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Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren &ur Herstellung heterocyclischer
Verbindungen der allgemeinen Formel
in der A ein ein Wasserstoffatom tragendes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom
und B ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, R1 eine OH- oder NH2-Gruppe und
R2
eine NH2 Gruppe bedeuten, in Gegenwart von Dimethylformamid oder eines aromatischen
Lösungsmittels wie Benzol mit Bleitetraacetat umsetzt.
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Die Erfindung betrifft insbesondere die Umsetzung von Phthalamidsäure
(Formel IIa) bzw. 2-Carbamylnikotinsäure (Formel II b) bzw. Phthalamid (Formel II
e) mit Bleitstraacetat unter Bildung von 1,4-Dihydro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin
(Formel I a) bzw.
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3,4-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin (Formel I b) bzw.
1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin (Formel I c) entsprechend den folgenden
Reaktionsgleichnungen:
Es ist bekannt, daß primäre Amide in geeigneten Medien und in Gegenwart geeigneter
Reaktionspartner leicht mit Bleitetraacetat reagieren unter Bildung von Acylaminen,
Urethanen und anderen Verbindungen, die sich von den ursprünglich gebildeten
Isocyanaten
ableiten. Diese Reaktion ist hoch spezifisch. Sie wurde bisher mit Erfolg auf Substrate
angewendet, die reaktive Funktionen, wie z. B. aromatische, Benzyl-, Olafin- und
Estergrupnon enhalten, und sie kanu in Gegenwart von Alkoholen und Aminen durchgeführt
werden. Diese Rektion stelt eine einfache Alternative zur sogenannten Hofman-Reaktion
dar sowohl für die Synthese sich auch für den Abbau.
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So ist beispielsweise aus J. Amer. Chem. Soc. 87, 1141 (1965), eine
Pb(OAc)4-Amid-Hofmann-Reaktion bekannt, in der sowohl aliphatische als auch aromatische
Amide verwendet werden Die aromatischen Amide erwiesen sich als weniger reaktiv
und reagierten am besten in Dimethylformamid (DMF) in Gegenwart eines tertiären
Amins als Katalysator. Wie darin angegeben ist, versagt diese Reaktion jedoch mit
Verbindungen, die aktive Methylengruppen (z. B. Phenylacetamid) oder olefinische
Doppelbindungen (Zimtsäureamid) enthalten, und sie kann nicht in CH3OH oder C2H5OH
durchgeführt werden. Bei Verwendung von Essigsäure, Benzol, t-Butanol, DMF, CHCl3,
CH2Cl als Lösungsmittel zeigte sich, daß bei der Umsetzung Isocyanata gebildet wurden,
die aus Dimethylformamid isoliert werden konten.
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In Chem. Communications 161 (1965) ist bereits ein Verfahren zur Umsetzung
von Bleitetraacetat mit primären Amiden unter Bildung von Acylaminen beschrieben,
bei dem als Lösungsmittel Benzol, Essigsäure oder eine Benzol/Essigsäure-Mischung
verwendet wird Diese Reaktion versagt jedoch mit Benzamid0 rauch aus Tetrahedron
Letters Nr 45, Seite 4039 (1965), war es bereits bekannt, Bleitetraacetat mit primären
Amiden umzusetzen unter Bildung von Alkylcarbamaten. Dabei wurde festgestellt, daß
diese Umsetzung in Gegenwart von Methanol und Äthanol und in Gegenwart von aktiven
Methylengruppen und olefinischen Doppelbindungen durchgeführt werden kann und daß
diese Reaktion einen breiteren Anwendungsbereich umfaßt als bisher angenommen wurde.
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Aus Aust. J. Chem. 21, 185 (1965), war bereits bekannt, daß die Umsetzung
von primären. Carboxamidcn mit Bleitetraacetat zur Bildung von Acylaminen führt.
Dies ist eine Wiederholung und Aus
dehnung der in dem vorhergehenden
Absatz angegebenen Reaktionen wobei Essigsäure oder eine Benzol/Essigsäure-Mischung
als Lösungsmittel verwendet wurde und festgestellt wurde, daß Pyridin die REaktion
katalysiert. Auch in dieser Literaturstelle ist angegeben, daß die Reaktion mit
Arincarboxamiden, wie z. B. Benzamid, versagt. Bei den in Aust. J. Chem. 21, 197
(1968), beschriebenen Umsetzungen von Bleitetraacetat mit primären Carboxamiden
wrden bei Verwendung von Benzol/Alkohole oder reinem Alkohol als Lösungsmittel Carbaminsäureester
gebildet. Dabei wurde festgestellt, daß die Umsetzung auf Amide und Alkohole der
verschiedensten Struktur anwendbar ist einschließlich solcher Verbindungen, die
oleifinische, Ester-, aromatische und andere reaktive Funktionen aufweisen Dabei
werden als Produkte N-substutuierte Carbaminsäureester erhalten Es wird jedoch darauf
hingewiesen, daß sich Benzamid bei der Behandlung mit Bleitetraacetat in Benzol
weitgehend zersetzt.
