*

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-feutoxy-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(e-isopropylsulfonyl^S-pyridazonyl)acetamid.

N-(2-Phenylisopropy1)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-(2-thieny1)-3-pyridazonyl)-acetamid.

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-(2-thienyl)-3-pyridazonyl)-acetamid.

90988 1/1704 .

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(e-acetamido-S-pyridazonyl)-acetamid.

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-(2-f uryl)-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Methyi-N(2-phenylisopropyl)-2(6-p-methoxyphenyl-3-pyridazonyl) acetamid.

N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-hexyl -3-pyridazonyl)acetamid.

N-Methyl-N(1-methy1-2(p-methoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Methyl-N(l-methyl-2-p-chlorphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Benzyl-N(l-methyl-2(o-methoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Methyl-N(l-methyl-2(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Methyl-N(i-»ethyl-2(3,4-methylendioxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Xthoxy-N(2-phenylisopropyl)-2 iö-phenyl-S-pyridazonyl)acetamid.

N-lsopropoxy-N{2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)-acetamid.

N-Methyl-N(1-veratryl-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

.·.. . 909881 /17CU

-ι-

N-benzy]-N (1 -mcthy 1-2 (o-ir.ethoxyphenyl) äthy])-2 (6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

N-Isoprppyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)-acetamid.

Die Amide der aliphatischen alfa-(3-Pyridazon-2-yl)-sauren, gemäß der Erfindunq werden hergestellt, indem man die Chloride, einfachen Ester oder Anhydride der entsprechenden substituierten Säuren, wie sie für die 6- Stellunq des Pyridazons beschrieben wurden, i:dt den substituierten Aminen umsetzt.

Eine andere Ausführungsform de? Verfahrens besteht darin, daß man die Alkalimetallsalzo der substituierten Pyridazone in 6 -Stellung mit den entsprechenden substituierten Halogenalkanoylamiden kondensiert. Die'Reaktionsgleichungen sind folgende:

A-C^ N — CH —COS+HN-CH-(CH₂J_n—Z

CH ,CO

RC? CD

a ίΛι fvu

I Il

^νΝ—<£Η — CON-^CH (CHJ 7.

^H 909881/1704

A -C

CH

XO

4ΐ

R₃ R,

I Γ

Hal. CH- --CON - CH-(CH^--Z

^SN ■ - CH COU CH-

CH /CO
C

wobei Me Alkalimetall, U Gin Alkoxy-oder Halogenrest ist
und R., R^, R., Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und hai ein Halogenatom darstellt. Die■Herstellung der tster dc;r fiuoytituiorten Tyridazone gemäß der Erfindung erfolgt in der V.eise, daß man die niederen alipha- tischen alpha-Halogenester mit'dem Alkalisalz des entsprechenden substituierten Pyridazons kondensiert.

Die verwendeten Amine werden nach den allgemeinen in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt, während die entsprechenden Halogenalkanoy!amide dadurch hergestellt werden, daß Halogenalkanoylhalogenide auf die gleiche Weise mit dem entsprechenden Amin in Gegenwart eines chlorwasserstoffabsorbierenden Reagens kondensiert werden.

909881/170 4

<t

Gemäß der Erfindung wurde beispielsweise gefunden, daß bei Erwärmung von 1- (3-Phenyl-6-pyridazon)--methylacetat mit N-alpha-Dimethylphenäthylamin auf Temperaturen zwischen 150° und 17O°C N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)2-(6~phenyl-3-pyridazonyl)acetamid entsteht.

Die Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels begünstigt die Bildung der Produkte, ist aber nicht wesentlich.

Wenn man in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Alkalihydroxyds e-Fhenyl-S-pyridazon und N~Methyl-N-phenylisopropylchloracetarcid mischt, erhält man nach Erwärmung des Mediums unter Verwendung von Lösungsmitteln^beispielsweise niedere Alkanole , das entsprechende Amid, und zwar N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

Wenn die bei den vorhergehenden Reaktionen verwendeten Amine oder HalogeneIkanoylamide optisch aktiv sind, sind auch die erhaltenen Pyridazonylalkanoylamide optisch aktiv.

