DE1909741A1 - Alkylester von alpha-(1-substituierter 3-Pyrrolidinyl)-alpha-phenylessigsaeure und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Alkylester von alpha-(1-substituierter 3-Pyrrolidinyl)-alpha-phenylessigsaeure und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
DR. E.WIEGAND DIPL..ING. W. NIEMANN
DR. M. KOHLER DlPL-ING. C GERNHARDT
26« Februar 1969
' F. 14 009/68 7/RS
. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V,St.A.)
Alky!ester von oC-(l-substitui«rter-3-iyrrolidinyl)-ec-phenylessigsäure
und Verfahren zu seiner Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte
niedere Alkylester von ec -(l-substituierter-3-^yrrolidinyl)'
^-phenylessigsäure, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung· """".':■-■.-
Die Erfindung betrifft inabesondere neue niedere Allylester
von öC-(l-substituierter-3-Pyrrolidinyl)«<i-phenylessigsäure
der allgemeinen formel
909839/1513
C--COOR2
Ί (ι)
Η1
ι R
in der
R a niederes Alkyl oder Cycloalkyl; R « Wasserstoff, niederes Alkyl oder Eh©nyl, und
R β niederes Alkyl ist,
sowie deren Säureadditionssalze
Bei der vorstehenden allgemeinen Formel (I) liegens
falls R1 nicht Phenyl darstellt, für ;jeda Formel Diastereoisomere
vor· Diese Diastereoisomeren mit ihren optisch aktiven Formen werden ebenfalle von der vorliegenden
Erfindung umfaßt.
Zweck der Erfindung ist die Schaffung neuar aiedorar
Alky!ester von oc-isuijstituierfear-j
phenylessigsäure, sowie eines Yarfahrens
der neuen niederen Alkylaster von (
Di® in der obigan allgasiaiaoa lOra©l (I) isiä ia
Beschreibung verw©M@ton Baa@ißteiiag©a ha,'b®n ül®
da B3d@utungg
Aikyls?ostv$ usifaßt garadl€©ttigg
zweigte Rest® mit bis au B9 voa?augsweisQ jaäosii sd.t aielxfe
mehr als 6 Kohlenatoffatomenj Beispiele Siisrfüi* siai E®«
ate wie Methyl, Äthyl9 Bropylg laopropyl, Butyl, seke Butyl, tart. Butyl, Amyle Isoamyl, Hexyl» Heptyl odar Ootyl
S09839/1513
Ein "niederer Alkoxyreet" hat die Formel -O-niederee
Alkyl.
"Cycloalkyl" umfaßt insbesondere oycliaohe Reste mit
3 bie 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Reste wie Cyclopropyl,
Cyclobutyl,' Cyclohexyl, Oyclopentyl, Methylcyclohexyl,
Propylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Oycloheptyl oder Oycloootyl.
Die Erfindung umfaßt außerdem mit organischen und anorganischen Säuren gebildete Säureadditionssalze der vorstehend
beschriebenen neuen Verbindungen. Serartige Salze sind leicht nach bekannten chemischen Verfahren herzustellen.
Man setzt entweder die neue Verbindung mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in
einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, um, wobei das Salz durch Einengen
und Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die neue Verbindung mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther oder Isopropylather,
um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Salze
mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Asoorbin-, Pamoin-, Bernstein-,
Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Oitronen-,
Milch-,-Apfel-, Oitraoon-, Itaoon-, Cyclohexansulfamin-(Hexam)-,
p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet
werden.