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Überraschend wurde nun gefunden, daß die Amid-Bleitetraacetat-Reaktion
auch auf Substrate anwendbar ist die ei Carboxy oder zweite Carbamylfunlttion in
enger Nachbarschaft zum reaktiven Zentrum aufweisen. die 80 angeordnet iStT daß
eine intrarnoleku lare Reaktion mit der ursprünglich gebildeten Isocyanatgruppe
eintreten kann unter Bildung sechegliedriger heterocyclischer Systeme Das erfindungsgemäße
Verfahren ist insbesondere von Bedeutung für die Synthese biologisch wichtiger heterocyclischer
Verbindungen Bei der Umsetzung von Phthalamidsäure mit Bleitetraacetat entsprechend
dem folgenden Reaktionsschema erheilt man nach dem er findungsgemäßen Verfahren
1,4-Dihydro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin (N-Carboxyanthranilsäureanhydrid) das für
ein 2,4-Dioxo-1,3-oxazin ungewöhnlich stabil ist und leicht charakterisiert werden
kann.
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Die Behandlung der Amidsäure (II a) mit Bleitetraacetat in sieden
dem Benzol führt in langsamer Reaktion zum Anhydrid CI a), das in 44 0;Siger Ausbeute
erhalten wirdO Es wird angenommen daß die Bildung des Anhydrids (I a) über die Zwischenstufe
eines Isocyanates (T a) führt. Die Umsetzung kann in einer großen Anzahl verschiedener
Lösungsmittel durchgeführt werden, ohne daß sich dabei die Ausbeute wesentlich ändert.
Es wurde jedoch festgestellt, daß bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel
die Reaktion viel schneller abläuft und zu einer höheren Ausbeute führt, so daß
Dimethylformamid (DMF) das in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt verwendete
Lösungsmittel darstellt.
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Bei der erfindungsgemäßen Behandlung von 2-Carbamylnikotinsöure (II
b) mit Bleitetraacetat erhält man nach dem folgenden Reaktionsschema in guter Ausbeute
das cyclische Anhydrid der Formel I b, das durch Hydrolyse zur 2-Aminonikotinsäure
charakterisiert wurde:
Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäße Umsetzung von Bleitetraacetat
mit geeigneten Diamiden im allgemeinen schnell abläuft und sehr gute Ausbeuten (80
bis 100 %) der cyclisierten
Produkte ergibt. SO liefert beispielsweise
Phthalamid (II c) bei der erfindungsgemäßen Umsetzung mit Bleitetraacetat nach dem
folgenden Reaktionsschema 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin (I e):
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Bleitetraacetat-Amid-Reaktion gemäß der
vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Dioxopyrimidinderivaten unter Bildung
von höheren Ausbeuten abläuft selektiver ist, einen größeren Anwendungsbereich hat
und technisch einfacher ist als die bekannte Hofmann-Reaktion.
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Da viele heterocyclische 1,2-Dicarboxamide verhältnismäßig leicht
erhältlich sind, ist das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar zur Synthese komplexer
heterocyclischer Systeme.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren hetero cyclischen
Verbindungen stellen wertvolle chemische Zwischenprodukte e dar. Insbesondere das
erfindungsgemäß herstellbare 1,4-Dihydro-2,4-dioxo-3H-3,1-benzoxazin (I a) ist ein
wertvolles chemisches Zwischenprodukt; es kann beispielsweise in Gegenwart katalytischer
ltengen Natriumhydroxyd mit Methylalkohol umgesetzt werden unter Bildung von Methylanthranilat,
das einen künstlichen Weintraubenaromastoff (grape flavoring) darstellt Das 3,4-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin
(I b) ist ein wertvolles Zwischenprodukt für landwirtschaftliche Chemikalien, insbesondere
Herbicide. Beispielsweise wird bei der Umsetzung mit Isopropylamin unter Entwicklung
von Kohlendioxyd ein Amid gebildet. Dieses Amid kann durch Ringschluß mit Phosgen
in das 3-Isopropyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion umgewandelt werden. Dieses
Dion kann zum Abtöten bestimmter Unkräuter, beispielsweise wilden Haferarten, verwendet
werden, es ist jedoch für Getreide unschädlich. Es ist deshalb als selektives Herbicid
verwendbar.
