DE1810162A1

DE1810162A1 - Phenoxy- und Phenylthiopyridine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1810162A1
Application number: DE19681810162
Authority: DE
Inventors: Helmut Mrozik
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-11-22
Filing date: 1968-11-21
Publication date: 1969-08-14
Also published as: BR6804196D0; FR1592696A; GB1223307A; NL6815877A; US3539639A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 8 München 27. Pienzenouerstraße 28

DR. DIETER MORF ^Telefon ^^{3225 und 486415}

Telegramme: Chernindus München

Hoter.tanwäife

2%. November 1968 U 475

MERCK A CO., INC. 126 Saat Lincoln Avenue, _Rahway, H. J. 07065, V.St.A.

Phenoxy- und Phenyltbiopyridine und Verfahren au deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die als Azaaalicylanilide, Pyridinoxysalicylanllide und Pyridintbloaalipylanilide beseichnet werden können. Diese neuen Verbindungen sind tricycliaoh und jeder Ring kann■verschieden substituiert sein.

Substituierte Salloylanillde sind bekannt und es sind verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung angewendet worden. Die substituierten Sallcylaaurederivate gemäss der vorliegenden Erfindung sind jedoch von den bekannten verschieden und stellen Derivate von Phenoxy- und Pbenylthiopyridinen dar, bei denen jeder der drei aromatischen Ringe des Salicylanilids verschieden substituiert sein kann. Der dritte aromatische Ring dea Salicylanilids kann In o-, m- oder p-Stellung über ein Kohlenetoffatom mit dem Stickstoff des Carboxaaids verbunden sein.

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pj iOfj iiic!«^Bii E¹^i¹I idinjr ilc^ II; l\?£z ^LC> ^L grappler "igu^ 'es· f fi'larttic ivate von Jaw^f- nc¹¹ TucnyT _Lt ^opyridiaoB G ^Λ ~

;ππι m olcllen. Us· *joiäci tr^ralii,uu stir HofstolluBC ^-c- «iij* Ββιν ΰ 1 οAJ »fltragen toeoeb loLfr l ^fl &i Il cldatlaehc Mi^ri^ri-(I ou_t in wuschen oin odor aobreii ^cr su.L«vit lcrtea SaIIe₁₁,!- tifinredcrlmie lianlg JLu ulnoai ccelcii¹*toil SrCsc^raaterial ves·- iaieclii olrd« ringeoctilooeoii Im ^¹Ie Eiiiudun^ cind auch di© 1IiICiItIJOJCl¹¹SCIiCiIi Säarc- oäcr Amxn,nä.uLilüTiZ3nlsc <äer Salicyianiiitie, Eo wurde erfindungsgemliso gelPiTieB_ff d^sa die Salicyleiurederivale v^i Äeeosy- uad Äojfliiilofjrlöiiiari aktive Aatbelsiallctt elnä und besondeio ^rkaain ßegeii lekereg-Gl der specias Baecioia gigaatica und Baeelele licratlca lind cegeii par&sitische Würmer dee Magen-Bam-frafetes _t insbesondere soiclieia der Spesiii®e Haemooetae contortiis in Schafen simi-

Die neuen erfindungageaässeia Sallcfisliireleriwat© fallen in siwei Kl®se®n_f je nachdem öl» ier Stieketsff ies pyridin-Rings im B- oder C-IiBg entta.lt©» ist- Biese Verbindungen können trie folgt beschrieben werdens

QA

CD

(la)

·» 2 —
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11 4?5

worin bedeuten:

Λ Wasserstoff oder Niedrigaikanoyl, wie Acetyl, Propionyl oder Yaleryl,

η 0 bis 3f

Y Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Hydroxy, Halogen-niedrigalkyl» wie frifluormethyl oder Nitro,

X und S₁ Halogen, wie Chlor Brom oder Jod, Hledrigalkyl, wie

Msibyl, Äthyl, Propyi oder Amyl, Halogenalkyl, wie frifluoriaer.GyI, Siedriguikoxy, wie Methoxy_; Athoxy oder But oxy, Nitro, CJy an ο, "aalcgeniertee Niedrigalkoxy, wie Chloriaethcxy und Brcmbntojiji halogenisrtes Niedrigalkylthio, wie Chloräthylthio und

Z Wasaeratoff oder Niedrlgalkyl, wie Methyl, Propyl oder Butyl, Q air. Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, mit der forauese^gimg, dass Hiög C an den Klag 5 durc^ iigssdein -insubstituiertea Xchl8»si;offatos des Jiiiags? S gebunden tat und daee irgendeines der unBub-3ti*^;isrten Kahl&nstaffatome des aromatischen Singes B oder C durch Stickstoff eraetst sein kann, wobei aber nur eine« der Kohlanetoffatose ei er arc?aatischen Hinge jeweils durch Stickstoff ereetst sein kann. Die Subatitucntan Y, X und X., am £roiiatiscben Ring brauchen in den Verbindungen nicht gleich zu asin.

Wie bus den vorstehenden Strukturformeln hervorgeht, 3ind die ©rfiüäungsgeaäsaen Verbindungen tricyclisch und jeder Ring kann verschieden subotituiert sein. Jedea der uichtsubatituierten Kohlenstoffatöse der Ringe B und C kann durch Stickstoff ereetst wex'der: unter der Voraussetzung, dass in jeder Verbindung nur 1 Kohlenetoffßtoa durch Stickstoff gleichzeitig ereetat sein darf. Eer Verbindungspunkt zwiachen Ring B und Ring

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11 475 Ii

C kann jedes unsubstituierte Sdhlenstoffaton lee Amido sein· Ujs bevorzugten Verbindungen sini jedoob Je»©, in weleben der Verbindungspunkt in p-Stellung en dem Stickstoff des Oarboxamids steht·

firf^ndungsgemässe Verbindungen sine 8

3 $ 5-M5öti-l-/?-( 3-trifluonse ihjli'henGz

aalicylamidf 5«Br©B-S-/J-(3

fi.ypiiyl/«-3-iiitrosalicylemli, *5»5-Mto cu-1-/?- C F-cliloi plhonyl ■lliio) «5-pyridyJ^-6->nydr oaqr rail cylan2 d ϊ 3» 5-M '2 ofl-1-^«- C rehlorpheny iÄi©)«-5«-Fyria7l7-C-liyiror;7oalieylamilä ₉ J ₀