Anorganische Salze können beispieleweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor- oder
Salpetersäure gebildet werden·
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Es wäre zu erwarten» daß die Verbindungen gemäß
der Erfindung nach bekannten Veresterungsverfahren aus dem geeigneten cc-Pyrrolidinyl- <&-phenylaoety!halogenid
hergestellt werden können.Solche Halogenide sind jedoch basischen Reaktionsbedingungen gegenüber empfindlich
und formen sich selbständig, oder nahezu selbständig,
zu 4-(cu>-Halogenalkyl)-2-pyrrolidinonen um. Wenn jedoch
das Acetylhalogenid in der Kälte (Io bis 150C) in einem
alkoholischen Lösungemittel aufgelöst wird, wobei der
Alkohol den gewünschten Esterrest enthält, und die alkoholische Lösung in der Kälte (Io bis 150C) zu einer Lösung
des entsprechenden Alkoxyde, gegeben wird, wird der gewünschte Ester neben dem vorstehend genannten umgeformten
Pyrrolidinon erhalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. die niederen Alkylester einerOC-(l-substituierten-3-Pyrrolidinyl)·
oc-phenylessigeäure, werden dementsprechend hergestellt,
indem man ein geeignetes Phenylacetonitril der allgemeinen Formel
O6H5 CH CN (II)
R1
in der R die vor-stehend angegebene Bedeutung hat, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z X (III)
in der
der p-TöluolBulfonatreBtoder ein Alkylsulfonatrest, z.B.
der Methan ^.sulfonatreet, ist, umsetzt.
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Das so erhaltene °^-(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-oc-phenylacetonitril der allgemeinen Formel
Z 0 OH (IV)
wird in 7o#iger wäßriger Schwefelsäure zu der Aminosäure
der allgemeinen Formel
°6H5 -
Z 0 COOH (V)
hydrolysiert.
Die Aminosäure gemäß Formel (V) wird in das Säurechlorid umgewandelt und eine alkoholische Lösung des
Säurechlorids wird zu dem geeigneten Alkoxyd gegeben, wobei der gewünschte Ester der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
Gegebenenfalls wird die Veresterung dadurch erreicht, daß man den gewünschten Alkohol unter der Oberfläche zu.
der heißen hydrolysieren Säuremisohung gibt, wobei fortlaufend destilliert wirdj der Ester wird dann durch Basischmachen der Veresterungsmischung und Ausziehung mit einem
geeigneten Lösungsmittel isoliert.
l-substituierte-3-Halogenpyrrolidine, die als Ausganga-Zwisohenmaterlallen verwendet werden können, sind
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solche tert. pyrrolidine, in denen ein Halogen in
3-Stellung an den heterocyclischen Ring gebunden ist.
Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten l-substituierten-3-Halogenpyrrolidine
befindet sich im Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry 2 t 523 (196o). Beispiele für
l-substituierte-3-Pyrrolidinylarylsulfonate oder -alkylsulfonate
sind l-Methyl-3-pyrrolidinylbenzolsulfonat,
l-Äthyl-3-pyrrolidinyl-p-toluolsulfonat oder 1-Isopropyl-3-pyrrolidinylmethansulfonat.
Aufgrund der Reaktionsfähigkeit dieser Zwischenprodukte werden diese am besten in situ aus dem entsprechenden l-substituierten-3-Pyrrolidinol
und einem Aryl- oder Alkylsulfonylhaloge-■ nid hergestellt· So wird beispielsweise Natriumamid mit
einer äquimolaren Menge eines l-substituierten-3-Pyrrolidinols
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten lösungsmittel, wie z.B. Toluol, umgesetzt, wobei ein
l-substituiertes-3-Pyrrolidinoxydsalz erhalten wird, welches
dann mit dem Aryl- oder Alkylsulfonylhalogenid zu dem gewünschten Zwischenprodukt umgesetzt wird.
Gemäß einem bevorzugten Verfahren zur Ausführung der vorstehend beschriebenen Reaktionen wird das als Ausgangsmaterial
verwendete Phenylacetonitril der allgemeinen Formel (II) mit einer äquimolaren Menge eines Carbanion
bildenden Reagens im allgemeinen bis auf Rückflußtempe-.
