DE1917859A1

DE1917859A1 - Therapeutische Praeparate

Info

Publication number: DE1917859A1
Application number: DE19691917859
Authority: DE
Inventors: Newmark Harold Leon
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-04-15
Filing date: 1969-04-08
Publication date: 1970-01-15
Also published as: NL6905778A; ES366012A1; FR2007455A1; BE731449A

Description

Dr. Ing. Λ. van der Werft

' Dr Franz Lederer . .

PATENTANWÄLTE '" -8,APR. 1969

RAN 4410/54K

F. Ho£Fmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

- *tL

<7

Therapeutisehe Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil das Antibiotikum Coumermycin enthalten.

Das Antibiotikum Coumermycin ist- durch Kultivieren von Streptomyces hazeliensis var. hazeliehsis nov.sp^einem Mikroorganismus, der von einer Bodenprobe von Matane, Gaspe, Canada isoliert wurde, erhältlich. Ein Stamm dieses Organismus wurde bei dem U.S. Department of Agriculture, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois deponiert und unter der No. NRRL 2938 registriert.

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-ϊ-

Ein Verfahren zur Herateilung von Coumermycin ist z.B. in der belgischen Patentschrift No. 665.237 beschrieben. Man erhält nach diesem Verfahren ein rohes Gemisch, aus dem mindestens fünf aktive und eine inaktive Verbindung isoliert werden. Von den aktiven Verbindungen ist das mit Coumermycin A, bezeichnete Antibiotikum die. wirksamste Komponente. Coumermycin A, kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:

CH- H H

CH.

OCH.

Der Verwendbarkeit von Coumermycin. sind wegen der schlechten und ungleichmässigen Abgabe vom Gastrointestinaltrakt an die Blutbahn bei oraler Verabreichung Grenzen gesetzt. Um auf oralem Wege eine therapeutisch wirksame Konzentration von Coumerniycin im Blut zu erhalten, müssen sehr grosse Mengen verabreicht werden. Bei diesem Vorgehen läuft man indes Gefahr, schwere toxische.

Störungen, z.B. innerhalb des Gastrointestinal-Bereiches, auszu-

lösen.. .

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1917359

■ ..Bs wurde nunmehr gefunden, dass Präparate, die Coumermycin im Geraisch mit Glucosamin; N-Acetyl-gluoosaminj N-Acetyl-galactosamin,': mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser: Amine,* mit einem Salz; dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure;oder Gemischen von zwei oder mehreren dieser -Salze·,' mit einem ' wasserlöslichen, polymeren Pho-sp-hatsalz.,'. mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramina mit einer medizinisch verträglichen Säure j mit Dimethylacetamid,' mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dirne thylac et amid und Harnstoff enthalten, gee%ne.t 'sind, bei oraler Verabreichung in relativ kleinen Mengen eine hohe Wirkstoffkonzentration im Blut hervorzurufen.

. . Die. erfiiidunssgemäasen therapeutischen Präparate sind demnach dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch von (l) Coumermycin. in Form der freien Säure oder als Salz einer medizinisch verträglichen Base mit (2) Glucosamin; N-Acetyl-glucOsamin; Ii-Acetylgalactosamin^ mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Amine; mit einem Salz dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure odsr Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze; mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalz; mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure; mit Dimethylacetamid; mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff enthalten.

909883/1605 {:

Für die Herstellung der erfindungsgemässen therapeutischen Präparate kann irgendeine therapeutisch aktive Komponente des Coumermycin-Komplexes verwendet werden. Die betreffende Komponente kann· in Form der freien Säure oder als Salz eingesetzt werden.. Geeignete Coumermycinsalze sind insbesondere die Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium-, Kalium- oder Lithiüm-salz. Des ' weiteren geeignet sind Salze der Coumermycinsäure mit Aminen, z.B. mit Diäthanolamin oder Triäthanolamin,

- 0

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform verwendet man Goumermycin A, in Form der freien Säure oder als Alkalίmetallsälz, z.B. als Mononatriumsal.z. Indes können auch andere als die vorstehend beispielhaft aufgeführten Salzarten Verwendung finden, z.3. ein Coumermycinsalz mit irgendeiner beliebigen medizinisch verträglichen Base*.

!Nachstehend sollen unter Coumermycin die aktiven Komponenten ■ des Coumeriaycin-komplexes in Form der freien Säuren oder. in.Form der Salze mit medizinisch verträglichen Basen verstanden werden.

Die therapeutischen Präparate könrien in einfacher Weise ; durch Mischen von Coumermycin (l) mit den oben unter (2) .genannten Verbindungen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft demnach also auch ein Verfahren zur Herstellung .von thera- '-peutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) Coumermycin in Form der freien Säure oder als Salz einer medizinisch· verträglichen Base mit (2) Glucosamin/ N-Acetyl-glücosamin;. J[-Aceiylgalactosamin; mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Amine, · ν

mit einem Salz 1 909883/1605 ^_ '

'BAD

dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure oder Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze J mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalz} mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure; mit Dimethylacetamid,* mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff vermischt.

