DE1792048B2 - Pharmazeutisches Mischpraparat mit hypnotischer Wirkung - Google Patents

Description

konnte. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuches sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Wirkung verschiedener Mengen von Promethazinhydrochlorid auf die Dauer des bei Mäusen mit Methylpentinolcarbamat oder Äthinamat induzierten

Schlafes

Größe
der Testgruppe

Dosis von	Dosis von	Ver
Methyl	Prometh-	hältnis
pentinol	azinhydro-
carbamat	chlorid
(MPC) oder	(mg/kg,
Äthinamat	i.p.)
(ETH)
(mg/kg, i. p.)

Schlaf dauer + s. e. (in 7o der durch MPC oder ETH bewirkten
Schlafdauer)

12
12
12
12
12
10
12

10
10

Erster Versuch
MPC 200

MPC 200
MPC 200
MPC 200
MPC 200
MPC 200
MPC 200

3.125
6.25

12.5

28.25

64:1

32:1

16: 1

8:1

7:1

4:1

Zweiter Versuch
ETH 200

ETH 200

28.25

7:1

100± 39

49 ± 26

131± 36

274i 55

1556±355

1122±144

2341 ±472

100± 21 270± 32

Dritter Versuch (durch direkte Beobachtung)

10
10
10
10

MPC	200	—	—
MPC	200	12.5	16:1
MPC	200	16.67	12:1
MPC	200	25	8:1

100± 44 650 ±104 584± 66 998± 65

Die Schlafdauer wurde bei -der männlichen Albinomaus mit Hilfe der automatischen Methode nach B ο u r a, A. L. A., Harry, E. J. R. und Lewis, B. D., J. Pharm. Pharmacol., (1965) S. 17, 42 bis 47 oder durch direkte Beobachtung gemessen.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß durch Promethazinhydrochlorid in einer Dosis von etwa 30:1 bis 4:1 eine außerordentlich starke Erhöhui.£ der Schlafdauer des durch Methylpentinolcarbamat inJuzjerten Schlafs erzielt wird, während die Wirkung auf Äthinamat nur gering ist.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mischpräparat snthält neben den Wirkstoffen übliche pharmazeutische Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparate werden vorzugsweise oral, rectal oder parenteral in Form beispielsweise von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen verabreicht. Vorzugsweise werden sie in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht. Jede Dosiseinheit enthält vorzugsweise 50 bis 500 mg, insbesondere 75 bis 250 mg 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat und 1 bis 250 mg, insbesondere 1 bis 110 mg und ganz besonders bevorzugt 1 bis 50 mg Promethazin. Vorzugsweise überschreitet das Gesamtgewicht der beiden Wirkstoffe nicht 650 mg.

Der Ausdruck »Dosiseinheit« bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine Einzelmenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel hierfür oder in Genuinschaft mit einem pharmazeutischen Träger enthält, wobei die Menge an aktivem Bestandteil derart ist, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden oder daß im Falle von zerteilbaren Einheiten, wie gekerbten Tabletten, mindestens ein Teil, wie die Hälfte oder ein S Viertel der teilbaren Einheit, für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird.

Die Mischpräparate gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen in der Regel aus dem aktiven Bestandteil oder den aktiven Bestandteilen im Gemisch mit

ίο einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels, eines Cachets, Papiers oder eines anderen Behälters. Ein Träger, der als Vehicle, Excipiens oder Verdünnungsmittel für den aktiven therapeutischen Bestandteil dient, kann ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein.

Einige Beispiele für Trägerstoffe, die für die pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können sind Lactose, Dex-

ao trose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum Acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokosbjtter, Kakaobutter, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup B. P., M-'thylcellulose, Natriumlaurylsulphat, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Methyl- und Prcpylhydroxibenzoate.