ratur erhitzt, vorzugsweise solange bis die Stufe, bei welcher der Wasserstoff ersetzt wird, beendet ist« Dies
ist z.B. daran zu erkennen, daß die Entwicklung von Ammoniak aufhört, wenn Natriumamid verwendet wird. Die Reak- ■
tion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das sioh unter den Reaktionsbedingungen,
den Reagenzien und den Reaktionsprodukten gegenüber inert
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vorhält, z.B. eines Alkyl- oder Arylkohlenwasserstoffe,
z.B. Benzol, Xylol, Toluol oder Hexan durchgeführt«. 1 bie
2 Liter lösungsmittel pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Aoetonitrils sind ausreichend, wenn auch die
Menge des Lösungsmittels offensichtlich in einem viel größeren Ausmaße variiert werden kann. Die halogenierte,
arylsulfonisierte oder alkylBulfonisierte Verbindung Z-X der allgemeinen Pormel (III) wird zu der so erhaltenen
Lösung oder Aufschlämmung des Metallsalzes unter Rühren
für gewöhnlich tropfenweise bei oder dicht bei Rückflußtemperatur gegeben, und die Reaktion wird bis zu Ende durchgeführt,
indem man die Reaktionsmischung beständig während etwa 4 bis 15 Stunden erhitzt. Gegebenenfalls vermischt
man alle Reagenzien aufeinmal und läßt die Reaktion bis
zum Ende ablaufen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die sich abscheidende organische
Phase getrocknet, das Lösungsmittel verdampft, und das zurückbleibende oC-Cl-substituierte-J-Pyrrolidinyl)-·* phenylacetonitril
wird im Vakuum destilliert.
Das gereinigte oc~(l_substituierte-3-Pyrrolidinyl)-oc-phenylacetonitril
der allgemeinen Pormel (IV) wird mit 7o#iger Schwefelsäure, gewöhnlich im Verhältnis von 1 g
Acetonitril pro 5 g wäßrige Säure, vermischt. Die saure Mischung wird etwa 48 Stunden lang auf 13o bis 14o°C erhitzt,
wobei gewöhnlich.voIlständige Hydrolyse eintritt.
Nach Abkühlen wird die saure Lösung mit 5o?£iger Natronlauge
basisch gemacht und die Mischung mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit
trockenem Chlorwasserstoff angesäuert, das Chloroform im Vakuum entfernt, und das salzsaure Salz der restlichen
oc-(l-Bubstituierten-3-Pyrrolidinyl)- ^-phenylessigsäure
der allgemeinen Pormel (V) in einem Überschuß von Thionylchlorid gelöst. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur
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etwa 36 bis 6o Stundenf vorzugsweise etwa 48 Stunden lang,
stehengelassen, worauf das Überschüssige Thionylchlorid bei verringertem Druck entfernt wird, wobei die Lösung
so kühl als möglich gehalten wird· Das reetliche<x-(1-substituierte^-iyrrolidinylJ-oC-phenylacetylchlorid
wird in einem beliebigen Alkohol gelöst,und die alkoholische Lösung
wird tropfenweise zu einer kalten Natriumalkoxydlösung gegeben, die aus dem gewählten Alkohol hergestellt
ist. Der auf diese Weise hergestellte niedere Alkylester wird durch Verdünnen der Veresterungsmischung mit Wasser,
Auszug des organischen Materials mit Äther und Auszug des Ätherextraktes mit verdünnter Säure abgetrenntj wobei
eine saure Lösung des niederen Alkylesters von oC-(l-substituierter-3-Ityrrolidinyl)-
<*-phenylessigsäure erhalten wird. Die saure Lösung wird basisch gemacht, das in Alkali
unlösliche Ol abgetrennt und durch Destillation oder auf eine andere geeignete Weise, z.B. durch Umwandlung in ein
Säureadditionssalz, gereinigt und die Reinigung wird durch Umkristallisation weitergeführt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen
näher erläutert·
loo g (o,345 Mol) oc , oc-Diphenyl-oc-(l-äthyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril
werden unter Kühlung zu 5oo g 7o#- iger Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wird etwa 4o Stunden
auf 12o bis 16o°C (die meiste Zeit auf etwa 13o°Oerhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen.