H-2@f-(p-cnlorphenexy)-4- dalor-5-jöyrifly^-oalicyieiiiis 1₉5 brou-n-^^C 3»4-diehlorplionor/ )-5-

3 f 5-DiJOd-H-ZJ- (3-tr.if luoi7BS(j

sali eylftfiii 5 3»5-ü j od-Ιϊ -/?- C p-enlorrncnsrltlii ο) »J-pJ^iö J27" ealieylamid·; 5-Brom-H-/i-(314-diehlorpheno«y)-4-eblor-5- 13jriiy|7-3»tii troeallcylaiill s 3»5-IiIJrOIa-II-/!- (3 $ 4-dicblsir» piif iif 1 thi ο) -5-py r idyj7-6-by dr oxy salicylamid s 1«, 5-

eylamid; 315-Dibrom-N-^- C 3 9 4-diehlorpbenoxy )

Iiydroxysalicylamids 3i5~lijool»l°^-(3
5-pyridy^-salicylamid s 3 · 5-liferoii-l»/¥- (3 9 4-dichlorphenojijr)

pyrläyj7-«salicylaeil § 3»5-Dibrom-H-^T» (3-trifluormetbylphen oxy) -4-ehlor-5-pyridy37-6-hydr oxysalieylaaid 5 5 · 9-BiTbFoa-l~ (3 j 4-dichlorpbenylthi ο) -S-p

3^s-Chlor-315-dibrom-4·-C 5-wiriäinozj)«aalicylamilld; 3,5-Dt~ brom-4'-(J-pyridiaoxy)-sallcylanilid; 3,5-Sibrom-4·-(3^pyridin-

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oxy)~>8alieylanilidi 3'-Chlor-3-nitro-4 '-(3-pyridinoxy)-aalicylanilidj 3,5-Dibrom-4^t-(3-pyridinthio)-8alicylanilid; 3^l-Chlor-3,5-dibrom-4^I-(3-pyridinthio)-salicyXanilid; 3'-Chlor-3-nitro-4'~(3-Fyridinthio)-8allcylanllidi 5~Brom-3'-chlor-3-nifc™o-4^t-(3-pyridinthio)«ealicylanili<3; 3,5«3ibx*om=V-{3-pyridinthio)-aalicylanilid; 3^l-Chlor-3,5-dibrom-4^f-(4-

5-pyrldyl7~9alicylan£lidj 3

5-pyridyl7-3alicylanilid; 5 oxyphenoxyJ-S-pyridylJ-salicylaniiid; und

Bingeechloseen In die Erfindung aind auch die pharmazeutisch verträglichen Austausch- oder Additioneealze der Formel I, v/lG Metallsalze, beispielsweise mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium oder Erdalkalimetallen, wie Barium,' Calcium oder Kupfer, oder Aminsalze, wie die Pyridin-, Piperazin-,' Methylamin- oder Äthanolamin-Salze. Die erfindungsgecriesen Salicylanilide können auch in Kombination mit andersn bekannten nichtantagonistiachen anthelmintischon Mitteln, ^ie Thiabendaaol, tetramisol, Piperazin, Phenothiasin oder Pyrantel angewendet werden. Die Art der verwendeten Kombination häagt von der Art und dem Ausmnes der eu bekUmpfendezi Infektion und dar angewandten Verabreichungsmethode ab.

Die erfindungegemaseen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine geeignet substituierte Pyridinozyanilin-, Pyridlnthloanllin-, Phenoxyaminopyridin- oder Fhenylthioamlnopyridin-Verbindung mit einer geeignet substituierten Salicyl-3tturβverbindung, wie in dem folgenden Diagramm geseigt wird, umsetst. Das Diagramm beschreibt dl· Herstellung eines Sallcyl-

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sfiurederivats über die Umsetzung einer! SaIisylsäur©verbindung _e und ein^r &-?henylthioaminopyridin oder Phen©syamitiopyriiJ2.xi-Verbindung« aber das gleiche Schema gilt aueh für die Herstellung von Verbindungen bei denen dsr Aminreaktaat ©Ina Byriöintbioanilinoäsr ^yspidinoxyanilin·=»Verbindung ist.

Oi

-G-GH

(II)

Z
t

1 η (III)

1 a

(I)

worin Λ, X, X₁, Yp S und η die vorstehend geiiaiint® Bedeutung haben. Unter "geeigaet eubstltuiert" ist mn verstehen.» dass die Substituents ¥ w%ä I, welobe in dem Indprodukt (Verbin&ti X) enthalten soiü eoilon» in den reagierenden Verbindungen II und III enthalten sind. Man kann auch die Bildung einiger

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11 475 _

Verbindungen der Formel I durch direkte Substitution Ton bestimmten Substituenten in das Salicylanilid erwägen.

Sine bevorzugte Methode zur Herstellung der Salicylsaurederivate besteht in der umsetzung von etwa äquimolaren Mengen der freien Säure und des substituierten Anilins oder der substituierten Amlnopyridin-Vorbindung in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwa einer äquivalenten Menge eines RalogenierungsaittelSft wie Phosphortrichlorid» Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid. Die Reaktionetemperatür ist nicht kritisch· Man erhält gute Ergebnisse bei Temperaturen zwischen Baumtemperatur und der Rückfiusstemperatur der Mischung. Man bevorzugt aber die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei der Rückflusstemperatür der Reaktionemiechung, vorzunehmen· Temperaturen im Bereich von Baumtemperatur bis etwa 200° C sind anwendbar. Geeignete !lösungsmittel* in denen die Umsetzung vorgenommen werden kann, sind Benzol, Toluol, 3QfIoI, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Diethylether, im allgemeinen fSllt das Produkt aus der Läsung aus und wird durch Filtrieren gewonnen. Falls erforderlich, kann die Reaktionsniechung konzentriert wsrden» bis zn einem Punkt, bei dem das Produkt aus der Lösung auszufallen beginnt. Sie Reinigung wird durch Umkristallisation oäer sech anderen bekannten Methoden durchgeführt.

