DE1770980B2

DE1770980B2 - Verfahren zur n-deacylierung von cephalosporansaeurederivaten

Info

Publication number: DE1770980B2
Application number: DE19681770980
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Current assignee: DSM Delft BV
Priority date: 1967-08-07
Filing date: 1968-07-25
Publication date: 1977-04-07
Also published as: AT280475B; DK142912C; GB1239814A; YU183368A; SE373591B; NL150798B; DE1770980A1; BE718824A; NL6710835A; IE32230L; IL30392A; IT1035011B; IL30392A0; YU34589B; FR1583480A; DK142912B; ES356543A1; CH513920A; IE32230B1

Description

20

CH₂-CO-

H₃N

CH(CH₂J₃CO-

N-CH(CH₂J₃CO-COOH

35

40

45

bedeuten, durch Behandlung der Ester dieser Verbindungen mit Phosphorpentachlorid in der Kälte und in Gegenwart eines tertiären Amins, anschließende Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins in der Kälte, Hydrolyse des gebildeten Iminoäthers und Rückbildung der freien Carboxylgruppe aus dem erhaltenen Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Silylester ausgeht und sowohl die Behandlung mit Phosphorpentachlorid als auch die Umsetzung mit einem Alkohol bei einer Temperatur unterhalb von -15°C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur unterhalb -30⁰C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an eingesetztem tertiärem Amin nur so groß ist, daß nach der Zugabe von Wasser der pH-Wert nicht über 1 liegt.

Di* Erfindung betrifft ein Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

R₁-NH

CH₂-R

IO COOH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyloxygrup-

peund
Ri eine Gruppe der folgenden Formeln

CH₂-CO-

CH₂-CO-H₂N

CH(CH₂J₃CO-COOH

N-CH(CH₂J₃CO-COOH

bedeuten, durch Behandlung der Ester dieser Verbindungen mit Phosphorpentachlorid in der Kälte und in Gegenwart eines tertiären Amins, anschließende Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins in der Kälte, Hydrolyse des gebildeten Iminoäthers und Rückbildung der freien Carboxylgruppe aus dem erhaltenen Ester.

Die 7-Aminocephalosporansäure ist in der GB-PS 9 53 695 beschrieben und kann durch 7N-Deacylierung von Cephalosporin C erhalten werden.

Die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure ist in der GB-PS 9 57 659 offenbart und kann durch katalytische Hydrierung von Cephalosporin C und anschließend Säurehydrolyse des hydrierten Produktes erhalten werden.

Es ist bekannt, daß man die 7-Aminogruppe der 7-Aminocephalosporansäure und deren Analoga, die hinsichtlich der Natur des Substituenten in de: 3-StelIung differieren, zur Gewinnung von Cephalosporinen, die sich von dem Ausgangsmaterial unterscheiden, acylieren kann. Diese Cephalosporine können auch eine antibiotische Aktivität besitzen. Diese Methode ermöglicht es, die «-Aminoadipoylseitenkette von Cephalosporin C durch verschiedene alternative Seitenketten in der 7-Stellung zu ersetzen. Diese Methode wird beispielsweise in den GB-Patentschriften 9 53 fiQS

9 57 543, 9 57 569, 9 76 225, 9 88 527 und 10 54 806 beschrieben.

Es sind einige Methoden für die 7N-Deacylierung von Cephalosporin bekannt Eine besonders geeignete Methode besteht darin, die 7-Amidogruppe eines Cephalosporins in eine Iminohalogenidgruppe umzuwandeln, diese in einen Iminoäther zu überführen und dann den Iminoäther zur Gewinnung einer 7-Aminoverbindung zu hydrolysieren. Dabei muß dafür Sorge getragen werden, daß die 4-Carbonsäuregruppe in dem Cephalosporin während der Deacylierung geschützt wird. Es ist bekannt, die Gruppe durch Veresterung vor der Bildung des Iminohalogenids zu blockieren und die Esterblockierungsgruppe nach der Deacylierung zu entfernen, beispielsweise durch Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse. Dieses Verfahren wird beispielsweise in den GB-Patentschriften 1041985 und 11 19 806 beschrieben.

In der GB-PS 1041 985 ist angegeben, daß man die freie Aminogruppe sowie die Carbonsäuregruppe von Cephalosporin C oder einem Derivat davon in in der geeigneter Weise dadurch vor der Deacylierung schützen kann, daß man das Cephalosporin C in den Dibenzhydrylester von N,N-Phthaloyl-cepha!osporin C überführt. Die Verbindung mit den geschützten Amino- und Säuregruppen wird dann mit einem Mittel behandelt, das in der 7-Aminostellung eine Iminohalogenidgruppe bildet Typische Iminohalogenid-bildende Mittel sind beispielsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.