Die Ohloroformphase wird solange mit Chlorwasserstoffgas.
behandelt, bis die Lösung sauer ist. Es bildet sioh auf
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dem Chloroform eine geringe wäßrige Phase, die abgetrennt
wird; die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 5oo ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird 48
Stunden lang stehengelassen* Stwa die Hälfte der Thionylchloridlösung
wird unter Anwendung eines Rotations-·Vakuumverdampfers
eingeengt, wobei die Lösung so kühl als möglich gehalten wird. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol, das in einem Eisbad gekühlt ist, gelöst, und die
Äthanollösung wird tropfenweise zu einer kalten (O bis lo°C) Natriumäthoxydlösung (im Voraus hergestellt, indem '
man 46 g (2 Mol) in 1 Liter absolutem Äthanol löst), zugegeben. Diese Mischung wird 2o Minuten gerührt und dann
werden 5oo ml Wasser langsam zugegeben. Die Lösung wird mit 1 Liter Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird
mit 1 Liter 1-n Salzsäure ausgezogen. Die ätherische Lösung (A) wird aufbewahrt. Der saure Auszug wird mit Natriumhydroxyd
basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
eingeengt, und der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 29,5 g (46£). Siedepunkt 168 bis 17o°C bei einem
Druok von o,o4 mm Hg.
Analyse:
| 22H27N02 | C | H | N |
| berechnet | 78,5o | 8,o7 | 4,15 |
| gefunden | 78,48 | 8,12 | 4,41 |
Die ätherische Lösung (A) wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropylather umkristallisiert· Ausbeute
6,o g (Io5i) 4-(ß-Chloräthyl)-l-äthyl-3,5-diphenyl-2-pyrrolidinon.
Äthyl-cC.cC-diphenyl-oC-(l-iBOPropyl-3-pyrrolidinyl)-aoetat
5oo g 7o#Lge Schwefelsäure werden zu 75 g (o,243 Mol)
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- Io -
ac» oC-Diph.enyl-oc-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-aoetonitril
gegeben. Die Mischung wird 48 Stunden auf 13o bis 14o°C erhitzt, auf Eis gegossen, und die erhaltene Lösung wird
mit Natriumhydroxyd in fester Form basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformphase wird abgetrennt
und mit Chlorwasserstoffgas angesäuert. Die Chloroformlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und dann; eingeengt. Der Rückstand wird in 4oo ml Thionylchlorid
ge löst und die Mischung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Thionylchlorid
wird unter Anwendung eines Rotations-Vakuumverdampfers
entfernt, wobei die Lösung so kühl als möglioh gehalten wird. Der Ölige Rückstand wird unter Kühlung in einem
Eisbad in 2oo ml absolutem Äthanol gelöst und die Äthanollösung wird tropfenweise zu einer Äthanollösung von
Natriumäthoxyd (im Voraus durch Auflösen von 46 g (2 Mol) Natrium in 15oo ml absolutem Äthanol hergestellt) gegeben.
Reaktionstemperatur Io bis 150C Nach Beendigung
der Zugabe wird die Lösung etwa 3o Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und es werden dann 2 Liter Wasser zugegeben.
Die wäßrige Lösung wird zuerst mit Ligroin, dann mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroform- und Ligroinlösungen
werden vereinigt und aufbewahrt (Lösung A). Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht
und mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand .
wird destilliert. Ausbeute 43 g (5o,5#) eines beweglichen
Öls} Siedepunkt 172 bis 1740C bei einem Druok von
o,o3 mm Hg.
Analyses
| C23H29NO2 | C | H | N |
| bereohnet | 78,59 | 8,32 | 3,99 |
| gefunden | 78,83 | 8,48 | 4,o4 |
9098 39/1513
4-(ß-Chloräthyl)-3.3-diphenyl-l-lsopropyl-2-pyrrolidinon
Die Lösung (A) wird eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute 19 g
(23%)\ duroh Umkristallieation aus Isopropyläther erhält
man 16 g (18,6#).