Um eine gegenseitige Einwirkung der Wirkstoffe zu vermeiden, kann es wünschenswert sein, in den Mischpräparateu gemäß der vorliegenden Erfindung die aktiven Bestandteile in einer einheitlichen Mischung anzuwenden, in der die beiden Wirkstoffe voneinander getrennt und/oder von der Atmosphäre geschützt vorliegen. Dementsprechend können die Verbindungen zu Zweischichten-Tabletten oder doppelräumigen Kapseln verarbeitet werden oder als individuelle Tabletten in Kapseln eingelegt werden. Die Granulate können auch vor dem Einkapseln oder dem Verpressen zu Tabletten mit geeigneten Überzügen beschichtet werden. Derartige Überzüge können auch auf die fertiggestellten Tabletten aufgebracht werden. Solche Überzugsmittel sind beispielsweise Äthylcelluloseacetatphthalat, niedrigviskoses hohes Acetylcelluloseacetat, verschiedene Wachse, wie Paraffinwachs, Mineralwachs, z. B. Montanwachs, pflanzliches Wachs wie Carnaubawachs oder Insektenwachs wie Schellackwachs.

Das Überzugsmittel kann auch ein pflanzliches Harz oder sogar Zucker sein. Solche Überzugsmittel können auch eine gewisse Menge an Weichmacher wie Dioctylphthalat oder Diäthylphthalat, enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten:

mg pro Tabkette

1. S-Methylpent-l-in-S-ol-carbamat ... 175,00

2. Lactose (I) 20,75

3. Stärke (I) 20,00

4. Alginsäure (I) 5,00

5. Gelatine 10,00

6. Promethazinhydrochlorid 25,00

7. Lactose (II) 55,00

8. Äthylcellulose 0,90

9. Stärke (II) 40,00

10. Alginsäure (II) 2,15

11. Stärke (III) 29,35

12. Magnesiumstearat 1,85

385,00

A. Es wurde eine Lösung der Gelatine in destilliertem Wasser hergestellt. Diese wurde dazu verwendet, um die Bestandteile 1 bis 4, die al'e jeweils vorher durch ein 40-Maschen-B.S.S-Sieb getrieben worden waren, zu einer Masse zu verarbeiten. Diese Masse wurde dadurch granuliert, daß sie durch ein 10-Maschen-B.S.S.-Sieb getrieben wurde. Das Granulat wurde bei 25° C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat nochmals durch ein 16-Maschen-B.S.S-Sieb granuliert.

B. Eine Lösung der Äthylcellulose in technischem denaturiertem Alkohol wurde dazu verwendet, um die Bestandteile 6, 7 und 9 zu einer Masse zu verarbeiten. Alle diese Bestandteile waren vorher durch ein 40-Maschen-B.S.S-Sieb getrieben worden. Das Granulat wurde bei 40⁰C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat nochmals durch ein 16-Maschen-B.S.S.-Sieb granuliert.

C. Das Granulat gemäß A und B wurde vermischt. Die Bestandteile 10 und 11, die vorher durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb getrieben worden waren, und der Bestandteil 12, der vorher durch ein 60-Maschen-B.S.S.-Sieb gesiebt worden war, wurden zugegeben. Das Ganze wurde gründlich vermischt. Das erhaltene Granulat wurde dann zu Tabletten verpreßt, die 385 mg wogen.

30

Die Verabreichung von einer oder von zwei dieser Tabletter —je nach dem Grad der Schlaflosigkeit des Patienten — rief einen tiefen und gesunden Schlaf hervor, von dem die Patienten erwachten, ohne daß sie eine Kater-Wirkung hatten, wie dies beobachtet wird bei der Einnahme von den meisten Barbiturat-Narkotika bzw. Schlafmitteln.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 200 mg des Carbamates verwendet wurden.

Beispiel 3

Es wurden Tabletten wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 40 mg des Promethazinhydrochlorides verwendet wurden.

Beispiel 4

Es wurden Kapseln hergestellt, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten:

mg pro Kapsel 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat ... 175,00

Promethazinhydrochlorid 25,00

Aerosil 0,50

Magnesiumstearat 1,50

202,00

40

45

55

60

Das Carbamat wurde durch ein 40-Maschen-B.S.S.Sieb gesiebt. Das Promethazinhydrochlorid wurde mit dem Aerosil behandelt. Die Bestandteile wurden dann miteinander vermischt, das Magnesiumstearat wurde zugegeben, und die Mischung wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 5

Es wurden Kapseln wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 200 mg des Carbamates verwendet wurden.

Beispiel 6

Es wurden Kapseln wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 150 mg des Carbamates verwendet wurden.