üntsr üiastänäeß können die neuen Salicylsäurederivate hörgesteilt warden, indes man zuerst das Säurechlorid der Salicylsäure-Yerfeindußg dareh ümsetsung mit beispielsweise Thionylchlorid herstellt und dann anschXiessend das Säurechlorid mit der substituierten Aminoverbindung umsetzt.

Um möglichst holi® Ausbeuten der Verbindung Ϊ su erhalten, kann

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Verbindung 11 su-seliüteein®' wm die Möglicfektit ©iaer Zwieoben-■ reaktion «wischen ier Säurenalogenld-Gruppe eiaes FIoIeW]Ls Verbindung Ii mit der ungeschützten Phenolgruppe @iöee-anderen 'MoIeMiIe oder alt tem dee -,Produktes aussusobä&eseen·. Dies kann aaa erreichen« indes nan die Verbindung ZI w&r ihrer* iung aoyliert»- -voreugsweioe torch Acetyli©ireag eit anhydrii*

lie Verbindung I₁ la welcher Z Nieirigaikyi bedetttetp erhält wan, indem .man-die entepno' .Beaktioasfolge· wählt und ansohlleseeiid die subsi oder Affilnc'pyridin·*Verbindung herstellt_p od©r_fl ind®ia mn die ¥er° bindung Ϊ in welcher Z Wasserstoff bedeutet, ©lkyliert_fl inäem naaeie mit eine» geeigneten AlkylierungemlttelV wie oder- Propylhalogeniden oder

lie Verbindung i_f in welcher &

iere leieutung als (H hat^ kam® hergestellt m@rfi

anilld durch/Acylierung eit einem geeigaetea wie Eesigsäureanhydrld. oder ProptoasanreanfeySfii ®der durch

Uesetzung mit einem Sftwpeelilortä_e wie

Vttlerylehlorid.

lie substituierten AffliaopyrtiiiB- und

nel IHs in denen lie Pfeittoxy-_t aeByltlii®"»^

Syridlnthlo-ffruppe in' p-Steilung a«

steht (solche- ferblaiiiingea werden im nachf öl, ~dungen Ili-a beeetctott) werden-, nach einer in Flieeschetia' beeeliiriebeneii -Reaktionafolge ter, 'faebheit.halber wird der'Alng^Stiokstoff in

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in »-Stellung but Aaino-Gruppe dta Binge B dargestellt, abtr selbst verständlich ist die ι Beaktionsfolge auoh gültig» wenn der Stickstoff in o-3tellung su der Aain-Sruppe stent. Sie gleicht Beaktionsfolge wird angewendet iur Herstellung der substituierten Anilin-Verbindungen, bei denen der Bing-Stiokstoff der Verbindung Z sieb Sa O-Ring befindet.!

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(III3a

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©la ü©lw#ei©l"·" ©tar Sawe» t ©fiat» darstellt <

!"11© Vorstehend g@s@igt wiri» betrifft -ias

am» aef«⁰

geeignet substituierten p»Ialogeiifiiteöpfridine oder

OBAf

30I, iae in-Stufe B- redusiert wird mater WBwaailwa Sltrogruppt in eine iMinogruppe» Se ist fmtsnlialten* Phenoxy« oder Phenylthio-Gruppe ia Ytrblaifaing lll-a· Imag au ie« Aeinoeticta toff atom steht« WeMea aalütei bei der leratelleng der-ferbintoag. I aageweBiet_f β© iffie 4⁹-Iaosae.r Verbindungen UI₉ bei denen Q im

ι, können hergestellt «erÄea₉ oder _ ®-»Halogemsitff©te®s®le &netell®

lio S5i^iP@pyridine. sowohl im o- als auch "Ib p«°StQllung äwrcla

p-Kondenaatloneprodukte in Stuf® A₉

getrtnmt w<»rt®ii 'können, falle die a-Stellaas y«a Q als ear Anlnogruppe in ier ¥erfciiid»Bg III geidlnssht durch· eine' iHodif isslerung. der i?o3rstefe®sS

Ib Verbindungen III

SMS³

1 i-

Gruppen, die in eine Asinogruppe umgewandelt werden können» in der richtigen Stellung eiiiEuf Uhren. Dies wird im allgemeinen erreicht, indes «an die Aminogruppe der Verbindung III-a mit einer Acylgruppe blockiert, z.B. unter Verwendung von Essig-Säureanhydrid, dass «an die Verbindung mit einem geeigneten Witrierungseystem nitriert,, beispielsweise mit einem Essigeäureanhydrid-Salpeiers&ireayetea, die Acylgruppe durch Hydrolyse, beispielsweise Kit Natriumhydroxid oder &21m !hydroxid, entfernt und das freie Arain diacotiert und dl -:o'h&JLtene Diaaogruppe reduktiv in an eich bekannter Weise ent. nt. Sie neu eingeführte Nitrogruppe kann dann in der für die oben gezeigte Stufe B angegebenen Weise reduziert werden und steht für die ÜrasetBung mit der Salicylsäureverbindung XI sur Verfügung.