Analyset
| C21H24NOCl | Beispiel | 73 | C | H | 08 | N | Io | Cl | 37 |
| berechnet | 73 | ,77 | 7, | 79 | 4, | 16 | lo, | Io | |
| gefunden | 3 | ,52 | 6, | 4, | lo, | ||||
Äthyl-oC t oC-diphenyl-cC.-(l-.i8obutyl-3-pyrrolidinyl)-acetatfumarat
Unter Kühlung mit einem Eisbad werden 5oo g 7o#ige
Schwefelsäure zu Ioο g (o,312 Mol) oc, cc-Diphenyl-°C-(1-isobutyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril
gegeben. Die Mischung wird geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist und dann 48 Stunden auf 13o bis 14o°C erhitzt. Die saure Lösung
wird auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht
und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit Chlorwasserstoffgas angesäuert und über Natriumsulfat
getrocknet. Etwa die Hälfte der getrockneten Chloroformlösung wird unter Anwendung eines Rotationsverdampfers eingeengt.
Der Rückstand wird in 25o ml Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Anwendung eines Rotations-Vakuumverdampfers entfernt, wobei
die Lösung so kühl als möglich gehalten wird. Der Rück- stand wird in Äthanol gelöst und in einem Eisbad abgekühlt.
Diese Lösung wird tropfenweise zu einer kalten (150C) Lösung
von Natriumäthoxyd (im Voraus durch Auflösen von 46 g (2 Hol) Natrium in 7oo ml absolutem Äthanol hergestellt)
gegeben. Die Lösung wird etwa 2o Hinuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Diese lösung wird mit Chloroform ausge-
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zogen und die Chloroformphase wird mit 3n Salzsäure aus»
gezogen« Die Ghloroformlösung wird eingeengt und der
Rückstand wird in Äther gelöst und mit der gleichen Säurelösung, wie vorstehend beschrieben, ausgezogen· Die
ätherische Phase (A) wird aufbewahrt» Sie saurö Bias© wird
mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet·
Die lösung wird eingeengt und dar Rückstand wird destilliert.
Ausbeute 21 g (37$) eines beweglichen Öls? Siede»
poikt 17o bis 18o°C bei einem Druck von o,2 mm Hg9
Analyse* C24H31N02 GH I
berechnet 78,86 8,55 3,83 gefunden 79» ©5 8,74 3,96
Eine Lösung von 18 g (o,o5 Mol) der neuen Verbindung In 15o ml absolutem Ithanol wird zu 3,5 g (o,o3 Mol) Pu~
' marsäure zugegeben. Die Mischung wird, damit si© sich auflöst,
gekocht und dann in einen Gefrierschrank gestellt ("180C). Ausbeute 7 g weiße Kristalle; das Filtrat wird
auf die Hälfte seines. Volumens eingeengt, wobei weitere 5 g Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus
W einer Mischung von Methyl- und Isobuty!keton erhält man
Io g (69$) des lumaratsalzee. Schmelzpunkt 152 bia
| Analyses | O28H35NO6 | C | 7 | H | N |
| berechnet | 69,83 | 7 | ,33 | 2991 | |
| gefunden | 69,54 | ,36 | 2,86 | ||
Durch Einengen der ätherischen Lösung (A) und Kristallisation des Rückstandes aus Isopropylather erhält man
18 g (32,5#) 4-(ß-GhlQräthyl)-3,3-diphenyl-l-.ieobutyl»2-pyrrolidinon.
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Beispiel 4 - ^
Eine Mischung von 41 gcC-(l-Äthyl-3-pyrrolidinyl)-oC-äthylcC-pheny!acetonitril
und 2oo g 7o#iger Schwefelsäure
wird unter Rühren 48 Stunden auf 13o°C erhitzt. Dann werden 6oo ml absolutes Äthanol zu der Mischung unter
der Oberfläche der Lösung gegeben, während Äthanol und Wasser ununterbrochen für etwa 4 Stunden aus dem Reaktionsgefäß
abdestilliert werden. Die Reaktionsmischung wird auf verkleinertes Eis gegossen und in der Kälte mit
einer 5o$igen Natriumhydroxydlösung basisch gemaoht. Nach
Ausziehen der wäßrigen Aufschlämmung mit Äther werden die Ätherauszüge vereinigt, mit Wasser gewaschen, und das Lösung
emittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wird bei verringertem Druck destilliert
und die bei 16o bis lo8°C/o,ol mm Hg kochende Fraktion wird gesammelt. Das wasserklare dünnflüssige öl wiegt
11,5 g (Ausbeute 249^) · Das Produkt wird nochmals langsam
destilliert und die bei Io3 bis lo4°C/o,ol mm Hg kochende Fraktion wird gesammelt (7,5 g). Das öl wird
nochmals an einer hochwirksamen Fraktion!erungesäule destilliert,
und die bei 89 bis 92°C/o,ool mm Hg kochende Fraktion wird gesammelt.