Beispiel. 7

Es wurden Cachets hergestellt, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten:

mg pro Cachet

3-Methylpent-l-in-ol-carbamat 200,00

Promethazinhydrochlorid 25,00

Aerosil 0,50

Lactose 274,50

500,00

Das Carbamat und die Lactose wurden durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb gesiebt und dann miteinander vermischt. Das Aerosil und Promethazinhydrochlorid wurden miteinander digeriert. Die zwei Pulver wurden dann miteinander vermischt und in Cachets eingefüllt.

Beispiel 8

Es wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten:

Promethazinhydrochlorid 25 mg

3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat ... 175 mg
Kakaobutter 800 mg

Das Promethazinhydrochlorid und das Carbamat wurden getrennt gemahlen und dann mit der geschmolzenen Kakaobutter bei 40⁰C behandelt, um eine glatte Suspension zu bilden. Dieses Gemisch wurde gut gerührt und dann in Formen gegossen, die eine Kapazität von nominal 1 g aufwiesen, um Suppositorien herzustellen.

Beispiel 9

Es wurde ein Elixier hergestellt, das die folgenden

Bestandteile enthielt:

mg pro 5 ml

S-Methylpent-l-in-S-ol-carbamat ... 200,0

Glycerin 500,0

Natriumcaccharin 5,0

Promethazinhydrochlorid 25,0

Konzentriertes Pfefferminzwasser... 5,0

Natriummetabisulfit 5,0

Destilliertes Tasser (frei von gelöster
Luft) bis auf 5 ml

Das Carbamat und das Glycerin wurden miteinander vermischt. Anschließend wurde das Natriummetabisulfit und ein Teil des destillierten Wassers zugegeben. Das Natriumsaccharin, Promethazinhydrochlorid und das Pfefferminzwasser wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bis zum angegebenen Volumen mit destilliertem Wasser aufgefüllt.

Beispiel 10

Zweischichten-Tabletten wurden hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:

mg pro Tablette

1. S-Methylpent-l-in-S-ol-carbamat .. 175,00

2. Lactose 39,40

3. Calciumphosphat 39,55

4. Alginsäure 17,50

5. Stärke 17,50

6. Gelatine 8,75

7. Alginsäure 26,25

8. Stärke 26,44

9. Magnesiumstearat 0,61

10. Promethazinhydrochlorid 25,00

11. Lactose 200,00

12. Stärke 30,00

13. Äthylcellulose 2,00

14. Mikrokristalline Cellulose 10,00

15. Stärke 10,20

16. Mikrokristalline Cellulose 10,00

17. Magnesiumstearat 1,80

640,00

Die Pulver 1 bis 5 wurden durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb getrieben. Die Gelatine 6 wurde in 350 ml warmen destillierten Wassers gelöst, und die gesiebten Pulver 1 bis 5 wurden durch Vermischen mit der Gelatinelösung zu einer Masse verarbeitet. Die Masse wurde dann granuliert, und das Granulat wurde bei einer Temperatur unter 30° C getrocknet. Dieses Granulat wurde nochmals durch ein 20-Maschen-B.S.S.-Sieb granuliert. Dann wurden die Pulver 7 und 8 (jeweils durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb gesiebt) und das Magnesiumstearat 9 (durch ein 60-Mascben-B.S.S.-Sieb gesiebt) zugegeben und gründlich vermischt, um das Granulat A herzustellen, das das 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat enthielt.

Die Pulver 10, 11, 12 und 14 wurden durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb getrieben. Es wurde eine 2,5°/oig^e Lösung der Äthylcellulose 13 in technischem denaturiertem Alkohol hergestellt. Die gesiebten Pulver 10, 11 und 14 wurden durch Vermischen mit dieser Lösung zu einer Masse verarbeitet. Diese Masse wurde granuliert und bei 40° C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde nochmals durch ein

16-Maschen-B.S.S.-Sieb granuliert. Die Pulver 15 und (durch ein 40-Maschen-B.S.S.-Sieb gesiebt) und das Magnesiumstearat 17 (durch ein 60-Maschen-B.S.S.-Sieb gesiebt) wurden zugegeben und gründlich eingemischt, um das Granulat B herzustellen, welches das Promethazinhydrochlorid enthielt.

Die Granulate A und B wurden in getrennte Türme einer geeigneten Tablettenmaschine gegeben, um Zweischicht-Tabletten herzustellen, die jeweils 640 mg wogen. Falls gewünscht, können diese Tabletten mit einem Film überzogen werden.