Genauer gesagt, betrifft die Stufe A bei dem.vorstehenden Verfahren die Umsetsung der p-Halogennitropyridin- oder p-Halogennitrob? r )X-Verbi?idung Bit Phenol, fhiophenol, Hydroxypyridin oder M*rcaptopyridin» Torsugsweise durch eine Umsetsung in der Schmelze· Das Sohoelaen wird vorgenommen, indem man die Reaktantcn erhitst und in den geschmolzenen Zustand überführt, vorzugsweise in Segsnwart eines Katalysators, wie metallisches Kupfer, Kupfer(I)-clilorid_t Kupfer(ll)-chlarici und dergleichen. Die Reaktion muss in Gegenwart eines· Base, wis Kaiiumhydroxid, Natriumhydroxid, latrimAtydriä, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Hatriufübic&rbGBat oder Kaliumbicarbonat vorgenommen werden· Gewlineehtenfalia können ^sungsaittel verwendet wordon und man erhielt geeignete Ergebnisse mit Simethylformamid, BimethylsulfoKid oder Biphenolether. Sine geeignete Temperatur für sowohl di® Scheele- vi# auch die LÖsungeuaisetsung iet der Bereich ^on 100 fei» 500° 0. Sie substituierten HitropyrdLdin- oder il aus der Umsetsung werden ia allgemei-

- 1.1 - ' ■

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nets als fest© Stoff® erhalten Hai kfiteiai» la sa @i@li

h in eine Aminogruppe

lage' Ist» Iitr©gruppen'«t den unter äer ?@nawaeetaiing_e 4ass -das übrige IaIeMIl unverändert ein® featalyti8C*ae Hetokfioa water und Baney-Nickel oder Platin duktion enter Verwendung f®n in Gegenwart- voi&jSattren Imaa

7_t0 att- |20 bis 100 psig) redÜ8i@rbairo totappe .gnappe_f so kann eine in bekannter Weist .Verwendung van Milden stoff und dessen Salee

lie. erfindungegesässen biet äer fiertner&pie-.

besonders wlrlce®· gegea_< -Yoilentwiekelte Fasoiola hepatioa«

- 12 -

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IU* wlrkssas Behandlung sind bestimmt· Dosl«rungskonssntra-> tiontη erwünscht, di· von dtr verwendeten Ytrbindung, der Art d·· su behandelnden flares und den tpeeiellen iu bekämpfenden Wur» abbitigt. Ια allgemeinen wird wirkungsvoll· Bgalwlrksamfeelt erreicht, wenn di· Verbindung in einer einmaligen Dosis mit Do·iekonaentrationen von etwa 1 bi· 300 ag/kg fisrkörpergtwiöht und vorsugeweiee von etwa 2 bie 90 mgAfi !ii«rkörp«rg»wiofet verabreicht wird.

Die erfinduBgtgeaätten Verbindungen können aaf «tor ¥£«Isafcl von Wegen verabreicht werde*, was von da« epexiollen behandelten tier, der Art dar einem derartigen tier normalerweiee Tar-, abreichten anthelmintiechen Behandlung, dan angewandten Stoffen und den epeiiellen Wttrmarn« dl· bekimpft werden, abhängt. ta 1st bavorsugtt die Verbindungen in einer einmaligen wirkeamen Dosis, oral oder parenteral, am aaisten bsvorsugt oral, su einem teitpunkt su verabreichen, wenn Leberegel- oder lematodeninfektion augenecheinlioh 1st oder vermutet wird.

Im allgemeinen warden Zusammensetzungen verwendet, die die aktive anthelmintisohe Verbindung enthalten. Die Mengen des antbelmintiechen Bestandteile in dar Susama«ns«tsung βowl· dia übrigen Bestandteil« variieren mit des Tjrp der anauwendenden Behandlung, de» Wirtetier und der epesiellen su behandelndtn paraeitieohen Krankheit· Ib allgemeinen sind jedoch Suasaaeneetsungen» die einen Oeeamtgewichteprosenteats an aktiver Verbindung oder an aktiven Verbindungen la Bereich von 0,001 bis 95 % enthalten, wobei der Heat irgendein geeigneter frlger oder Irgendein geelgnette Vehikulum ist, geeignet, lueeerdem tollen die Zusameensetsungan genügend aktiv· Verbindungen enthalten, USi für dia geeignete Behandlung der paraaititoben Krankheit eine wirksam* Dosis iu liefern· .

·.'- ti- ' 909893/1437

Vj hemm

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ulo Äs» piwnitiiwaio

vrä· ta BAletteBs, Kapseln oder ÄwmeHrogelHt kiia-

11 475 ■

Wenn die Einheitsdosierungsform in form eines Arsneitrunks verwendet werden soll» können die anthelmintisohen Mittel mit Mitteln gemischt werden, die beim anschlieesenden Suspendieren der aktiven Verbindung in Wasser helfen, wie Bentonit, Tone« wasserlösliche Stärken, Zellulosederivate, Gummistoffe» oberflächenaktive Mittel und dergleichen, um eine trockene Arsneitrunk^Yorsusamaensetsiiiig «ti bilden, und diean Arsneitrunk-VorBusamaenseteung wird unmittelbar vor ^: t Sendung Wasser sugeaetst« Zn der Arsneitrunk-Yorsmeara .'^^»,uag känaen ausser des Suspendiertingsmittel auch Beet&v ,eil·, wie Konservierungestoffe, Antischaummittel und dergleichen verwendet werden. Sin derartiges Trcckenprodukt kann 95 öew,-# aktive Verbindung enthalten, wobei der Rest aue Bindemitteln besteht. Toreugsweise enthält die feste Zusanmensetsung 30 bis 95 äew*~£ der aktives Verbindung. Bs soll genug Wasser ^ festen Produkt gegeben werden» um eine geeignete Do-η ?Voncentration su schaffen, innerhalb einer eweckaäseigen Finssigkeitsmenge für eine einmalige orale Dosis» Bas gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendete Mass ist eine flüssige üntto (28,35 on'} Material und deshalb soll diese eine flüssige ϋηεβ Material genug von der anthel*intiechen Verbindung enthalten, um die wirksame Bosierungakonsentration zu schaffen. Flüssige Arsneitrunkforstulierungen, die etwa 10 bis 50 Gew.-^C Trockenbestandteil· enthalten, sind im allgemeinen geeignet, wobei der bevorsugte Bereich von 15 bis 50 Gew.-# liegt.