Analyseι
| O18H27NO2 | σ | 9 | H | 4 | N |
| berechnet 74 | ,7o | 9 | ,4o | 5 | ,84 |
| gefunden 74 | ,97 | ,41 | ,o8 | ||
| Beispiel 5 | |||||
77 g (o,223 Mol) oC-U-Cyclohexyl^-pyrrolidinyl)-·*,
c£-dipheny !acetonitril werden zu 5oo g 7obiger Schwefelsäure gegeben.Di· Mischung wird bis sur vollständigen Lö-
909839/1513
sung geschüttelt und die Temperatur wird dann auf l/3o
bis 14o°0 erhöht und 48 Stunden lang auf dieser Höhe belassen. Die saure Lösung wird vorsichtig auf zerkleinertes Eis gegossen und die verdünnte saura Losging wird mit
Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die basisch© Lösung wird mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformauszüge werden
vereinigt und mit Chlorwasserstoffgas solange behandelt9
bis die Chloroformlösung angesäuert ist» Die Chloroform» lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt,
und dar Rückstand wird in 4oo ml Thionylchlorid gelöst·
Die so erhaltene Lösung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei verringertem Druck eingeengt,
und der Bückstand wird in 2oo ml kaltem (Io bis 150C) Äthanol gelöst. Die kalte Äthanollöeung wird tropfenweise
zu einer Natriumäthoxydlösung (469© g labrium in
15oo ml absolutem Äthanol), deren Temperatur auf Io bis 150C gehalten wird, gegeben» Nach Beendigung der Zugab©
wird die Lösung 3o Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 2 Liter Wasser behandelt. Die wäßrige Lösung
wird mit Ligroin ausgezogen, die Ligroinauszüge werden
vereinigt und mit 3n Salzsäure ausgezogen. Das salzsaure Salz des Esters scheidet sich als ein öl ab, das in 3n
Salzsäure nicht löslich ist. Das ölige salzsäure Salz
wird in die freie Base umgewandelt; Destillation der freien Base ergibt 32,ο g (36,6 #) eines beweglichen UIs,
das bei 21o bis 215°0/o,15 mm Hg überdestilliert·
Analyseι
| C26H35NO2 | C | H | N |
| berechnet | 79,75 | 8,49 | 3,58 |
| gefunden | 79,88 | 8,35 | 3,83 |
909839/1513
4-(ß-Chloräthyl)~l~CArclohex,Yl-5«3"fiipIienyl-2-pyrrolidinon
Einengen der Ligroinlöe^ng ergibt 15 g (17$) rohes
2-Pyrrolidinon» ürakrietallieation cies Rohproduktes aus
Isopropyläther ergilt ll,o g-(l^) 4-(ß«0b.loräthyl)-loyclohexyl-3,3-diphenyl~2-pyrrolidiaoja.
