DE1793645A1 - Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylalkoholen und -merkaptanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylalkoholen und -merkaptanen

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylalkoholen und - merkaptanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von o-arninoalkoxy-substituierten Dibenzylalkoholen und -merkaptanen.
  • Diese Verbindungen dienen als Ausgangsprodukte für o-aminoalkoxy-substituierte Dibenzyloxyde und -sulfide, die bei z.T. sehr geringer Toxizität physiologisch hochwirksam sind. Fernerhin besitzen einige der neuartigen o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzylalkohole eigene physiologische Aktivität.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Dibenzylalkohole und -iiierkaptane entsprechen der allgemeinen Formel in der R1 und 112 als untereinander gleich oder ungleich Alkylreste bedeuten oder zusammen mit einem Aminostickstoffatom einen heteroyklischen Ring bilden, Z Sauerstoff oder Schwefel und n die Ganzzahl 2 oder 3 darstellen.
  • Erfindungsgemäss werden die neuartigen Verbindungen in der Weise hergestellt, dass man zunächst im Sinne der Formelgleichung o-Hydroxybenzaldehyd bei Temperaturen unter 100°C und vorzugsweise bei 600 bis 80°C mit dem Hydrochlorid eines Dialkylaminoohloralkans in Gegenwart von z.B. mindestens zwei Aquivalenten eines Alkalicarbonats und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. einem niederen Alkanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran, zum o-Aminoalkoxy-benzaldehyd umsetzt, anschliessend dieses Benzaldehydderivat im Sinne der Formelgleichung zum entsprechenden Benzylalkohol reduziert, wobei man den Aldehydrest entweder chemisch, z.B. mittels Natriumborhydrid, oder katalytisch mit Wasserstoff von vorzugsweise unter 100 AtnI.
  • Druck bei Temperaturen unter etwa 75 0C und vorzugsweise etwa 200 bis 4000 in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel umsetzt, und gegebenenfalls den so hergestellten Benzylalkohol nach dem Reaktionsschema bei etwa 200C bis etwa 600C in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen mit Thionylchlorid zum entsprechenden o-Aminoalkoxy-benzylchlorid hydrochlorid umsetzt und anschliessend dieses Benzylchlorid nach dem Reaktionsschema unter H2S-Atmosphäre bei etwa 600 bis etwa 1000C in einem geeigneten Medium wie Methanol, Athanol oder Isopropanol mit überschüssigen, z.B. 2 Äquivalenten Natriumhydrogensulfid zum o-Aminoalkoxy-benzylmerkaptan reagieren lässt.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten o-aminoalkoxy-substituierten Benzylalkohole stellen in reiner Form stabile Substanzen dar, die auch in üblicher Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze gleich guter Haltbarkeit überführt werden können.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten o-aminoalkoxy-substituierten Benzylmerkaptane andererseits werden im Hinblick auf ihre begrenzte Haltbarkeit bei Raumtemperatur zweckmässigerweise bald zu den entsprechenden Dibenzylsulfiden weiterverarbeitet.
  • Die Synthese der erwähnten o-aminoalkoxy-substituierten Dibenzyloxyde und-sulfide über die erfindungsgemäss hergestellten, o-aminoalkoxy-substituierten Benzylalkohole und-Inerkaptane ist Gegenstand eines weiteren Patents.
  • Nachstehend wird die Erfindung an Hand einiger Aus führungs beispiele näher erläutert, ohne auf sie beschränkt zu sein. Die Herstellung der Benzylaldehyd-Vorprodukte wurde dabei als Beispielgruppe A bis D zusamrllengefasst.
  • Beispiel A o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd 24,2 g (0,2 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 30 g (0,5 Mol) K2CO3 in 120 ml Dimethylformamid eingerührt.
  • Man erwärmt auf 900C und gibt innerhalb von 30 Minuten portionsweise 28,8 g (0,2 Mol) N,N-Dimethyl-ß-chloräthylamin #HCl zu.