Wenn die Zueasmensetsungen als Futterstoffe, Futtersusatzstoffe oder Futteryoraischlingen verwendet werden sollen, werden sie mit geeigneten Bestandteilen einer TieraUhretoffration gemischt. Die festen, oralaufnehmbarenι Trügerstoffe, die normalerweise für solche Zwecke verwendet werden, wie ge~

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trocknete Schlempe aus Brennereien» Maismehl, Sitrusmehl, . ' Fermentati on® rückstände, gemahlene Mu®eh@X®®haleia, Attapulgae Ton, Weisenkleie₉ lusliche Melasse, Mffii©k©lbtnmehl, essbare pflanzliche Substanzen, gerüstetes entschält®3 Sojamehl, Soja bohnen, Mahlfutter, antibiotische Mysele, grobes Sojamehl, ge mahlener Kalkstein und dergleichen, sind all® geeignet. Die aktiven Verbindungen werden innig dlsperglert oder gesiecht mit dem festen inerten Träger nach Methoden, wie Mahlen» Rühren, Waisen oder Trommeln. Durch Wahl geeigneter_ Verdtin-. nungsmittel und durch änderung des Verhältnisses T?ij|frmlttel " asu aktivem Bestandteil können Zusammensetzungen-jeder-ge~ VUnschten Konzentration hergestellt werden, futtersusateformulierungen, die etwa 5 bis etwa 50, vorsugewelee etwa 10 bis 10 Gew.~$ aktiven Bestandteil enthalten* sindfür die Zugabe su Futterstoffen besonders geeignet. Me aktive ferbiadung , wird normalerweise glei@takseig in dem ferdünnungasittel ü±®~ pergiert oder eingemischt, kenn jedoch laι gewiesen Fällen auch auf dem Träger absorbiert sein·

Diese Susäts« werden dem fertigen fierftitf#r in eine? Menge sugesetst» die hinreicht, um die für die Be^äapfuag oder Behandlung der helmintieeh«ii Infektlim über die gewünschte Sndkottsentmitost eu ergeben, Wenn &&&Ü"Ai# . Bugt· Koneentraticn in Futterstoff en von den ep*aiellen wendeten Tevblndungesi abhSiigt, werden die erfinäungsgsaässen Aktiven Verbindungen nbrma|.erwelee in Sonseatmti ssen ven 0,05 bis 25 ft im dem Futter sugegebtn. tfie oben bereite fest-. gestellt, werden ftie .tiere vorEussweis* »u dem Seitjmnkt i>#- handelt, wenn die Infisierung ersichtlich cäcr veratitet wird und die am »eisten bevoreugte Methode für derartige 1st die Methode der einmaligen oralen Dosis. So lsi Sie Yer-

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abreichung von mit Medikamenten versetztem Futter nicht bevorzugt» kann jedoch sicherlich angewendet Werden. Ähnlich können die in dem Putter anwesenden Dro-genmengen auf Konzentrationen in der Qrösaenordnung von 0,001 bis 3,0 Gew.-#, bezogen auf das Tuttergewicht, vermindert werden un<? das mit Medikamenten versetzte Putter.kann über längere Zeitspannen verabreicht werden. Dies liegt in der Art einer vorbeugenden oder prophylaktischen Masanahme, 1st jedoch wiederum nicht die Methode der Wahl. Eine andere Methode zur Verabreichung der erflndungegemäasen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckmässigerweiee pelletiert wird, wie beispielsweise beim Schaf« stellt die Einarbeitung der erflndungsgemässen Verbindungen direkt in die Pellets dar. Beispielsweise wird die anthelmintlsche Verbindung leicht in hinsichtlich der Ernährung adäquate luzerne-KÜgelchen in Konzentrationen von 2 bis 110 g pro 0,45 kg (1 pound) KUgelchen für therapeutische Anwendung und in niedrigeren Konzentrationen für prophylaktische Anwendung eingearbeitet und derartige Kügelchen werden den fieren verabreicht.

Heben ihrer Brauchbarkelt bei der Behandlung von Helmlnthiasia sind einige Sallcylanilid« aktive antibakterielle Mittel. Z.B. sei gen 3,5-Dibrom-H-^i?- (3,4-dlchlorphenoxy) -S-pyridylJ-salic.ylanilid und 3»5-Dibro3a-H-^*(3-trifluoraethylphenoxy)-5-pyridyl7-salicylanilid Aktivität gegen Proteus vulgaris» der in Zersetzungsprodukten gefunden wird und oft bei Krankheiten der Eingeweide» Insbesondere bei Kindern, und bei Infektionen der Harnwege auftritt und 3»5-Dlbrom-N-$F-(p~ehlorpbenyltblo)-5~pyridyl7«-ealicylanilid, 5-Brom-H-^·» (3»4-diohlorpheno3iy )-5-pyridyl7-2-nitroBalleylanilid und 3,5-Dibrom-H-2!?-{3,4-dichlorphenoxy)-5-pyridy^-salicylanilid ««igen Aktivität gegen

- 17 - ' 909 833/1437 ORIGINAL INSPECTED

11

■-Interesse, well-dieser irgaaismn©

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ttlohter iaai

O₉28 Mol) und

514-Blolilorphftiol

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auf lewiiteepeimftijtr gekiilil¹! und Ibis z$m

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Verwendet na» in 2-nitropyriiin anstelle- "won

5-er-

bait Ban 2-Nitro-5-(3,4-dichlorphenoxy)-pyridin.

Beispiel 2

5-Amlno-2- C 3 « 4-dichlorphenoxy)-pyridin

5-Nitro-2-(3f4-dieblorpbenoxy)-pyridln (10,0 g, 0,035 Mol) wird in 100 al Äthanol gelöst. Man gibt 1/2 Teelöffel Raney-Nickel eu und hydriert die Mischung bei 2,8 ASpsspfefiren bei Raumtemperatur, bis die theoretische Menge an .s.wstoff absorbiert let* Die Reaktionsmischung wird filtr *t, und das PiItrat im Yakuua eingeengt, bis man ein hellbraunes öl erhält, das bei« Stehen kristallisiert und 9,1 g 5-Anino-2-(3e4-diehlorpaenoxy)-pyridln ergibt.

Verwendet «an bei dea vorstehend.beschriebenen Terfahreet S-(3f4-Siohlorph6noxy)-2-nitropyridln anstelle von 2-(3,4-Dictelc Phenoxy)-5-nitropyridin, so erhält aan 2-A«ino-5-(3t4-dichlorpbeaoiy)-pyridin.