Sohmelspmikt
| 151 h±B | 1520O. | ) C | -αζ~( !«-methyl-: | H | Έ 01 |
| Analyser | C24H28GlHC | 75,47 | 7*39 | 3,67 9,28 | |
| berechnet | 75,5o | 7,86 | 3,82 9,o5 | ||
| gefunden | Beispiel 6 | ||||
| , cc-diphenyl | 5-jayrr olidiny 1) -act? tat | ||||
| Äthyl- oC |
Unter Anwendung des für Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens werden 71,ο g (of257 Mol) oC, x «-Diphenyl-1^ (l-methyl-3-pyrrolidinyl)-acetonitril
in oC , ^,-SiphenyloC-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)«essigsäure
umgewandelt. Das saure Hydrolysat wird basisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Es zeigt sich, daß das ITatriumsalz der Säure
in Chloroform nicht löslieh ist, und daß sich auch das
salzsaure Additionssals in. Chloroform und Wasser nicht
löst. Das ölige, in Wasser unlösliche &■, °<—DiphenyΙοί
-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-essigsäurehydrochlorid wird
in das Säurechlorid umgewandelt und dann nach dem für
Beispiel 5 beschriebenen Verfahren verestert. Der isolierte Rohester wird destilliert und ergibt 21,ο g (25$) eines
Produktes mit einem Siedepunkt von 16o bis 168°0/o,o3 mm
Hg.
Analyse ι
| C21H25NO2 | C | H | N |
| berechnet | 77,98 | 7,79 | 4,33 |
| gefunden | 78,14 | 7,62 | 4,3o |
909839/1513
4-(ß-Chloräthyl)-3«3-diphenyl-l-methyl-2-pyrrolidinon
Der Chloroformauszug des basischen Hydrolysats wird eingeengt und ergibt 11,ο g (13,2$) rohes 2-Pyrrolidinon,
Das Rohprodukt wird aus Isopropylather umkristallisiert
und ergibt 7,5 g (9,3$) reine Substanz mit einem Schmelz
punkt von 136 bis 138°ö·
Analyse:
| C19H20OlNO 0 | 71 | 6 | H | 4 | N | Cl | 3o |
| berechnet 72, | 87 | β | ,42 | 4 | ,46 | 11, | o5 |
| gefunden 72, | 7 | ,44 | ,48 | 11, | |||
| Beispiel | |||||||
Eine Lösung von 93,ο g (o,4o5 Mol) oC-(l-lsopropy1-3-pyrrolidinyl)-OC-phenylacetonitril
in 5oo g 7o#iger Schwefelsäure wird 48 Stunden auf 13o°C erhitzt.Die Lösung
wird auf 950C abgekühlt und es werden 4oo ml Methanol
langsam unter der Flüssigkeitsoberfläche bei ununterbrochener
Destillation zugegeben. Der Rückstand in dem Reaktionsgefäß wird auf Eis gegossen, die kalte Lösung
t wird mit Ätznatron in fester Porm basisch gemacht und
die basische Lösung wird mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Natriumsulfat getrocknet,
eingeengt, und das zurückbleibende Öl wird destilliert. Es werden 84 g (79,ofo) eines farblosen Öls bei 16o bis
162°0/o,o3 mm Hg erhalten.
ß-Isomeres von Methyl-OC-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-ot-phenylacetat
Eine Lösung von Io g Methyl-oC-(l-isopropyl-3-pyrro-
909839/1513
lidinyl)-cxC-phenylacetat in 5o ml Isobutylmethylketon
wird zum Siedepunkt erhitzt und mit 5o ml Isobutylmethylketon
mit einem Zusatz von 2,ο g Chlorwasserstoff behandelt. Man läßt die Lösung abkühlen und erhält 5,o g Kristalle,
die getrocknet werden. Die Kristalle schmelzen bei 137 bis 1520O. 'Das kristalline Material wird dreimal
aus Isobutylmethylketon umkristallisiert und man erhält 1,5 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172,5 bis
1740O.
Analyse:
| C16H23NO2 | .HOl 0 | H | 4 | N |
| berechnet | 64,52 | 8,12 | 4 | ,7o |
| gefunden | 64,47 | 8,18 | ,64 | |
| Beispiel 9 | ||||
c£ -Isomeres von Methyl-oC-(l-iBopropyl-3-pyrrolidinyl)-oC-phenylacetat
Das Isobutylmethylketonfiltrat aus Beispiel 8 wird
eingeengt und die zurückbleibende Kristallmasse wird viermal aus Äthylacetat umkristallisiert· Ausbeute o,9 gj
Schmelzpunkt 159 bis 1610O. Ein Gemisch dea oC - und de»
ß-Isomeren schmilzt bei 145 bis 1520O.