Zu den für die Beimischung zu Coumermycin geeigneten Verbindungen gehören die Säureadditioassalae des Glucosamine, des if-Acetyl-glucosamins sowie des Ef-Ac etyl-galac tos amins, sowie die freien Basen selbst _o Gemeinhin sind alle Sa3.se dieser drei Verbindungen mit irgendeiner medizinisch verträglichen Säure verwendbar«, Als Salsbildner sind sowohl anorganische wie auch organische Säuren geeignet$, u<>a_o SoB₀ die Salzsäure _s die Schwefelsäux*e_s die Salpetersäure, die Phosphorsäure oder auch die Palmitinsäure oder Stearinsäure_o Die freien Amine nehmen indes eine Vorzugsstellung ein»

Die vorstehend genannten Amines, ihre Salze bzw_e Gemische von zwei oder mehreren Aminen oder Salzen dieser Aminen lassen sich in einfacher Weise mit Coumermycin vermischen. Normalerweise erübrigt es sich, ein Lösungsmittel zur Hilfe zu nehmen. Falls erwünscht, können die Komponenten aber auch vor der Vermischung in einem Lösungsmittel, in dem beide Komponenten löslich sind, gelöst werden. Das Mengenverhältnis von Coumermycin su den be~

909883/160S

BAD ORIGINAL

treffenden Aminen, die in freier,Form oder als Salze vorliegen können, kann bei der Herstellung der therapeutischen Präparate in gewissen Grenzen schwanken. Normalerweise enthalten die therapeutischen Präparate ungefähr 0,1 Gew.Teil bis etwa 50 GeWoTeile Amin bzw. Aminsalz pro 1 Gew.Teil Coumermycin« Die bevorzugten Präparate enthalten jedoch ungefähr 1 GeWoTeil Coumermycin pro 10 Gew.Teile Amin oder Aminsalz»

Die als Beimischung verwendeten polymeren Phosphate stellen wasserlöslische Verbindungen dar„ In 5 $ wässeriger "Lösung haben diese Salze einen pH Wert von ca₀ 8,5» Man verwendet vorzugsweise ein wasserlösliches Alkalimetallsais eines polymeren Phosphats, insbesondere das Tetranatrium-pyfophosphat und das ■Irinatrium-polyphosphato Indes sind auch andere Alkalimetallsalze wie ZoB₀ das lialium-pyrophosphat verwendbare

Die polymeren Phosphatsalze können alleine odar in Beimischung mit einem Zuckeramin oder einem Sal.ζ eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure für die Hersteilung der therapeutischen Präparate verwendet werden« Die polymeren Phosphatsalze können beispielsweise in Mischung mit IT-Methyl-glucos-" amin oder einem Säureadditionssalz von IT-Methyl-glucosamin_p mit Glucosamin oder einem "Säureadditionssalz von Glucosamin^ mit U-Acetyl-glucosamin oder einem Säureadditionssals von N-Acetylglucosamin, mit IT-Acetyl-galactosamin oder einem Säureadditionssalz von ii-Acetyl-galactosamin eingesetzt werden. Falls erwünscht,

_iU:-^j._/: _;^v_;-'P 9 8 8 3 / 1 60 S' ■ ^ ■

ßAD ORIGINAL

- T-

können auch Mischungen von diesen Zucke raininen und Zuckeraminsalzen verwendet werden. Ganz allgemein kann irgendein Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure zugesetzt werden.

Als Säuren kommen anorganische oder organische Säuren in Frage,' z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure u.a. Die Menge des eingesetzten Zuckeramins oder Zuckeraminsalzes kann in weitem Bereich schwanken. Normalerweise aber beträgt der Gewichtsanteil an Zuckeramin oder Zuckeraminsalz höchstens die 10-fache Menge der eingesetzten polymeren Phosphatsalze, In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird ein Gemisch aus ungefähr den gleichen Gewichtsmengen des Zuckeramins bzw. Zuckeraminsalzes und des wasserlöslichen Phosphat salzes verwendet. ·

Die vorstehend genannten wasserlöslichen polymeren Phosphatsalze, z.B. das Tetranatriumpyrophosphat, das Trinatriumpölyphosphat lassen sich in einfacher vieise alleine oder zusammen mit dem Zuckeramin oder dem Zuckeraminsalz mit Coumermycin vermischen. Normalervreise erübrigt es sich, ein lösungsmittel zur Hilfe zu nehmen. Falls erwünscht, können die Komponenten aber auch vor der Vermischung in einem Lösungsmittel, in dem sowohl die polymei'en Phosphatsalze als auch das Antibiotikum löslich sind, gelöst werden. Das Mengenverhältnis von Coumermycin zu den wasserlöslichen Phosphatsalζen kann bei der Herstellung der

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ORIGINAL INSPECT»

therapeutischen Präparate in gewissen Grenzen schwanken. Normalerweise enthalten die therapeutischen Präparate ungefähr 0,1 Gew. Teil bis etwa 50 Gew.Teile an wasserlöslichen polymerenPhosphatsalzoipro 1 Gew.Teil Coumermycin. Die bevorzugten Präparate enthalten jedoch ungefähr 1 Gew.Teil Coumermycin pro 10 Gew.Teilen polymeres Phosphatsalz, Der Gewichtsanteil am:Zuckeramin bzw. an einem Säureadditionssalz dieses Zuckeramins soll - wie vorstehend ausgeführt wurde - üblicherweise nicht mehr als die 10_Tfäche ; Gewichtsmenge des wasserlöslichen Phosphatsalzes betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden gleiche Gewichtsmengen Zuckeräminebzw. Zuckeraminsalze und polymere Phosphatsalze eingesetzt.. . ·