Das 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin (I c) kann zum 1,3-Diopropyl-benzoylenharnstof%
alkyliert werden, der ebenfalls ei.n selektives Herbicid darstellt. Das oben genannte
Produkt der Formel I c, auch Benzoylenharnstoff genannt, ist ebenfalls ein wertvollen
Zwischenprodukt zur Herstellung pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erlautern.
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Die darin angegebenen IR-8pektren wurden mit einem Perkin-Elmer 337
oder einem Perkin-Elmer 237-Gerät bestimmt. Die Massenspek tren wurden mit einem
Hitachi Perkin-Elmer RMU-6D-Singelfokusinstrument ermittelt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Bleitetraacetat war ein handelsübliches
Produkt, das im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd-Plätzoben gelagert
wurde. Das als Lösungsmittel verwendete Benzol wurde über einem Natriumdreht getrocknet,
während das Dimethylformamid über Calciumhydrid getrocknet und fraktioniert destilliert
wurde. Die als Ausgangsmaterialien ver wendeten Amide wurden nach bekannten Verfahren
hergestellt, Phthalamidsäure, F. 147 bis 148°, nach dem in J. Chem. Soc. 127, 1791
(1925), 2-Carbamylnikotinsäure, F. 174 bis 176°, nach dem in J. Chem. Soc. 1952,
2057, beschriebenen Verfahren. Das Diamid Phthalamid wurde aus der entsprechenden
Dicarbonsäure über das durch Pyrolyse des Ammoniumsalzes gebildete Imid, das mit
konzentriertem wässrigem Ammoniak 24 Stunden lang gerührt wurde, hergestellt.
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B e i s p i e l 1 1,4-Dihydro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin(Formel
I a) a) 594 g Bleitetraacetat wurden in einer Portion zu einer siedendon Suspension
von 2,0 g Phthalamidsäure in 100 ml trockenem Benzol zugegeben und die Mischung
wurde unter Rühren 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert.
Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, aus Dioxan kristallisiert und man erhielt
0,87 g (44 %) des Benzoxazins (I a), F. 243 bis
245°, #max. (Nujol)
3240, 1840, 1770 und 1730 cm-1; m/e 163 (C8H5N03).
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Bei der Behandlung mit einer alkalischen Lösung von ß-Naphthol wurde
das Benzoxazin (I a) in ß-Naphthil-anthranilat, F. 118° umgewandelt.
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b)- Der obige Versuch wurde wiederholt, wobei die Umsetzung in 20
ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur 40 Minuten lang dadurch gefiihrt wurde. Die
erhaltene Ausbeute an Benzoxazin (I a), das durch Eingießen der Reaktionsmischung
in 30 ml Wasser isoliert wurde, betrug 1,07 g (54 %) (aus Dioxan).
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B e i s p i e l 2 3,4-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin
(Formel 5,5 g Bleitetraacetat wurden in einer Portion zu einer Suspension von 2,0
g 2-Carbamylnikotinsäure in 20 ml Dimethylformamid zu gegeben und die Mischung wurde
1 Stunde lang bei 50 bis 60<> gerührt, dann in 20 ml Wasser gegossen und filtriert.
Bei der Kristallisation des Rückstands erhielt man 1,48 g (75 %) des Pyrodoxazins
(I b), F. 217 bis 219°, #max. (Nujol) 3150, 3080, 1850 und 1770 cm-1; m/e 164 (C7H4N2O3).
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Analyse für C7H4N2O3 ber.: C 51,2 H 2,5 N 17,1 gef.: 51,3 2,7 17,05
% Eine Probe dieses Produkts (0,50 g) wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß mit 5
%igem wässrigem Natriumhydroxyd (5 ml) erhitzt.
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Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Kohlendioxyd gesättigt
und der pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt.
Dabei erhielt man einen Niederschlag von 0,2 mg (63 %) 2-Aminonikotinsäure, F. 307°.
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Be i 5 p i i e 1 3 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin (Formel
I c) 2,7 g Bleitetraacetat wurden in einer Portion zu einer Suspension
von
1,0 g Phthalamid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde
lang bei 50 bis 600 gerührt, dann abgekühlt, mit 15 ml Wasser verdünnt und filtriert.
Bei der Sublimation des Rüchstands bei 200°/0,01 mm erhielt man 0,80 g (81 %) des
Dioxochinazolins (I c), Fo 351 bis 3520, #max. (Nujol) 3250, 3160, 3060, 1690 und
1670 cm-1. m/e 162 (C8H6N2O2).
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Analyse für C8H6N2O2 ber.: C 59,3 H 3,7 N 17,3 gef.: 59,3 3,9 17,0
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