  • Anschliessend wird noch 3Q Minuten lang gerührt, abgekühlt, vom Salznebenprodukt abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Hückstand in Äther aufgenommen. und mit Wasser gewaschen. ner Rückstand der getrockneten Ätherphase wird im Vakuum destilliert.
  • Man erhält so 16,6 g o-ß (Diemthylaminoäthoxy)-benzaldehyd.
  • Kp. 0,05: 95°C.
  • Beispiel B o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzaldehyd 122 g ( 1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 294 g K2C03 in 1,5 1 96%-igem Äthanol unter kräftigem Turbinieren bei 600C eingetragen. Innerhalb von 20 Minuten gibt man 172 g (1 Mol) N,N-D3äthyl- (3 -chloräthylamin HC1 in grösseren Anteilen zu und erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt. Der Äther wird getrocknet, abdestilliert und der Rückstand irn Vakuum destilliert.
  • Kp. 0,2: 123°C.
  • Ausbeute:- 152 g.
  • Beispiel C o-(ß-N-Piperidino-äthoxy)-benzaldehyd 122 g (1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 233 g Na2CO3 in 200 rnl 96%-igem Äthanol unter kräftigem Rühren bei 70°C eingetragen. Innerhalb von 70 Minuten fügt man 184 g (1 Mol) N-ß-Chloräthyl-piperidin/#HCl In z.B. fünf Portionen zu und erhitzt die Reaktionsmischung anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Der Äther wird getrocknet, abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
  • Kp. 0,01 : 123°C.
  • Ausbeute:- 168 g.
  • Beispiel D o-(#-dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd 122 g (1 Mol) o-Hydroxybenzaldehyd werden in eine Suspension von 294 g K2C03 in 2000 ml Isopropanol eingetragen. Man turbiniert dabei kräftig und hält die Temperatur auf 60°C. Innerhalb von 30 Minuten fügt man 158 g (1 Mol) @ -Ohlorpropyldimethylamin . # HCl in grossen Portionen zu und erhitzt die Mischung anschliessend 5 Stunden lang auf 80°C. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
  • Kp. 0,01 : 98°-100°C.
  • Ausbeute:- 148 g.
  • Beispiel 1 o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzylalkohol 16,6 g (0,086 Mol) o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd (gemass Beispiel A) werden in 60 ml Methanol mit Raney-Nickel bei 50 Atü I-Druck 120 Minuten lang hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat bei 0,05 mni Vakuum destilliert. Man erhält so 15,2 g (entsprechend 92, J der Theorie) o-( P Dimethylaminoäthoxy)-benzylalkohol.
  • Kp. 0,05 : 95°-96°C.
  • Beispiel 2 o-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzylalkohol 221 g (1 Mol) o-Diäthylaminoäthoxy-benzaldehyd (gemäss Beispiel B) werden in 1 Liter Methanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei etwa 200C unter bo Atü H2-Druck über 90 Minuten lang hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat-bei 0,1 mm Vakuum destilliert. Aus der ätherischen Lösung des Alkohols erhält man durch HC1-Zugabe das Hydrochlorid.
  • Kp. 0,01 : 121-122°C.
  • Ausbeute:- 215 g.
  • Fp. des Hydrochlorids:- 123-124°C.
  • Analyse des Hydrochlorids:-C H N Cl berechet: 60,10 % 8,54 % 5,39 % 13,65 % gefunden: 60,16 8,32 5,49 13,45 Beispiel 3 o-(ß-N-piperidino-äthoxy)-benzylalkohol 232 g (1 Mol) o-(ß-N-Piperidino-äthoxy)-benzaldehyd (gemäss Beispiel C) werden in 1,5 1 Äthanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei etwa 300C unter 80 At@. H2-Druck 120 Minuten lang hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert.
  • Fp. 85-86°C (aus Hexan).
  • Ausbeute:- 212 g.