Analyse s
| °16E23N02 | .HOl | • | 64 | 0 | H | 4 | N |
| berechnet | 64 | ,52 | 8,12 | 4 | ,7o | ||
| gefunden | ,55 | 8,12 | ,76 | ||||
909839/1513
Claims (12)
- Patentansprüche/ iJ Alkylester von oC-(l-subatituierter-3-Pyrrolidinyl)· Ijhfhylesaigsäure ,der allgemeinen FormelO- GOOR2in derR ss niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl,2
R s niederes Alkylist, und dessen Säureadditionssalze. - 2. Alkylester der °C -(l-Alkyl-3-pyrrolidinyl)-oC~ phenylessigsäure, wobei die Alkylgruppe jeweils aus einem niederen Alkyl besteht.
- 3. Alkylester der oC-(l-Isopropyl-3-pyrrolidinyl)-aC-phenylessigsäure.
- 4. Alkylester der oC-(l-Äthyl-3-pyrrolidinyl)-oC-äthyl- «<-phenylessigsäure·
- 5. Alkylester der oC-(l~l8opropyl-3-pyrrolidinyl)-d,λ-dipheny!essigsäure.
- 6. Äthyl-öC-Cl-isolmtyl-S-pyrrolidinyl)» cC9 phenylaoetat.309839/1513— xy —
- 7. Äthyl-<*.-( l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)- oL| <*.-diphenylacetat.
- 8. Äthyl-Λ-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-o(.f <*-diphenylacetat·
- 9. Äthyl-ot-(l-cyclohexyl-3~pyrrolidinyl)-oc,Λ-diphenylacetat,
- 10. Äthyl- OC- (l-äthyl-3-pyrr olidinyl) - e*., oC-diphenylacetat.
- 11. Methyl-oC-(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)-oC-phenylacetat.
- 12. Äthyl- <X-(l-äthyl-3-pyrr olidinyl) -oC-äthyl- c<.-phenylacetat·13« Verfahren zur Herstellung von Alkylestern von oC-(l-sulDstituierter-3-pyrr olidinyl)-ος-phenylessigsäure der allgemeinen Formel ·G6H5' 2_-„_ o-- --00ORin derR = niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R = Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl,2
R s niederes Alkyl ist,daduroh gekennzeichnet, daß man einen l-substituierten 3-Pyrrolidinylester mit einem Phenylacetonitril in einem909839/1513inerten, praktisch wasserfreien organischen lösungsmittel umsetzt, das erhaltene <x.-(l-substituierte~3-!Pyrrolldinylίο*·-phenylacetonitril zuot-(l-substituierter-3-Pyrrolidinyl)· ot.-phenylessigsäure hydrolysiert, die <x-(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-oC-phenyleesigsäure mit einem Thiony!halogenid behandelt und das gebildete <X -(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-<*-phenylacetylhalogenid zu einer Alkoxydlösung zur Bildung eines niederen Alkylesters vonoC-(lsubstituierter-3-Pyrrolldiny1)-oC-phenylessigsäure zugibt oder zu der oC-(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)-oC-phenylessigsäure enthaltenden Hydrolysemischung ein niederes. Alkanol im Überschuß zugibt und den Überschuß an niederem Alkanol abdestilliert, wobei ein niederer Alkylester von oC-(l-substituierter-3-Pyrrolidinyl)- oc-phenylessigsäure erhalten wird.909839/1513
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|---|---|---|---|---|
| EP0299663A2 (de) * | 1987-07-13 | 1989-01-18 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Antihistaminische aromatische Tetrahydroazepinone (und -thione) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0299663A2 (de) * | 1987-07-13 | 1989-01-18 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Antihistaminische aromatische Tetrahydroazepinone (und -thione) |
| EP0299663A3 (de) * | 1987-07-13 | 1990-06-13 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Antihistaminische aromatische Tetrahydroazepinone (und -thione) |
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