Auch das vorstehend genannte'Dimethylacetamid und/oder Harnstoff lassen sich in einfacher Weise mit dem Coumermycin vermischen. Normalerweise erübrigt es sich, auch hier ein Lösungs- ·.. mittel zur Hilfe zu nehmen. Palis erwünscht, können die Köiüponen--ten aber auch vor der Vermischung in einem Ifösungsmitte^-in denr . beide Partner löslich, sind, gelöst werden, Wenn man Harnstoff einsetzt, so empfiehlt es sieh, den Harnstoff auf etwa 132⁰C zu er- -. hitzen und das Coumermycin in die Harnstoffschmelze einzutragen. Die erkaltete Mischung kann in feine, gut resorbierbare Partikel zerkleinert werden. Das Mengenverhältnis von Göumermycin zu . ,?·- Dime thylacetamid und/oder Harnstoff kann bei der Herstellung^ der" therapeutischen Präparate in gewissen· Grenzen'schwanken. Normalerweise enthalten, die therapeutischen Präparate ungefähr 0_rl Gew.

Teil bis etwa 50 Gew.^gQg^A^fyy^ffP*'^amii'·.»■ Harnstoff .pder eine '

INSPECTEO -'-

Mischung von Dimethylacetamid und Harnstoff pro 1 Coumermycin. Die bevorzugten Präparate enthalten jedoch ungefähr 1 Gew.Teil Coumermycin pro 10 Gew.Teile Dimethylacetamid, Harnstoff oder eines Gemisches dieser beiden Komponenten.

Die erfindungsgemäss herstellbaren therapeutischen Präparate können in für die orale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden. Die pharmazeutischen Parreichungsformen können in fester Form_f z»B₉ als Tabletten, Dragees oder Kapseln.vorliegen,. Die Tabletten können aus einer oder mehreren Schichten bestehen«, Sie können auch mit einer Schutzschicht überzogen sein. Die pharmazeutischen Darreichuiigsformen können auch in flüssiger Form«, 2_oBo als Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Bei der Herstellung der genannten pharmazeutischen Darreichungsformen können die üblicherweise verwendbaren Hilfsstoffe eingesetzt werden, Z₀B₀ Wassör₉ Gelatine j,- Lactose, Stärke, Magnssiumstearatj, Talemij, vegetabilische OeIe₅, Gummiarabicum,Vaseline, Glyzerin,,' Aethylalkohol_P Propylenglykol U₀ a_o Die verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsförmen. können unter Zusatz der genannten Hilfsstoffe in bekannter Weise hergestellt x^erden»

Die therapeutischen Präparate können Z₈B₅, mit oder ohne Beischläge in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten · gepresst x* erden, die mit einer Gelatine- oder Zucker-schlcht überzogen werden können_β Die Präparate können jedoch auch in Lösungen oral verabreicht werden_o Solche Lösungen können z_oB. mit Coumer-

myoin und Aminen.oder Aminsalzen durch einfaches Lösen in einem medizinisch verträglichen lösungsmittel hergestellt werden,» Das Coumermycin und das Amin, Aminsalz , ein Gemisch von zwei oder mehreren Aminen oder Aminsalzen,können jedoch auch getrennt .

gegebenenfalls mit den genannten Hilfsstoffen in fester oder in

werden -

flüssiger Form verabreich^ upd in situ das gewünschte Gemisch. ₉ das eine hohe Wirkstoffkonzentration im Blut hervorruft,

Die gleichen 7erfahrensmassnahmen können auch bei der Herstellung von therapeutischen Präparaten mit Coumermycin und polymeren Phosphatsalzen₉ vorzugsweise unter Zusatz von Zuckeraminen bzw, Zuckeraminsalzen «nid ebenso entsprechend auch, bei der Herstellung von Präparaten mit Coumermycin und Dirne thylac et amid oder Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dime thylac et amid und Harnstoff angewendet werden» .. - · 'foaiitciich au den vorstehend genannten Ingredientien_p können die therapeutischen Präparate auch noch andere Beischläge enthalten^ Z₀B₀ Stoffe₉ die die Verträglichkeit von Dimethyl=». acetamid und/oder Harnstoff erhöhen und eine hohe Wirkstoff-=· koag©ntration von Goumeriayciia im Blut gewährleisten,, Solche · . Beischläge sind" S₀B₀ organische Säuren und Salze dieser Säuren^ beispielsweise aliphatische Monocarbonsäuren mit 2 bis 20 Kohlen·= stoffatomenj, wie z₀B„ die Essigsäure₉-" Propionsäure_Ρ 0elsäure_P Stearinsäureρ Laurinsäure u_oa₀ Von den Salzen dieser Säuren sind Z₉Bo die Salze der Gluco2isäure_P insbesondere das Hatrium-gluconat

cobesoaders geeignet. Auch vegetabilische OeIe wie Maisöl ₉ Safran-.