  • Analyse: C H N o berechnet:- 71,45 % 9,00 % 5,95 % 13,60 % gefunden 71,65 9,02 6,23 17,30 Beispiel 4 o-(#-Dimethylaminopropoxy)-benzylalkohol 207 g (1 Mol) o-(#-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd (gemäss Beispiel D) werden in 1,5 Liter Methanol gelöst, mit 20 g Raney-Nickel versetzt und bei 20°C unter 70 Atü. Druck 90 Minuten lang hydriert. Nach Druckentlastung wird das Nickel abfiltriert und das Filtrat bei 0,01 mm Vakuum destilliert.
  • Kp. 0 01 : 108°C.
  • Ausbeute:- 190 g.
  • Fp. des Hydrochlorides: - 131°C.
  • Analyse des Hydrochlorides:-C H N Cl berechnet:- 58,64% 8,20% 5,69% 14,42% gefunden 58,99 7,97 5,71 14,24 Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten o-aminoalkoxy-substituierten Benzylalkohole und -merkaptane zu den entsprechenden Dibenzyloxyden und -sulfiden erfolgt zweckmässiger in der Weise, dass man den Benzylalkohol oder das Benzylmerkaptan gemäss dem Reaktionsschema in der R3, R4 und R5 untereinander gleich oder ungleich Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxyreste und Y Halogen oder p-Toluolsulfonat darstellen, bei Temperaturen zwischen 30° und 100°C in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie Natriumamid oder -hydrid, und unter Verwendung eines geeigneten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dergleichen, mit einem am Kern mit den vorstehend definierten R3-, R4- und R5-Radikalen und am Methylrest mit Y substituierten Benzylderivat zum Dibenzyloxyd oder-sulfid vereinigt.
  • Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemässen Substanzen im allgemeinen auch eigene pharmakologische Wirksamkeit.
  • Für die beiden unter direkten Substanzschutz gestellten Verbindungen gilt in dieser Beziehung folgendes: Antitussive Aktivität von o-(ß -N-Piperidinoäthoxy)benzylallohol Als Vergleichssubstanz diente Codein.
  • LD50 von o-( -N-Piperidinoäthoxy)- benzylalkohol. 900 mg/kg i.g. Maus LD50 von Codein 425 mg/kg i.g. Maus Zur Feststellung der antitussiven Aktivität wurden Meerschwein-. chen von 250 g bis 350 g Körpergewicht in Gruppen zu 6 Tieren zusammengefasst und zur Erzeugung des Hustens in einen Glaskäfig gebracht, in dem i/3 n-Schwefelsäure als Nebel versprüht wurde. Als Messwert diente die gemittelte Anzahl der Hustenstösse je Minute bei 3 Minuten langer Messzeit.
  • Substanz Dosis Applika- Zahl der Hustenstösse mg/kg tionsart Je Min. (Durchschnitts-~ werte) Traganthschleim - i.g. 6 Codein 100 i.g. 3 o-(ß-N-Piperidinoäthoxy)-benzylalkohol 150 i.g. 3 Traganthßchleim. 6 o-(ß-N-Piperidinoäthoxy)benzylalkohol ist also unter Berücksichtigung seiner wesentlich geringeren Toxizität in seiner antitussiven Aktivität dem Codein überlegen.
  • Analgetische Aktivität von o-(#-Diemthylaminopropoxy)benzylalkohol Als Vergleichssubstanz diente Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon ("Pyramidon II) LD50 von o-(#-Diemthylaminopropoxy)benzylalkohol 600 mg/kg s.c. Maus LD50 der Vergleichssubstanz 260 mg/kg s.c. Maus Als Versuchstiere dienten männliche weisse Mäuse (NMIR-Stamm) von je 17 g bis 20 g Körpergewicht, die in Gruppen zu je 12 Tieren bei Versuch a) bzw. 10 Tieren bei Versuch b) zusammengefasst wurden. a) Schmerzreizung durch Phenyl-p-chinon Die Versuchstiere wurden zunächst sub@utan mit der nachstehend tabellierten Menge Prüfsubstanz injiziert, erhielten dann 15 Minuten später eine intraperitoneale InJektion von Phenyl-pchinon und wurden anschliessend 20 Minuten lang auf ihre Schmerzreaktion beobachtet.