Beispl·! 3

5-Amino-2-(3,4-dichlorph«noxy)-pyridin (0,035 Mol), 3f5 broaealicyle&ure (9,5 g, 0,035 Hol) und 90 al Ohlorbeniol werden in «Inen 250-al-Kolben vorgelegt, der Alt eintsi meoha niechen Rührer ausgerüstet 1st· Su dieser Mischung gibt «an unter Rühren 1,2 el Phoephortrichlorid und hält die Mischung 3 Stunden unttr Httckfluea« Die Mischung wird halse filtriert und daa filtrat i« Yakuua eingeengt. Bar Bückstand wird au·

- 19 -909833/ΤΛ37

114»

Methanol unkrlstallieiert» vonol aaa 19₉O g

erwendet inin bei tin vorstehend 'jsochriebenftA ?*vjfahr*n

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- 20 · 909833/1437

ORlQlHAL INSPECTED

löst. Die beneolisobe Lösung wird mit itweiraal 2,5n Natriumhydroxid und iweiaal mit Wasser gewaschen, und anschlieasend wird daa Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelber, halbfester kristalliner Rückstand xurückbleibt. Durch Chromatographie Über Kieselgel erhält man 22,3 g kristallines 5-Hitro-2-i»-trifluormethylphenoxy)-pyridln, F. 48-50° 0,

Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 2,3-3iohlor-5~ nitropyridin, }~Amino-2-cDlo!?-5-nitropyridin und 2-Chlor-3-tnethyl-5-nitropyridiii anstelle von 2-Cblor-5~nit2'cpyridin, so erhält man 3-(ftilor-5-nitro~2-(m-trif luorijethyl phenoxy )-pyridin, 3~Amino~5~nitro«-2-(m-trifluormethylphenoxy)-pyridin baw. 3-

Beispiel

5~Amino~2~ (m-

5-Hitro-2-(b-trlfluonetbylphenoxy )-pyridin (22^ g) wird in 300 ml Äthanol gelöst und die Löeung wird unter Verwendung von 1 Teelöffel Eaney-Hiekel hydriert, bis &*v fesrfchnete Druckabfall beobachtet wird. Der Katalye&tor wird abfiltriert und das Flltrat eur Trockne eingedampft, wobei man 19»8 g 5-Amino-2-(m-trifluormethylphenoxy)-pyridin erhält·

Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 3-C!hlor-5-nitro-2-(m-trifluormethylphenoxy)-pyridin und 3-Methyl-5-nitro-2-(m-trifluormettiylphenoxy)-pyridln anstelle von 5-Hitro-2-(atrifluoraethylphenoxyJ-pyTidin, so erhält man 3-Chlor-5-amino 2-(m-trifluormethylphenoxy)-pyridin bsw. 3-Metayl-5-amino-2-(m-trifluoraethylphenoxy)pyri(lin.

— 21 -

909833/U37

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dichlorphenoxyj-pyridin O9#8 g, 0,07 Mol) und 3,3 «1 Fhospbortricblorid (0,037 Mol) werden eu 200 al Ohlorbensol gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluss βrhitat. Die Lösung wird 3 Stunden rüokfluesbehandelt, dann dekantiert während sie nooh heiss ist und auf Raumtemperatur gekühlt· Das Chlorbensol wird im Takuum entfernt, wobei der Rückstand beim Stehen auskristalllslert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhalt man 8 g 5-Bro*-H-^-(3i4-diehlorphenoxy)-5-pyridy27-3-nltroaalioylanilld.

Verwendet man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren 5-Amino-2-phenoxypyrldln, 5-Amino-2-(p-chlorphenoxy)-pyridin, 5-Amino-2-(m-trifluormethylthiophenoxy)-pyridin, 5~Amino-2-(p-methoxyphenoxy)-pyrldin und 5-Amino-2-(m-trifluormethylphenoxy)-pyridin anstelle von 5-Amino-2-(3.4-diohlorphenoxy)-pyridin, so erhält man 5-Brom-3-nitro-H-(2-phenoxy-5-pyrldyl)-salicylanilid, 5-Brom-H-^-(p-chlorphenoxy)-5-pyridy27-3-nitroealioylan-ilid, 5-Brom-3-nitro-H-^f-(m-trifluormethyl-

oxyphenoxy)-5-pyridy^»3-nitro8alioylanilid bew. 5-Brcm-3-

B e,! a ρ 1 e 1 8

~4- (3-pyrldlnoxy_i)-nltrobenspl

Eine Mischung aus 1,2-Dichlor-4-nitrobensol (19,2 g), 3-Pyri dinol (10,5 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (16,6 g) wird 1 Stunde auf etwa 200° C erhltst. Das Reaktionagemisch wird dann auf 250 cm' Wasser gegossen. Beim Stehen bilden sich Kristalle. Das Produkt wir£ abfiltriert und mit Wasser gewa-

- 23 -309833/1437

θchenj wobei man nach dem Trocknen im Vakuum praktisch reines 3-Chlor-4»(3HPyridino:Ky)-nitraben«ol erholt.

Verwendet man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren p-Chlornitrobenr.ol oder 1-Chlor-2»raethyl-4-nitrobenrol anstelle von 1,2"Dichlor-4-nitrobenaol, so erhält man 4-(3-?yridinoxy)-nitrobeneol bew, 3-Methyl-4-(3-pyridinoxy)-nitrpbeneol.

Bei spiel

* 3gghJLg£;4- (,%-pyjid inpxy) -

3~Chlor~4~(3-<pyr&dinoxy)~nitrobensol (10,0 g) werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nioktl bei einem Druck von 2,6 Atmosphären (40 pounds) hydriert· Räch Aufnahme der theoretischen Menge an wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem leichten öl eingeengt. Bas rohe 3-Chlor~4~(3-pyridinoxy)~anilin wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Verwendet man in dem vorstehend beschriebenen Verfahren 3-Methyl-4-(3~pyridinqxy)-nitrobenfcol und 4-(3-Pyridinoxy)-nitrobeneol anstelle von 3-Ch!or-4~(3-pyridinoxy)~nitrobensol, so erhält man 3-Metnyl-4-(3-pyridinoxy)-anilin bew.4-(3-Pyridinoxy)-anilin.