Kurz gesagt erhält man bei der Kondensation von L-(-)-N-alpha-Dimethylphenäthylamin mit OibracetylchlorM L- (-)-N-Methyl-N-phenylisopropylchloracetamid.

909 881/1704.

Bei der Kondensation von L- (-) -Methyl-N-phenylisopropylchloracetamid mit dem Alkalisalz des 6-Phenyl-3-pyridazons erhält man L-(-)-N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid, für dessen spezifische Drehung

^f"alpha_7 =-58° (Methanol) gefunden wurde.

Bei gleicher Verfahrensweise erhält man das Rechts-Derivat, wenn man von rechtsdrehenden Aminen oder Halogenalkanoylamiden ausgeht.

Aufgrund vieler Versuche in der pharmakologischen Forschung mit Tieren und in der Humanmedizin hat sich gezeigt, daß einige der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Behandlung bestimmter Krankheiten des menschlichen Organismus und des Organismus der Versuchstiere vorteilhaft geeignet sind.

Genauer gesagt konnte man beobachten, daß das Produkt (-)-N-Methy1-N(2~phenylisopropyl)2-(6-phenyl-3-pyridazonyl)-acetamid bei Versuchstieren deutlich entzündungshemmende Eigenschaften aufweist und in dieser Hinsicht bei angemessener Dosierung die von anderen entzündungshemmenden Wirkstoffen erreichte Aktivität übertrifft.

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Dieses Produkt weist bei Ratten bei intraperitonealer Anwendung einen Wert für DL₅₀ ^{von 33}° mg/kg auf und bei oraler Einnahme von mehr als 650 mg/kg.

Die optimalen Dosierungen zur Erzielung einer maximalen entzündungshemmenden Wirkung betrugen bei den genannten Tieren 56 mg/kg v.i*p. oder 100 mg/kg p.o. Vergleicht man diese Daten mit denen der akuten tödlichen Dosis, so ist ersichtlich, daß es sich bei diesem Produkt um ein solches mit einem breiten therapeutischen Spielraum handelt (ungefähr 1:6)

Die pharmakologischen Versuche, denen die genannte Substanz unterzogen wurde, haben gezeigt, daß sie keine theratologischen Effekte aufweist« Sie verändert weder die spontane Aktivität der Versuchstiere, noch verändert sie bei normaler Dosierung die Arterienspannung noch die Herztätigkeit bei lokaler Anwendung! genausowenig werden die längsgestreifte Muskulatur, die Kärmeregulierung und die Harnausscheidung beeinflußt.

Die Versuche hinsichtlich.chronischer Giftigkeit zeigen.,, äaß. es. sich um ein Produkt ohne schädliche -Wirkung auf

die tierischen- Orgaae handelt. ■ -

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ϊη der h'-nanr-^disin hat sich das Produkt bei der Be- ; 'HdJjng von s-r-l^ns" ; ranhheiten als nützlich erwiesen, deren

i.e.".'■; ϊ·";:;ί=-'^3 i-ferkr-ε.". die Entzündung ist ,.z.B. bei-f ortschrei- ^: :~d·;: -7^;;rc^;:; sciier Pc iyarthritis (ertritis reuraatoidea), ^; ν.¹-. :-c- <artr-:si.-- : i ^.as) , Arthritis (artritis traumatica) , ^: ·: r.i - ..MrJ ti s ,periatxitis escopulo hmneral) u.dgl.

Die Dosierung bei oraler Anwendung schwankt zwischen 'yj-iCO mg/kg täglici;, wahrend die zweckmäßigste Dosierung rei rektaler Anwendung zwischen 600 - 1200 mg/täglich liegt.

Die Verträglichkeit in der Klinik ist gut« Bei einer ' i/.iendung bei Kranken über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr sind keine Nebenwirkungen beobachtet worden.