  • Substanz Dosis Tier- Zahl der Tiere mit mg/kg zahl positiver Schmerzreaktion NaC 1-Lösung - 12 12 Vergleichssubstanz 75 s.c. 12 6 Vergleichssubstanz 100 s.c. 12 2 0- ( Dimethylaminopropaoxy) benzylalkohol 50 s.c. 12 6 o-(#-Diemthylaminopropoxy) benzylalkohol 100 s.c. 12 3 NaCl-Lösung-12 12 b) Schmerzreizung durch Iieissboden Die Reizung erfolgte durch Aufsetzen des Tieres auf eine mittels Thermostat auf 600C erhitzte Glasplatte. Es wurde Jeweils das Zeitintervall gemessen, das vom Aufsetzen auf die Platte bis zum Auftreten der ersten Schmerzreaktion verging.
  • In einer Ausgangsmessung wurde zunächst dieses Intervall für jedes unbeeinflusste Tier festgestellt und als Ausgangswert 100 genommen. Danach wurden die Prüfsubstanzen in nachstehend tabellierter Menge subcutan verabreicht und ihre verlängernde Wirkung auf das Intervall nach je 30, 60, 90 und 120 Minuten langer Einwirkung festgestellt.
  • Substanz Dosis Ausgangs- Veränderung der Reak.Zeit in mg/kg wert 30 60 90 120 Min.
  • NaCl i.g. - 100 +17 +48 +35 +49 Vergleichs substanz 75 s.c. 100 +79 +77 +52 +111 o-(#-Doimethylaminopropoxy)-benzylalkohol 75 s.c. 100 +79 +69 +87 +54 o-( 1?-Dimethylaminopropoxy)-benzylalkohol 150 s.c. 100 +109 +135 +120 +89 o-(#-Dimethylaminopropoxy)benzylalkohol ist also unter Berücksichtigung seiner wesentlich geringeren Toxizität dem bekannten Analgetikum Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon deutlich überlegen.

Claims (3)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von o-aminoalkoxy-substituierten Benzylalkoholen oder -merkaptanen der Formel in der R1 und R2 als untereinander gleich oder ungleich Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Arninostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, Z Sauerstoff oder Schwefel und n die Ganzzahl 2 oder 3 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1. o-Hydroxybenzaldehyd bei Temperaturen unter 1000 und vti zugsweise bei 60° bis 800C rnit dem Hydrochlorid eines Dialkylamino-chloralkans in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalicarbcnats und eines Lösungsmittels wie niederem Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran zum entsprechenden o-Ajninoalkoxybenzaldehyd umsetzt, 2.. diesen o-Aminoalkoxy-benzaldehyd vorzugsweise katalytisch bei Temperaturen unter etwa 750C und vorzugsweise etwa 200 bis 4000 in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, vorzugsweise Raney-Nickel, mit Druckwasserstoff zum entsprechenden o-Aminoalkoxy-benzylalkohol reduziert, 2a. gegebenenfalls diesen o-Aminoalkoxy-benzylalkohol zunächst mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel bei 200 bis 600C in das entsprechende Benzylchlorid und diese dann mit überschüssigem Natriumhydrogensulfid in einem organischen Lösungs -mittel bei 600 bis 1000C zum o-Aminoalkoxy-benzylmerkaptan umsetzt, und 3. gegebenenfalls den o-Aminoalkoxy-benzy7alkohol gemäss Schritt 2) oder das ó-Aminoalkoxy-benzylmerkaptan gemäss Schritt 2a) in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder Quaternärammoniumsalz umwandelt.
  2. 2. o-(ß-N-Piperidino-äthoxy)-benzylalkohol.
  3. 3. o-(#-Dimethylaminopropoxy)-benzylalkohol.
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