Beispiel 11
Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

A. Es wurden beschichtete Tabletten hergestellt, in denen 37,5 mg 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat mit Lactose, Calciumphosphat und Alginsäure gründlich miteinander vermischt wurden. In kaltes entionisiertes Wasser wurde Gelatine gegeben und bis zum Lösen erhitzt. Die Lösung wurde zu dem vorher hergestellten Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde vermengt, bis es homogen war. Dieses Gemisch wurde durch ein Sieb getrieben und dann 8 Stunden bei 25° C getrocknet. Zu dem erhaltenen trockenen Granulat wurde Alginsäure, Maisstärke und Magnenesiumstearat gegeben. Nach 5 Minuten dauerndem Vermischen wurde das Granulat zu Tabletten verpreßt, die jeweils 80 mg wogen. Die Tabletten wurden dann mit einem Bienenwachs-Carnaubawachs-Gemisch überzogen.

B. Beschichtete Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 90 mg wurden aus 25 mg Promethazinhydrochlorid sowie Lactose, Äthylcellulose, Stärke und Magnesiumstearat in üblicher Weise hergestelli und dann mit Zucker überzogen.

C. Vier Tabletten gemäß A und eine Tablette gemäf B wurden dann in eine harte Gelatinekapsel Nr.'. gefüllt, die dementsprechend 150 mg 3-Methyl pent-l-in-3-ol-carbamat und 25 mg Promethazin hydrochlorid enthielt.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Injektion wurden die Tiere während der Versuchszeit Pharmazeutisches Mischpräparal mit hypno- ununterbrochen beobachtet, und es wurde die Schlaftischer Wirkung, dadurch gekennzeich- zeit gemessen. Es wurde davon ausgegangen, daß die net, daß es als Wirkstoffe 3-Methylpent-l-in-3-ol- Tiere schlafen, wenn sie ihren Aufricht-Reflex vercarbamat und Promethazin oder ein Pharma- 5 loren haben (d. h. wenn sie, nachdem sie auf die Seite zeutisch geeignetes Salz von Promethazin in einem gelegt worden waren, innerhalb 30 Sekunden nicht Mengenverhältnis von S-Methylpent-l-in-S-ol-carb- wieder aufstehen konnten). Andererseits wurde anamat zu Promethazin, berechnet als Promethazin- genommen, daß die Tiere wieder erwacht sind, wenn hydrochlorid, von 4:1 bis 25:1 enthält. sie ihren Aufricht-Reflex wieder erlangt hatten. Die _lo folgenden Versuchsergebnisse wurden erhalten.

   Tabelle 1
   Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches

   Mischpräparat mit hypnotischer Wirkung, das da- Mittlere

   durch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoffe 3-Me- wirkstoff und Dosis Schlafzeit

   thylpent-in-3-ol-carbamat und Promethazin oder ein 15 (Minuten)

   pharmazeutisch geeignetes Salz von Promethazin in

   einem Mengenverhältnis von 3-Methylpent-in-3-ol- 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat

   carbamat zu Promethazin, berechnet als Promethazin- (Verbindung A) 200 mg/Kg ...

   hydrochlorid, von 4:1 bis 25:1 enthält. Promethazin 28,5 mg/Kg

   Die Salze von Promethazin (10-[2'-Dimethylamino- ao Verbindung A 200 mg/Kg

   propyl]-phenothiazin) sind insbesondere Säureaddi- -+- Promethazin 28.5 mg/Kg .... 168
   tionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren, z. B.

   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwe- Diese Ergebnisse zeigen, daß Promethazin allein in

   feisäure oder Phosphorsäuren, oder solche mit orga- der angewandten Dosis überhaupt keine hypnotische

   nischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. 25 Wirkung hat, während das Carbamat nur einen äußerst

   Essigsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxyma- geringen hypnotischen Effekt hat. Dementsprechend

   leinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sa- ist der gewaltige Anstieg in der Schlaf zeit, der bei Ver-

   Iicyl-, o-Acetyloxybenzoe-, Nicotin- oder Isonicotin- abreichung eines Gemisches aus 3-Methylpent-l-in-

   säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Me- 3-ol-carbamat mit dem Phenothiazin Promethazin

   thansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthan- 30 (mehr als 700% Erhöhung) erzielt wird, nur einem

   sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin- synergistischen Effekt zuzuschreiben. Das Ausmaß