⁰⁰Ol. wie auch mono-_t di- und tri-Ester des Glyzerins» Z₀B₀ GIy-

„jaerin-monooleatj, Glyzerin-mbnostearat;, Glyzerin-dioleat _s Glyzerino> - - -

°triacetat ii. &_B sind xrertvolle Beischläge zu Dimethylaeetamid und/

ORIGINAL

oder Harnstoff. Des weiteren können auch. Polyoxyäthylen-sorbitanester, z.B. das unter dem Handelsnamen Iween 80 bekannte Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat, oder auch das unter dem Handelsnamen Tween 60 bekannte Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat oder auch Polyoxyäthylen-äther,wie beispielweise der Polyoxyäthylen-äther des Rizinusöls, der unter dem. Handelsnamen Encipher EL 620 bekannt ist, in Verbindung mit den vorstehend genannten Ingredientien eingesetzt werden. Weitere wertvolle Additive sind das Polyäthylenglykol und die Kondensationsprodukte von Aethylen mit Propylenglykol und Propylenoxyd. Der Gehalt an den genannten Additiven kann in gewissen Grenzen schwanken. Er sollte jedoch nicht höher liegen als das Gewicht der mit Coumermycin vermischten Komponenten«

Die Menge der inerten pharmazeutischen Seischläge und Hilfsstoffe richtet sich im wesentlichen nach der Art der Eigenschaften dieser Verbindungen und der besonderen Darreichungsform< der therapeutischen Mittel. Der Gehalt an Ooumermycin in diesen Mitteln beträgt zwischen 10 und 400 ing pro Einheit,, Die Häufigkeit,mlt der die therapeutischen Mittel verabreicht werden, richtet sich nach dem besonderen Bedarf und dem Gehalt an Wirkstoff in der Darreichungsform. Tabletten und Kapseln, die normalerweise 50 mg Qoumermycin enthalten, können bis zu viermal täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen an Erwachsene verabreicht werden. Tabletten und Kapseln,die 100 mg Goumermycin enthalten, werden zweckmässig zweimal täglich dispensiert. Die hier angegebenen

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Dosierungen haben jedoch lediglich beispielhaften Charakter, sie können je nach Bedarf nach oben oder unten variiert werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Erhöhung der Konzentration von oral über den Magen/Darm-Irakt aufgenommenem Coumermycin im Blut, dadurch gekennzeichnet, dass (l) Coumermycin oral im Gemisch mit (2) Glucosamin? N-Acetyl-glucosamin,' N-Acetyl-galactosamin;* mit Mischungen Von zwei oder mehreren dieser Amine; mit einem Salz dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure oder Gemischen von'zwei oder mehreren dieser Salze/ mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzi mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphat salzes, mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure? mit Dimethylacetamidjf mit Harnstoff oder, mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff appliziert wird.

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Beispiel 1 ;

Herstellung von Kapseln folgender» Zusammensetzung:

Coumermyoin A, mono-Natriarosalz 50 mg

Glucosamin ■■;-■.-■ 200 mg

Gesamtgewicht 250 mg

Die einzelnen Bestandteile werden innig vermischt und anschlies· send in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 2

Herstellung von'Kapseln folgender Zusammensetzung«

^₃ mono-Nat^iunisals ' ■ 50 mg

-Aoetyl-'gluoosaniia.. ".-."". - - . ■

Sesamfegewiafrö ~ .850 mg wgröess" innig "viSCTiischt? wn& anschlies-

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Beispiel 3

Herstellung von. Kapseln folgender Zusammensetzung?

Coumermyoin A, mono-Natriumsalz 50

N-Acetylgälaetosamin , gflO

250 "rag.

Die einzelnen Bestandteile werden innig vermischt und ansch^:li®ssend in Gelatine-kapseln abgefüllt.

Beispiel Λ ._'. . ' —.'..."■- - - '.

Die in den Beispielen 1 bis 3 !-erhaltenen.Präparat© den an Hunöea ausgetestefe* Die Wirkst off konzentrat ien^: ira Bto-fc 3 u»ä 6 Standen nach der oralsa TepatorelohUBg ralt Hilfs ßiiteabislogisehen FIsfct©B.fe@;©ts öafesr'VeFWQEg Staphjlocoeciss aureus als TestQPsaM%Bmns besfeinirat» Sie lielikeitsgreaze-dieses T©sSs^; li©gfe"'%φ! sfiiej³- Wirkstoff trabion von' O,QS -mog/ml Blut. Sie ß-ematsigi^ifc beträgt·"t .-go Mf die -Könfei·©!"!© wwrdea Hundes os'at'&pssia fflife "5Ö A₁ taomQ-Ifatriiiinsals ohn©-Ztisafes vara /Iminea

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OWGiNAL iNSPECTED

Die Ergebnisse dfeses Tests sowie die Kontrollwerte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

I Wirkstoff	Dosis in mg/kg	Wirkstoffkonzentration im Blut in mcg/ml nach Stunden ab Verabrei chung	3	0,4	,6	4 6	0,6
-		²	1		,9	3,0
Coumermycin A. mono-Natriumsalz + Glucosamin	5	2	,9	- 1,4
Coumermycin A, mono-Natriumsalz + N-Acetylglucosamin	5	-	2,3
Coumermycin A-^ mono-Natriumsalz + N-Acetylgalactosami	5 η
Coumermycin A, mono-Natriumsalz	5

Die Daten zeigen, dass die orale Verabreichung von Coumermycin zusammen mit Glucosamin, N-Acetylglucosamin und N-Acetylgalactosamin die Konzentration des Wirkstoffes im Blut erhöht.