B e i a E„i. e 1 _i 10

3«5«Bibrpmsalicyleäure (1,0 g) ,3-Chlor-4-(3-pyr|,dino3cy)"anilin (0,68 g) und Fhosphortrichlorid (0,15 ml) werden eu 200 tnl

- 24 -909833/Ua7

Ghlorbcnsol gegeben und die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss behandelt. Man läset die Reaktionsalsohung auf Raumtemperatur abkühlen und wäscht sie dann Bohrer« Kaie mit einer gesättigten, wässrigen Na₃CO₃-Lösung und mehrere Haie alt Wasser und trooknet sie eohliesslioh über Magnesiumsulfat. Die Lösung wird su einen kleinen Volumen la Vakuum eingeengt, wobei beim Stehen praktisch reines kristallines V-Cnlor~3,5·* dlbroB~4'-(3-pyridlnoxy)«salloylanilld erhalten wird.

Verwendet man bei dea vorstehend beschriebenen Verfahren 5-Brom-3-nitrosalicy1saure, 3,S-Dibrom-e-hydroxysalicylsäure und 3,5-Dijodealloylsäure anstelle von 3,5-Dibromsalicylaäure, so erhält man 5-Broa-3^l-ohlor-3-nitro-4'-(3-Py^dInOXy)-salicylanilid, 3»-Chlor-3»5-dibrom-6-hydroxy-4 »-(3-pyridinoxy)-salloylanllid bew. 3'-Chlor-3,5-dijod-4^f-(3-pyridinoxy)-salieylanilld*

Beispiel 11 5-Nitro~2«(p~chl_torphenylthio)-cyridin

2-Chlor-5-nitropyridin (31,7 g, 0,2 Hol), p-Ohlortbiophenol (36,2 g, 0,25 NoI) und Kaliumcarbonat (34,6 g, 0,25 Hol) werden au 100 al trookenea Dimethylformamid gegeben. Die Hl-BOhung wird 2 Stunden auf elnea Ölbad von 85° 0 erhitet. Es wird eine Probt entnommen und su einer Miβοhung aus Bis und Wasser gegeben· Der sloh bildende Niederschlag wird abfiltriert und alt 2,5» iatriuahydroiid und Wasser gewaschen. Bin brauner feststoff wird erhalten, der bei 128-132° 0 schallet.

Dünnschichtchromatographie selgt die Anwesenheit von Ausgangs-

- 25 - ' 909833/U37

mn«. Baa Beaktionegemiaoh wird waitofo 2 Stunden auf

85° 0 erhitst und dann wird die geaamt· Mieclieng 1» mirns !!■«filing um Ha und Haeaer gugen««» Der ·4Α !sliieeCe iH nitÄiotil ig uΓ vd iftb/iitrlerl und Hit 3₉1 m ί B\^lwilifC3?

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V«mtnd«t ιιβιι b«i ate Torstehenden Verfshrmi S-f tliio)«8-iiltrof{yridiii aiietelle -won 5*Hitro->2<-Cv thlo)*pyridiiit ββ «rhiit man 2-Aalno»5-(p«elilörpiieiiyltiiio} pyridin.

• 26 -

Beispiel 13

3»5-Dltor om-H-^F- (p-ohlorpheny1thl ο) -5-py rläyJL7-Balloy lanllld

5-A«ino-2-(p-chlorphenylthlo)-pyridin (18,7 g, 0,079 Mol)» 3»5~Dibroasalicyl8äurs (23*4 g* 0,079 Mol) und Phosphortrlohlorid (2,76 ml) werden su 225 el Ghlorbeneol gegeben und die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitst. Man gibt weitere 100 el Ohlorbensol und 1 ml FhοβphortriChlorid hinsu, um die Reaktanten in Lösung au bringen. Die Mischung wird dann 3 Stunden rttckflussbehandelt und danach leicht abgekühlt und filtriert. Der gelbe Niederschlag wird gesammelt und in warne« Diaethylfornavld gelöst. Man gibt portionsweise eine gesättigte Natriumblcarbonatlösung hlnsu, bis die. Gasentwicklung aufhört. Bann gibt man vanes Wasser bis sum Trübungs« punkt «u und lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Bs bildet sich bein 8tehen ein Niederschlag, der abfiltriert und alt Wasser gewaschen wird. Der braune Feststoff wird dann in Dimethylformamid glittst und die Lösung wird «it 2,5 η Chlorwasserstoffsaure angesäuert. Der sich beim Stehen bildende Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen· Bei« !!■kristallisieren aus Bensol erhält man 8,5 g 3t5-Bibroa-H- ^-(p-chlorphenylthlo)-5-pyrldy27-salioylanilld, P. 215-216°

Verwendet «an bei de« vorstehenden Verfahren 3-Hltro-5-bronsalieylaäure, 3,5-Dljodealieylsäure und 3»5-Dibrca-6-hy<lroxysalleylsäure anstelle von 3»5-DibronBalieyl8äure, so erhält man 5-Broa-H-^-(p-chlorphenylthiο) -S-pyridyj^^nitrosalicylanilid, K-^· (p-Chlorphcnylthio )-5-pyridy^-3 # 5-di j odealioyl- anilid bew. 3,5-Bibrom-ll-.^-.(chlorphenylthio)-5-pyridyJ^-^<>" hydroxysallcyl&nllid.