   2-sulfonsäure. dieses synergistischen Effekts ist überraschend und

   Das in den erfindungsgemäßen Mischpräparaten als konnte nicht vorausgesehen werden, insbesondere,

   Wirkstoff vorliegende S-Methylpent-l-in-S-ol-carb- weil es bekannt ist — vgl. J. Am. Pharm. Ass., 11,

   amat ist in den britischen Patentschriften 761 817 und 35 827 —, daß Gemische aus Chlorpromazin und 1-Äthi-

   772 721 beschrieben. nylcyclohexan-1-ol, einer Verbindung, von der im all-

   Das als Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Misch- gemeinen angenommen wird, daß sie eine ähnliche Präparaten vorliegende Promethazin ist ein ebenfalls pharmakologische Wirkung wie 3-Methylpent-l-inbekanntes Phenothiazinderivat der chemischen Be- 3-ol-carbamat hat, nur eine schwache Erhöhung der zeichnung 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-phenothiazin. 40 Schlafzeit von ungefähr 40°/₀ in dem oben beschrie-Derartige Phenothiazine und ihre pharmazeutisch an- benen Versuch hervorrufen. Die drastische Erhöhung nehmbaren Salze sind ebenfalls bereits aus zahlreichen der hypnotischen Aktivität, die durch die erfindungs-Veröffentlichungen bekannt, wie den britischen Pa- gemäße Kombination von Methylpentinolcarbamat tentschriften 608 208, 649150, 701741, 716 207, und Promethazin erzielt wird, war nach Bekanntsein 780 193, 813 861, 833 473 und 863 552. Es ist ferner 45 der Kombination von Chlorpromazin und 1-Äthinylbekannt, daß 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat und cyclohexan-1-ol auch deshalb nicht vorherzusehen, Verbindungen der Phenothiazingruppe wertvolle weil Promethazin die Wirkung des freien Methyl-Arzneimittel darstellen, die als Tranquilliser und im pentinols nicht im entferntesten in dem Ausmaß poten-FaIl der Phenothiazine, auch als Antihistamine ver- ziert, wie es die Wirkung des Carbamats potenziert, wendet werden. Obwohl beide dieser Verbindungs- Diese Tatsache wurde unter Verwendung des vorarten narkotische bzw. hypnotische Wirkungen er- stehend beschriebenen Tests nachgewiesen. Mäusen zeugen können, kann ein brauchbarer hypnotischer wurden 300 ml/Kg Methylpentinol für sich oder im Effekt nur mit Dosen erreicht werden, die an der Gemisch mit einem der Phenothiazine Promethazin Grenze der maximalen Sicherheitsdosis liegen. (28,5 mg/Kg), Promazin (4 mg/Kg) und Chlorprom-

   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 55 azin (2 mg/kg) verabreicht. Dabei wurde gefunden,

   die Kombination von 3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat daßjedes dieser Phenothiazine die Wirkung des Methyl-

   und 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-phenothiazin (Pro- pentinols etwa in gleicher Weise förderte, so daß eine

   methazin) in dem vorstehend definierten Gewichts- Erhöhung der Schlafdauer von etwa 250 bis 300%

   verhältnis eine kräftige hypnotische Wirkung in einer erzielt wurde.

   Größenordnung erzeugt, die wesentlich höher ist als 60 Im Vergleich dazu wurde bei Verabreichung von

   durch die Addition der individuellen hypnotischen 28,5 mg/Kg Promethazin zusammen mit 200 mg/Kg

   Wirkungen hätte erwartet werden können. Methylpentinolcarbamat eine Erhöhung der Sch.laf-

   Dieser synergistische hypnotische Effekt wurde wie dauer von etwa 700% erzielt. Eine derartige Erhöhung

   folgt bewiesen: der Wirkung war auf Grund der Eigenschaften der

   Gruppen von jeweils 10 Mäusen wurde entweder 65 beiden Einzelwirkstoffe keinesfalls vorherzusehen, um

   3-Methylpent-l-in-3-ol-carbamat oder Promethazin so weniger, als durch die einzige bisher bekannte

   oder ein Gemisch dieser beiden Wirkstoffe in dem ge- Kombination (J. Am. Pharm. Ass., 11, S. 827) nur

   wünschten Gewichtsverhältnis injiziert. Nach der eine schwache Erhöhung der Schlafzeit erzielt werden