Einige der hier aufgezählten Produkte sind bei einer Dosierung gleich der bestimmter als entzündungshemmende Stoffe verwendeter Pyrasolidin- und Indol-Derivate besser verträglich.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

l2. ίβ-phenyl-- !-pyridazonyl) acetamid,

In einem Glaskolben werden unter Rühren und Rückfluß 200 g 6~Phenyl-3~pyridaaon in einer Lösung von 107 g KqH in 2 300 cm Methanol gelöst. Sobald es gelöst ist, werden tropfenweise 260 g N-Methyl-N-(2-phenylisopropyl)chloracetamid angefügt und wird das Ganze drei Stunden lang unter Rückfluß gehalten» Das entstandene Produkt wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und dann mit Petroläther und Benzol umkristal lisiert. Schmelzpunkt: 103°- 105°C. Bei der Verwendung von L-(-)~N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)chloracetamid dreht das entstandene Produkt die Polarisationsebene des polarisierten Lichts nach links; dabei ist seine spezifische Drehung

/~alpha_7 » -58° (Methanol)

Beispiel 2 N-(2-Phenylisopropyl)-2 (e-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid

5,7 g 6-Phenyl-3-pyridazon werden in 71 cm Methanol, das 2,6 g KOH enthält, gelöst. Danach werden 7 g N-(2-Phenylisopropyl)chloracetamid hinzugefügt und 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Der gebildete Feststoff wird abfil-

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triert und die Lösung konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthanol umkristallisiert, F.P. Io3°- 170°C„

Beispiel 3

tiZIj-scpropy 1) -2 (6-äthyl-3-pyrida2onyI) acet.imxd

Einer Lösung aus 500 cm Methylalkohol, die 2,3 g .-Jatrium enthalt, werden 11,2 g 6-,^:.thyl-3-pyrida2on zugefügt und mit 23,9 ι N-ilthyl-N (l-methyl-2-phenyläthyl)-chloracetamid 3 itunden lang unter Rückfluß gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsir.itte 1 abgedampft; es wird mit Isopropanol umkristallisiert.

Eeispiel 4 N-AlIy l-N(2-phenylisopropy I)- 2(6-me thy 1-3-pyridazonyl) acetamid

25 g 6-Methyl-3-pyridazon werden in 25O cm Methanol, das 10 g Kaliumhydroxyd enthält, gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 63 g N-AlIyl-N(2-phenylisopropyl)-chloracetaraid in Methanol zugegeben und danach wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das KCl wird abfiltriert; es wird konzentriert, so daß die größte Menge Methanol entfernt wird. Der Rückstand wird nut Äthanol umkristallisiert. P.P.: 97° - 1O1°C.

^909881/1704 ORIGINALiNSPECTED

Beispiel 5.

Methyl-M (2-pnenylisopropyl) ~2 C6-p-metho3syphenyl-3"

acetamid»

In einnr Lösung vor. 3 c KOH in 300 cm Methanol -.,'erden 20 c S-p-Methoxyphenyl-3-pyridazon gelöst. Zum Ganzen
v/erden 22 g H-Metnyl-H (2-phenylisopxopyl) chloracetamid zugegeben und es wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten? dann
wird es konzentriert so daß der größte Teil des Lösungsmittels entfernt.ist_r bevor das gebildete KCI abfiltriert wird« Der Rückstand wird mit Dipfopylather umkristallisiert.
F.P. 135° - 136°C.

Beispiel 6

N-Methyl-N -£~l-Methyl-2(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl_7-2(6-phenyl-

"~" "** "3°gyridazonyl) acetainid

1/10 Mol 6-Phesiyl~3-pyridazon-2-äthylacetat wird in
300 cm Toluol suspendiert und es werden 28 g N-Methyl-Nf1-msthyl-2(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin dazugegeben und 16
Stunden unter Rückfluß gehalten; dann wird abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das entstehende Produkt wird über AI₂Ot chromatografiert und mit Äthanol umkristal lisiert. F.P.: 138° - 139°C.

909881/170A

H C\ f% f^ ο Γ\ r~

I M/KM M K I WiL U O J O

Beispiel 7

N-Isopropoxy-N (2-phenylisopropyl) -2 (6°-phenyl°3°g3fgiäagogi3^Jj_-

acetamM

Zu 1/1OO MoI in 50 cm Methanol aufgelöstem Kalium=

k salz des 6-Phenyl~3-pyridazons werden 3 g N-Isopropo3cy=H (2-phe*= nylisopropyl)-chloracetamid zugegeben und 5 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Der gebildete Miederschlag wird abfiltriert und der Rückstand mit Isopropanol usnkrisfcallisiert.
F.P.: 67° - 68°C (mit Isopropy!alkohol der Kristallisation).