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BelBplel U

4-(VPyrldlnthip)-nitrobengol

p-Chlomitrobeneol (1,57 g» 0,01 Mol)« 3-Mercaptopyridin (1,11 g, 0,010 MoX) und Kaliumcarbonat (1,65 g, 0,015 MoI) werden in 25 al trockenem Dimethylformamid aufgenommen. Die Mischung wird 4 Stunden in einen Ölbad bei 85° 0 erwärmt und ansebllessend wird die gesamte Mischung auf eine Mischung von Bis und Wasser gegossen. Der sich bildende Niedereoblag wird abfiltriert und mit 2,5 η Ratrlumbydrozld und anschliessend mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Aceton er« hält man reines 4-(3~?yridlnthlo)-nltrobensol·

Belag Ie 1 1fr

4-(3-Errldlnthlο)«anilin

4-(5~fyridlnthlq)-nltrobentol (2,52 g, 0,01 Mol) wird in 300 ml Xtbanol gelöst. Man gibt Eaney-Hiekel (0,05 g) blnsu und hydriert die Mischung, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden 1st. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 4-(3"fyTidlnthlo)-anilln in ?orm eines Öles erhält.

Be i a ,ole 1 16

3. 5-Dibrom«»4' - (3-pyridinthlo) -eallcylaniliöi

4-(3-Pyridintbiο)-anilin (2,02 g, 0,01 Mol), 3,5-Dlbroasall« oylsäure (2,95 g» 0,01 Mol) und Pboephortrichlcrid (0,5 ml,

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' 0,005 Mol) werden su 25 ml ChIorbenzol gegeben und die Mischung wird 3 Stunden unter BUckfluss gebalten· Die Miβchung wird filtriertf während ale nooh warn ist, und dae JiItrat Im Vacuum eingeengt* Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3t5~Dibrom-4*-(3-pyridlnthio)~sallcylanllid.

Verwendet man bei dem vorstehenden Verfahren 5-Broa-3-nitroealicyleöure, 3»5-Dijodaalioylsäure und 3,5-Dibrom-6-hydroxysalleyls&ure anstelle von 3,5-*Dibroasalioylsäur·, so erhält man 5~Brom-3~nitro~4*~(3-pyridlnthio)~8allcylanllld_f 3,5-Dijod~4^f-(3~pyridintblo)-ealioylanilid bssw. 3,5-Dibrom-5-hydroxy-4'-(3-Pyridinthio)-salioylanilid.

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Claims

11 475

21. November 1968

P a tentanapr ti ο h

1, Yerfabren zur Hera tollung einer Verbindung aar allgemeinonnon

dadurch gekennzeichnet, daee man ein« Verbln&img ü&r allgemeinen Formel

ait einer substituierten Salicylsäure der allgemeinen formel

OA

0 η

-C-OB

- 30 909833/1437

in Gegenwart elnee Halogenierungemittele umsetet, wobei in den Fora·In bedeuten t

η 0 bis 3,

A Waeeeretoff oder Niedrigalkftnoyl, Y Halogen, Hydroxy, Halogenalkyl» Nledrlgalkoxy oder Nitro,

R einen aromatischer Beat und swar Phenoxypyridin, Phenyl» thiopyridin, Pyridinoxybennol oder fyridinthiobensol, X und X₁ Halogen» Nledrigalkyl, Halogenalkyl, Niedrlgalkoxy» Nitro, Cyano» halogeniertee Alkoxy, halogeniert^ Alkylthio oder Amino,

2 Wasseretoff oder Nledrigalkyl, Q Saueratoff oder Schwefel und

W₁ und W₂ Waeeeretoff oder Amino, vorauegteetst, daee dae eine Amino bedeutet, wenn dae andere Waeeeretoff darstellt, und dass beide niemals Kueammen gleichseitig Waeeeretoff bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenneβlehnet, daee dae Halogenierungemittel PhosphortriChlorid let.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daee die Halogen-8ubetituenten In den aromatischen Ringen an dae unaubatltulerte Salloylanilld eingeführt werden.

4. Sine Verbindung der allgemeinen Formel

- 51 -

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475

!in! .deren Additions· und Austausehsalset worin ittenteag I Wasserstoff oder Hiedrigalkanoyl»

Ϊ Halogen_f Hydroxy, EaIOftEaIIyI₉ iiedrigallcexy öler E ein aromatischer Beet ame der Gruppe Shenoxypyrldin» Shenylthiopyridin» ^pridinoxybeneol und tyridinthiobeneol, wobei jeder der gaaatimtee aromatischen liege substituiert sein -kann mit Halogen# liedrigailcflf, Halogeaallcyl, lleirigalkozy» Vitro_v Cyano, halogeniertem Alkoxy_v balogemierfeiB Alkylthio oäer Amiao, Z Wasserstoff oCfeip Hiedrigalkyl·

5« Eine Verbindung naoh Anspruch 4₉ wofiia E Hieiaoifpyplilii Ijrridinoxybensol bedeutet.

IS· Eine Verbindung nach tospi?i2e!i 4₉ worin I_-IaIOgSB₁ eier Hydroxy bedeutet» Z Wasserstoff stens einer der Substituenten ia Chlor, Bi¹OiB oder Trifluormethyl

7.' 3s 5-li jod-H-/?-(3»4-diohlorphenoxy)-5°pyrifiyj7-ealieyl

w 8. 3f 5-Dibrom-H-^S?-(3_v 4-diohlorphenoxy)-5-pyridyl^-salloylaniiiä.

· 3f 5-Dibrom-H=»^»(m-trifluoroethylphenoxy)-5«pyridy! salioylanilid.

10· 5*Brom-N«/f"(3t4-diohlorphenoxy)«5« salioylanilid.

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11. Eine Verbindung nach Anspruch 4 worin R Phenylthiopyridin oder Pyridinthiobenzol bedeutet.

12.5,5-Dibrom-N-/?-(p-chlorpheny1thi ο)-5-pyridyl7-ealioylanilid.

13* Eine anthelmintische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 4 in inniger Diepergierung mit einen inerten Trägermaterial.

14. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 12, enthaltend ein Suspensionsmittel als Hilfsmittel bei dem anscbliessenden Dispergieren der genannten Verbindung in einem wässrigen Medium.

15. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 13, in welcher das Trägermaterial ein Futtermittel ist.

16. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 13 in welcher das salicylanilid 3,5~Dib?ora-K-^-(m-trifluormethylphenoxy)-5-pyridyp-salicylanilid ist.

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