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Beispiel 5

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A₁ mono-Natriumsalz 50 mg

Tri-Nätriumpolyphosphat 200 mg

Gesamtgewicht 250 mg

Die einzelnen Bestandteile werden innig vermischt und anschliessend in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 6

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A, mono-Natriumsalz 50 mg

Tetra-Natriumpyrophosphat 200 mg

Gesamtgewicht 250 mg

Beispiel 7
Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A₁ mono-Natriumsalz 50 mg

Tetra-Natriumpyrophosphat ; 100 mg

N-Me'thyl-glucosamin . · 100 mg

Gesamtgewicht 2*50 mg

Die einzelnen Bestandteile werden innig vermischt und anschlies-

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send in Gelatinekapseln abgefüllt.

ir»

Beispiel β

Die in den Beispielen 5 bis 7 erhaltenen Präparate wur-.den nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode an Hunden ausgetestet.

Pur die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit 50. mg Coumermycln Λ, mono-Natriumsalz ohne Zusatz von polymeren Phosphatsalzen und Aminozucker verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut 2 und 4' Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

	Dosis in mg/kg	Wirkstoffkonzentration im Blut	•	1,3 - 1,2	φ	3,0 - 2,6
Wirkstoff		in mcg/ml nach Stunden ab Ver abreichung		• 2,4 - 1.2
	5	2 3 .4 6	·" JF ' ■*■ 9 ^^-
Coumermyein A, mono-Natriumsalz		1,9 - - 1,7	3,2 - 2,0
+ Tri-Natriumpoly-			o Ji « 0.6 -
phosphat		\ - - -
Coumermyein A-,	2,5
mono-Natriumsalz	5
+ Tetra-Natriumpyro-
phosphat
Coumermyein A,	2,5
mono-Natriumsalz
+ Teura-Natriumpyro-
phosphat	5
+ N-Methyl-glucosamin
Coumermyoln A-i	J
mono-Natriumsalz •

Die Daten zeigen, dass die orale Verabreichung von Coumermyein zusammen mit einem polymeren Phosphatsalz alleine oder in Kombination mit N-MethylgluQosamin die Konzentration des Wirjcstoffes im Blut

yg

, V._t „ . Ϊ ..

J«

Beispiel 9

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Cournermycin A, mono-Natriumsalz 100 mg

Dimethylacetamid 400 mg

Gesamtgewicht 500 mg

100 Gew.Teile Coumermycin .A, mono-Natriumsalz werden in 400 Gew.Teilen Dimethylacetamid gelöst und in Haiigelatinekapseln abgefüllt.

Das erhaltene Präparat wurde an Hunden ausgetestet. Die Wirkstoffkonzentration im Blut wurde 1, 2, 4, 7 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode bestimmt.

Für die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit 50 mg Coumermycin A, mono-Natriumsalz ohne Zusatz von Dimethylacetamid verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests und die Kontrollwerte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

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	Dosis in	13	1917859	mcg/ml	nach Stunden ab Ver
	mg/kg		Wirkstoffkonzentration im 31ut		abreichung
Wirkstoff		in	OI	4 ' 7 24

		1	0,5	50 5 1.
Coumermycin A,	50
mono-Natriumsalz		0,1	0 4	0 6
+ Dirnethylacetamid	5		KJ t *t	ν j vJ "· ■·
Coumermycin A,
mono-Natriumsalz

Die Daten zeigen, dass die orale Verabreichung von Coumermycin gelöst in Dimethylacetamid die Konzentration des Wirkstoffes im Blut erhöht.

BeisDiel .10

• Herstellung von

a) Coumermycin A, mono-Natriumsalz Harnstoff

Gesamtgewicht

5Φ mg 500 mg 550 mg

50 Gew.Teile Coumermycin A, mono-Natriumsalz werden mit 300 Gew.Teilen Harnstoff vermischt. Die trockene Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

b) Coumermycin A, mono-Natriumsalz Harnstoff

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Gesamtgewicht

50 mg

250 mg 500 mg

917B59

5Ö Gew .Teile Couiitermycto ä» mön&~W&triumsa.tz werden 250 Gew.Teilen Harnstoff vermlsent?. Die Mischung wird 6is Über" den Schmelzpunkt erhitzt. Die geschmolzene Masse wird auf Rauwtemperatur gekühlt. Das erhärtete Gemisch wird' zerpulverfe und . in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

c) Coumermycin A, mono-Natriumsalz 10 mg

Harnstoff 5Ö

V Gesamtgewicht 60 mg

10 Gew.TelIe Coumermycin A, mono-Natriumsalz werden mit 50 Gew.Teilen Harnstoff vermischt. Die Mischung wird bis über den Schmelzpunkt erhitzt. Die geschmolzene Masse wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das erhärtete Gemisch wird zerpulvert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. .