Beispiel 8

N-Isopropyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6~phenyl-3~pyridazonyl)acetamid

Eine Lösung von 18 g Natriumsalz des 5-Phenyl=3-=pyridazons in 200 cm Methanol wird mit 25 g N-Isopropyl-N(2-phenylisopropyl)-chloracetamid 2 Stunden unter Rückfluß gehalten» Der Rückstand, wird konzentriert und kann mit Dioscan kristallisiert werden.·
F.P.ι 140° - 141°C.

Beispiel 9 N-(2-Phenylisopropyl)-(6-methyl-3-pyridazon)acetamid«

12,7 g 6-Methy1-3-pyridazon werden in einer Lösung

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von 6,2 g KOH in Methanol.aufgelöst. Danach werden 21 g W-(2-Phenylisopropyl) chloracetaxnid zugegeben und wird 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten« Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und das Lösungmittel abgedampft= Der Rückstand wird mit Äthylalkohol umkristallisierto F.P.: 175° - 178°C.

Diese Produkte sind therapeutisch wertvoll»

909881 / 1 7.0 4.

Claims

Paten tansprüchc

Κ Ycrbimiur.qen eier !"'yridazonreihe,

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gekenn

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—CH --CON CH

CH,!

As virar.c trie ;'.i r. t rum

mi t im ride c te n.s e χ nur.

wobe i

C ein asyrranetrisches i.oiilcnstoffatc-r i.it, A ein Aryl-,, substituierter Aryl™, Alhvl-, substituierter Alkyl-, AryloKv-p Alkoxy-, '!ercu-to-j ΙΜΐ-,-αοη-, CR,- oder ein anderer Halogenalky 1-, cxn Airinc-, T-Ak-· laaiinc-, Acylamino-, Arylamino-, substituierter Arylar-.ir.o~, Arylthioalkyl— oder ein heterozyklischer Rest mit 5 lis 6 Atomen ist, R. ein '..assers toff atom, eine Alkvi-, Alkor.yl~_p niedere Alkoxy-, Aryl- oder Arylalkylqruppe ist, R- ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkv-i- cdor niedere Alkeny!gruppe ist,

R, eine niedere Alkyl-oder niedere AikenvIcruDpe Ist, Z eine Aryl-, eine insbesondere ir.it Alkox-.-l-, Ealcqen-, L'alogenalkyl-, Trif luorznethyl-, beta-Chlorii'.--.Ί- oder dgl..

309881/1704

BADOBfGINAL

Acyl-γ Bsasoyl-j Propiösyl*=,, Phenacetyl= od©r dgl« Resten substituierte Aryl= odcsr dgl« Gruppe ist und η eine Zahl zt-zi-sehen 0 wna 4 seini kann.

2. W=-K-2thyl=M C2-phenylisopropyl) -2=.(6=dibensofaryl

3-pyridag©ayl) ■=-acetamid*

3ο M-Kathyl-M C2=pheaylisopropyl) -2 (5->p=broinpheByl-

3-pyridasony1)^acetamid,

4= H°M2täi]fl=M Cl»>l3obutyl-2~phenyläthyl) -2 (6- (3,4-dichlorphenyl) "3=*pyridaEoaf 1} acetamido

5ο H-Äthyl-M-|2-ph©nylisopropyl)=2 C6-Mthyl-3-pyridazonyl)acetamidο

2 (6=methoKy-3-

pyridazonyl)

- 7o M*=£-2athyl~B3C2=-piieoylisopropyl)=2(6-'hydrosy~3-pyridazonyl) aeetamid-,

8o Bl-AlIyI=N (2-=phenylisopropyl)-2 (6-methyl-3-pyridazonyl)acetamid,

9 „ N-M@thyl-=13(2->phenylisopropyl)-2 16- (benzylthio)-

me thy l-3-pyriclssoayl) acetamido

10ο H~i-2ethyl-N (2-phenylisopropyl) -2 (6-butoxy-3-pyrid-

azonyl)acetamid,

,^^₃yil 9038 81/1704

11. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6~phenyl-3-pyrid~ azonyl)acetamid.

12. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-isopropyIsulfonyl-3-pyridazonyl)acetamid.