Die vorstehend mit a), b) und c) bezeichneteji Präparate wurden an Hunden mit Hilfe der im Beispiel 4 beschriebenen Methode ausgetestet.

PUr die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit 50 mg Coumermycin A, mono-Natriumsalzohne Zusatz von Harnstoff verabreicht und die Wirkst off konzentrat lon im Blut 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests und die Kontrollwerte 'έίήά in der nachstehenden Tabelle aufgeführts ...■

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V/i rks toff	Dosis in mg/kg	Wirkstoffkonzentration im Blut in mcg/ml nach Stunden ab Ver abreichung· 1 2 4 7 24
.a b C Coumermycin A, mono-Natriumsalz	5 5 1 5	2,5 0,08 - 3 3 1,5 ■ 1,5 ο, 4 ο, 6

Die Daten zeigen, dass die orale Verabreichung von. Coumermycin zusammen mit Harnstoff die Konzentration des Wirkstoffes im Blut erhöht.

Beispiel 11

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A, mono-Natriumsalz Dimethylacetamid

OeIsäure

100 mg 300 mg 100 mg

Gesamtgewicht 500 mg

100 Gew.Teile Coumermycin A, mono-Natriumsalz werden mit 300 Gew.Teilen Dimethylacetamid und 100 Gew.Teilen Oelsäure vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das erhaltene Präparat wurde an Hunden mit Hilfe der im Beispiel 4 beschriebenen Methode ausgetestet.

909883/1*0$

PiIr die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit 50 mg Coumermycin A, mono-Natriumsalz ohne Zusatz von Dimethylacetamid und Oelsäure verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut
2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Wirkstoff	Dosis in mg/kg	• Wirkstoffkonzentratim im Blut in mcg/ml nach Stunden ab Verabreichung 1 2 4 7 24
Coumermycin A, mono-Natriumsalz + Dimethylacetamid + Oelsäure Coumermycin A, mono-Natriumsalz	50 5	10 3 3 1 0,1 0,4 0,6

Die Daten zeigen, dass die orale Verabreichung von
Coumermycin zusammen mit Dimethylacetamid und Oelsäure die Konzentration des Wirkstoffes im Slut erhöht.

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ψ-

1817S5S

12 .

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensefcz;ung:

Wirkst©ff u. BeischlSge	Inhaltsstoffe 1 2	100	einer J	Kapsel	in mg · 5
Coumermycin Ä, moiio-Natriumsalz	100	250	100	50	50
Dimethylacefcamid	250		250	200	200
Tween 80	250	250	-	-
Emulphor EIj-620		-	-	-	-
Piuroniö F-68		-	250	- -	-
Harnstoff		■ -	250	250

Die erhaltenen Präparate wurden an Hunden mit Hilfe der im Beispiel ^l\ beschriebenen Methode ausgetestet. Fur die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit äusschliesslich 50 mg Coumermycin A₁ mono-Natriumsalz verabreicht und die V/irkstoffkonzentration im Blut 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests und die Kontrollwerte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführtt

Präparat No.	Dosis in mg/kg	WirkstOffkonzentration im Blut in. mcg/ml nach Stunden ab Verab reichung 1 2 k 7 2k	-	2,7	2,7	1
•1	50	2,7		3,3	10	10 3
2	50	3,3		3	3	1 r 1
3	50	3	3	3	■ - ■ -
	5	3	- ■
5	1	0,4	0,6
Coumermycin A, mono-Natriumsalz	5

Wert liegt unterhalb der Erfassungsgrenze von 0,08 mcg/ml

Beispiel 13

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

V/irkstoff ü» Beischläge	Inhalts s tof fe ,einer 1 2	50	_	Kapsel in mg - ■" ■.">■ /
Coumermycin,A- mono-Natriumsalz "."-■-.■	50	200	...."" 50 ^;v
"Dimethylaeetatnid	200		200
Glyzerintriacetat	300	300
Triglyzerid (mittellang- *.-.-■-■■'" : . ν kettig)) :**	- - .--- '- ,	-
Maisöl ■■.":_r - ^:* >i ;V.		.300;

iriglyaeridi Kokushussbl-Praictiöri [Drew Chem.Comp.J

ORlGiNALlNSPECTEO

Die erhaltenen Präparate wurden an Hunden mit Hilfe der

ausgetestet;

im Beispiel 4 beschriebenen Methode Für die Kontrolle wurden Hunden oral 50 mg Coumermycin A-, mono Natriumsalz ohne jeden weiteren Zusatz verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests und die Kontrollwerte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Präparat No.	Dosis in mg/kg	Wirkstoffkonzentration im Blut in mcg/ml nach Stunden ab Ver- reichung 12 4 7 24
1 2 3 Coumermycin A, mono-Natriumsalz	5 5 5 5	0,15 1,3 1 30 10 - 0,3 2,5 0,4 0,6

909883/1805

Qi 190859

Beispiel 14

Herstellung einer Lösung folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A-, mono-Natriumsalz : 25 mg/ml

Dimethylacetamid ' 9 Gew. %

Polyäthylenglykol 35 Gew. %

Aethylalkohol 35 Gew. $>

Wasser 10 Gew. %

Die erhaltene Lösung wurde an Hunden [50 mg Lösung/kg Körpergewicht] ausgetestet. Die V/irkstoffkonzentration im Blut wurde 1, 2, 4, 7 und 24 Stunden nach der Verabreichung mit Hilfe der im 3elspiel 4 beschriebenen Methode bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Wirkstoffkonzentration im Blut mcg/ml	Stunden nach Verabrei chung
0,3 .	1
1,3	2
2,5	4
0,04	7
0,04	24

909983/1805

15	mg
575	mg
, ²ί>	mg

181785S

Beispiel 15

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Komplex aus

Coumermycin A, mono-Natriumsalz 50 mg

und

Aluminiumchlorid wasserfrei Dimethylacetamid Matriumgluconat

Gesamtgewicht 465 mg

50 Gew.Teile Coumermycin A, mono-Natriumsalz werden mit 15 Gew.Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid, vermischt. Der erhaltene Aluminiumsalz-Komplex von Coumermycin wird mit 400 Gew. Teilen Dimethylacetamid, die 25 Gew.Teile Natriumgluconat enthalten, vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das erhaltene Präparat wurde an Hunden mit Hilfe der im Beispiel 4 beschriebenen Methode ausgetestet.

Pur die Kontrolle wurden Hunden oral Kapseln mit 50 mg Coumermycin A, mono-Natriumsalz ohne Dimethylacetamid und Natriumgluconat verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests und die Kontrollwerte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt: .

9Ö9883/1S05

VL

Wirkstoff

Dosis in mg/kg

Wirkstoffkorizentration im 31ut in mcg/ml nach Stunden ab Verabreichung 1 2 4 7

Coumermycin Α^,-Kornplex + Dlmethylacetarnid + Natriumgluconat

Coumermyoin A,
rnono-Natriurnsalz

50

.0,3 1,3 2,5. 0,04 0,04

0,4 0,6

Beispiel

Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:

Coumermycin A, mono-Natriumsalz Harnstoff

N-Me thy 1-glucosarnin

50 mg 100 mg 100 mg

Gesamtgewicht 250 mg

50 Gew.Teile Coumermycin A, mono-Natriumsalz, 100 Gew. Teile Harnstoff und 100 Gew.Teile N-Methyl-glucosainin werden vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Das erhaltene Präparat wurde an Hunden mit Hilfe der im Beispiel 4 beschriebenen Methode ausgetestet.

Für die Kontr-olle wurden Hunden oral Kapseln mit 50 mg Coumermycin A, mono-Natriumsalz ohne Zusatz von Harnstoff und N-Methylglucosamin verabreicht und die Wirkstoffkonzentration im Blut

909883/1605

3 und 6 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Wirkstoff

Dosis in mg/kg

Wirkstoffkonzentration im Blut in mcg/jnl nach Stunden ab Verabreichung 3

Coumermycin A, mono-Natriumsalz + Harnstoff + N-Methy!glucosamin

Coumermycin A, mono-Natriumsalz

2,6

1,8

0,4

0,6

909833/160 5

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) Coumermycin in Form der freien Säure oder als Salz einer medizinisch verträglichen Base mit (2) GlucosaminJ N-Acetyl-glucosarainj N-Acetyl-galactosamin; mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Amine; mit einem Salz, dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure oder Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze >* mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalz;.mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes.mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins, mit einer medizinisch verträglichen Säure; mit DimethylacetamidJ mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff vermischt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ca, 0,1 Gew.Teil bis ca. 50 Gew.Teile der Komponente (2) mit 1 Gew.Teil der Komponente (l) vermischt,

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet dass man Coumermycin A, in Form der freien Säure verwendet.

4· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein aus Coumermycin A-.-Säure und einer medizinisch verträglichen Base gebildetes Salz verwendet,

5» Verfahren nach Anspruch 4 * dadurch gekennzeietinet, dass man das Coumermyei» A^-mono-Natriumsalz verwendet,

909883/tS05

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 ~ 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man Glucosamin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man H-Acetyl-glucosamin verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5 > dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acetyl-galactosamin verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5 » dadurch gekennzeichnet, dass man Trinatrium-polyphosphat verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetranatrium-pyrophosphat verwendet.

13.. "Verfahren nach einem der ArLsprüche 1 - 5 , dadurch gekennzeichnet₉ dass man Tetranatrium-pyrophosphat im Gemisch mit N-Methylglucosamin verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylacetamid verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff verwendet.

14. Verfahren' nach einem der Ansprüche 1 - 5 , dadurch

gekennzeichnet, dass jpan ßijuGemiach von Dimethylacetamid und Harnstoff verwendet. . ·

15. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Prä~ parates nach Anspruch 1, dadurch-gekennzeichnet» dass man (l) ca. 10 rag bis ca. 4OO mg Coumermycin in Form der freien Säure oder als Salz einer medizinisch verträglichen Base mit (2) Glucosaminjf H-Acetyl-giucosamin; N.-Acetyl-galactosamin', mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Aminef mit dinem Salz dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure oder Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze; mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphat salz,' mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säuren mit Dirnethylacetamidi mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacet-

zwar

amid und Harnstoff vermischt und

ca. 0,1 Gew.Teil bis ca. 50 Gew.Teile

der Komponente (2) pro 1 Gew.Teil der Komponente (l/vermengt;