' 13. N-(2-Phenylisopropyl)-2 (6~phenyl-"3"-pyrida2onyi)-= acetamid.

14. N-Methy1-N(2-phenylisopropyl)~2(6-(2-thienyl)-3-pyridazonyl)-acetamid.

15. N-Methyl-N(2-phenylisopropyl)-2(6-(2-thienyl)-3-pyridazonyl)-acetamid.

16. N-Methyl-N (2-phenylisopropyl) °-2 i6-acetamiä©"3^ra pyridazonyl)-acetamid.

17. N-Methyi-N (2-phenyl-isoprop'/l) -2 (6° C2-£nryl5 -3-pyridazonyl)acetamid.

18. ti-Methyl-N (2-phenylisopropyl) -2 (6-=p^miRethoxyphenyl= 3-pyridazonyl)acetamid.

19. N-Methyl-N (2-phenylisopropyl)-2 (β-Mescyl -3= pyridazonyl)acetamid.

20. N-Methyl-N(1-methy1-2(p-methoxyphenyl)äthyl)-2(e-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

' 90 988 1 /170-4 '..

-Tt"

21. N-Methyl-N(l-methyl-2-p-chlorphenyl) äthyl) -2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

22. N-Benzyl-N(l-methyl-2(o-methoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

23. N-Methyl-N(l-methyl-2(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

24. N-Methyl-N (l-methyl-2 (3,4-methyla.ndioxyphenyI)-äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

25. N-Äthoxy-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid.

26► N-Isopropoxy-N(2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)-acetamid.

27. N-Methyl-N(1-veratryl-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl)-2(6-phenyl-3-pyridazonyl)acetamid,

28. N-Benzyl~H (l-methyl-2 (o-methojtyphenyl) äthyl)-2 (6-phenyl-3-pyridasonyl)acetamid.

29. N-Isopropyl-N{2-phenylisopropyl)-2(6-phenyl-3-

pyridasonyl)-acetamid»

30. P]/rläazonverbindung gemäß einem der vorhergehenden tesprüeh® ir& optisch aktiver Form₀

903831/1704- original inspected

31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels HaIo genalkanoylamide der Formel:

> ■ „_al cn coi: ■ cn (CiI₂) _n — ζ

wobei Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel:

A C^ NH

CH

wobei A die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung besitzt, in innige Berührung bringt.

32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,, daß man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels Säurehalogenide der Formel:

CO. Hai

9 0 9881/1704 __{filNAL 1N}SPECTED

rait Aminen der Formel

1.·

J. V η

ρ-

1- I -

in denen Λ, I.. , K₁, R,, Z', hai und η die in Anspruch 1

anoeqebenen I-.cdeutuncien besitzen, in innige Berührung brinqt.

33. Verfahren ;:ur Herstellung von Verbindunaen qemä.ß einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Anhydride von r.iuren der Formel

A C

N -CH C U

-i .*i j* .

mit Aninen eier

1 1

CK

in denen A„ R _r R,, R., S und η die in Anspruch 1

JL ««i ^a

angegebenen Ledeutunqen besitzen, in Lerüh-

rung bringt»

34* Verfahren sur itersteliung von Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,

909881 /1704

daß man Ester niederer Alkanole von Säuren.der Formel

C , Ν— CH^ COOH

mit Aminen der Formel

in denen A, R₁, R₃, R₄, Z und η die in Anspruch 1

angegebenen Bedeutungen besitzen, in Berührung bringt. ~

35. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung optisch aktiver Produkte ein optisch aktives lialogenalkanoylämid bzw. ein optisch aktives Amiη einsetzt.

• 36* Verwendung der Pyriäazonverbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als entzündungshemmendes Medikament.

9 0 9 8 8Ί 7 1 7 0 4 original inspected

37. Verwendung der Pyridazonverbindung (-)-N-Methyl-N (2-phenylisopropyl) 2<- (6-phenyl-3-pyridazonyl) acetamid als Medikament zur Behandlung von fortschreitender chronischer Polyarthritis (artritis reumatoidea), Arthrose (artrosis mixtas), Arthritis (artritis traumatica) und Periathritis (periatritis escopulo humeral).

S0988ΐη 704