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Coumermycin A₁ in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes mit" einer medizinisch verträglichen Base ' wendet. , . ' ■

F und ferner mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff

909883/1605

π 17/Therapeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass Sie ein Gemisch von (l) Coumermycin in Form der freien Säure oder als Salz einer medizinisch verträglichen Base mit (2) Glucosamin? N-Acetyl-glucosamin; N-Acetyl-galactosamini mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Amine; mit einem Salz dieser Amine rait einer medizinisch verträglichen Säure oder Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze; mit einem wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzi" mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckerarains mit einer medizinisch verträglichen Säure; mit Dimethylacetamid/ mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff enthalten·

18. Therapeutisches Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es ca. 0,1 Gew.Teil bis ca. 50 Gew.Teile der Komponente (2) pro 1 Gew.Teil der Komponente (l) enthält.

19. Therapeutisches Präparat nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass es Coumermycin A, in Form der freien Säure enthält.

20. Therapeutisches Präparat nach Anspruch 17 oder 18 _f dadurch gÄ&ennaöichnety dass es ein aue Coumermyöjtii. J^ Saure und •iner medizinieoh verträglichen Base gebildetes Salz enthält.

909883/160 5

21. Therapeutisches Präparat nach Anspruch, 17, 18:oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass es Coumermycin Α,-mono-Hatriumsalz enthält.

22. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Glucosamin enthält.

' 23· Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Acetyl-glucosamin enthält.

24. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Acetyl-galactosamin

enthalte " - ' " - -

25. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Trinatrium-polyphosphat enthält.

26. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennselehnet, d*ae es Tetranatrium-pjnpophosphat enthält.

27· therapeutischesPrä^aüpat nae&' ef$^u$9^r der Ansprüche 17-21» dadurch gekennzeichnet, dass es Tetranatrium-pyrophosphat im Gemisch mit N-Methyl-giucosamin enthält.

90 9883/160 5-

■ ORIQ/NAI (NSP$CTßD

28. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Dimethylaeetamid enthält.

29· Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Harnstoff enthält.

30. Therapeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 17-21, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gemisch von Dimethylaeetamid und Harnstoff enthält.

31. Therapeutisches Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gemisch von (l) ca. 10 mg bis ca. 4OO mg Coumermycin in Form der freien Säure oder a3.s Salz einer medizinisch verträglichen Base mit (2) Glucosamin·,' N-Acetyl-glucosarnin? N-Acetyl-galactösamin,' mit Mischungen von zwei oder mehreren dieser Aminei mit einem Salz dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure odor Gemischen von zwei oder mehreren dieser Salze? mit einem wasserlöslichen^ polymeren Phosphatsalz,' mit einöm Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer medizinisch verträglichen Säure; mit Dimethylaeetamid; mit Harnstoff

und zwar oder mit einem Gemisch von Dimethylaeetamid und Harnstoff,

e ca.

0,1 GewiTeil bis ca. 50 Gew.Teilen der Komponente (2) pro

, 1 Gew.Teil der Komponente (l)/enthält.

f- , t

Γ sowie ffnei/einen pharmazeutischen Hilfsstoff

9098 83/160 5

32. Therapeutisches Präparat nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, dass es Coumermycin A-. in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes mit einer medizinisch,verträglichen Base enthält.

9098 83/ 1 €10 5

ν«

• 4

• a

33« Verfahren zur Erhöhung der Konzentration von oral. .über den Mangen/Darm-Trakt aufgenommenem Coumermycin im Blut, dadurch gekennzeichnet, dass (l) Coumermycin oral im Gemisch mit (2) Glucosamin^ N-Acetyl-glucosamin; N-Acetyl-galactosamin,* mit Mischungen von zwei oct.er mehreren dieser Amine/ mit einem Salz dieser Amine mit einer medizinisch verträglichen Säure oder Ge- mischen von zwei oder mehreren dieser Salze; mit einem wass-erlöslichen, polymeren Phosphatsalz,' mit einem Gemisch eines wasserlöslichen, polymeren Phosphatsalzes mit einem Zuckeramin oder einem Salz eines Zuckeramins mit einer- medizinisch verträglichen Säure·,' mit Dirnethylacetamid/ mit Harnstoff oder mit einem Gemisch von Dimethylacetamid und Harnstoff appliziert wird.

34. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass Coumermycin A-, Säure oder ein aus Coumermycin A, Säure und

einer medizinisch verträglichen Base gebildetes Salz appliziert. wird.

'35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, da3S als Komponente (2) Glucosamin appliaiert wird.

36. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) üi-Acetyl-glucosamin appliziert v/ird.

37. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) ΪΓ-Acetyl-galactosainin appliziert wird.

S09883/1S0-S .

η-

38.' Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) Trinatrium-polyphosphat appliziert wird.

39. Verfahrenvnach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) Tetranatrium-pyrophosphat appliziert wird.

40. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) ein Gemisch von 2etranatriura-pyrophosphat und N-Methyl-glucosamin appliziert wird.

41. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) Dimethylacetamid appliziert wird.

42. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) Harnstoff" appliziert wird.

43· Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente (2) ein Gemisch von Dirnethylacetarnid und Harnstoff appliziert wird.

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