Das Iminohalogenid wird dann durch Umsetzen mit einem Alkohol, insbesondere einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einen Iminoäther überführt.

Die Bildung des Iminohalogenids und/oder des Iminoäthers wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.

In der nächsten Stufe wird der Iminoäther mit Wasser in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators unter Bildung des entsprechenden 4-Esters der 7-Aminocephalosporansäure hydrolysiert Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Zur Gewinnung der entsprechenden Verbindung mit einer freien 4-Carboxylgruppe muß die Schutzgruppe anschließend durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse entfernt werden.

Die GB-PS 11 19 806 beschreibt ein Iminohalogenid/ Iminoäther-Deacylierungsverfahren, das ähnlich ist demjenigen der GB-PS 1041985, das jedoch in spezifischer Weise von dem Dibenzhydrylester des Ν,Ν-PhthaloyI-cephalosporins C ausgeht. Nach der Umsetzung des Dibenzhydrylesters der 7-Aminocephalosporansäure mit Trifluoressigsäure wird die letztere Verbindung anschließend durch Umsetzen mit einem tertiären Amin in einem polaren Lösungsmittel in ein Trifluoracetat umgewandelt Durch Umkristallisation aus dem Lösungsmittel erhält man dann die 7-Aminocephalosporansäure.

Aus den belgischen Patentschriften 6 28 231 und 6 15 344 ist es bereits bekannt, bei der Acylierung von Aminopenicillansäuren die Carboxylgruppen und die Aminogruppen mit Silylgruppen zu schützen.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporansäurederivaten anzugeben, das mit besonders hohen Ausbeuten und ohne Nebenreaktionen glatt zu den reinen N-deacylierten Cephalosporansäurederivaten führt

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es gelingt die N-Deacylierung von Cephalosporansäurederivaten glatt mit hoher Ausbeute durchzuführen, wenn man von einem Silylester der Cephalosporansäurederivate ausgeht und die Behandlung mit Phosphorpentachlorid und die Umsetzung mit einem Alkohol bei einer Temperatur von unterhalb — 15" C durchführt

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

R₁-NH-

COOH

R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyloxygrup-

pe und
Ri eine Gruppe der folgenden Formeln

CH₂-CO-

	CH₂	N I	—co—
H₂	CH(CH
	COOH	2>₃CO-
	O Il
	Il Y%
	— CH(CH₂)₃CO —

COOH

bedeuten, durch Behandlung der Ester dieser Verbindungen mit Phosphorpentachlorid in der Kälte und in Gegenwart eines tertiären Amins, anschließende Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins in der Kälte, Hydrolyse des gebildeten Iminoäthers und Rückbildung der freien Carboxylgruppe aus dem erhaltenen Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von einem Silylester ausgeht und sowohl die Behandlung mit Phosphorpentachlorid als auch die Umsetzung mit einem Alkohol bei einer Temperatur unterhalb von —15°C durchführt.

Vorzugsweise führt man die Behandlung mit Phosphorpentachlorid und die Umsetzung mit einem Alkohol bei einer Temperatur von unterhalb — 30⁰C durch, wobei gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Menge an eingesetztem tertiärem Amin nur so groß ist, daß nach der Zugabe von Wasser der pH-Wert nicht, über 1 liegt.

Für die Bildung des 4-Silylesters kann man eine Vielzahl von Silylierungsmitteln einsetzen, beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel R₂R₃R₄SiX. in der X ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine HNSiR₂R₃R₄-GrUpPe und R₂, R₃ uni R₄ Kohlenwasser-Stoffreste, wie Alkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten. Wenn X ein Halogenated darstellt, können ein oder mehrere Gruppen R₂, R₃ und R₄ nicht nur Kohlenwasserstoffgruppen, sondern auch Halogenatome oder Wasserstoff atome bedeuten. ι ο

Es Lsi daher auch möglich, bifunktionelle Silylierungsmittel, wie beispielsweise Dialkyldihalogensilane, sowie trifunktionelle Sicherungsmittel, wie beispielsweise Alkyitrihalogensilane, einzusetzen. Dialkyldihalogensilane sind besonders geeignet Es können ferner Hexaalkylcyclotrisilazane sowie Octaalkylcyclotetrasilazane verwendet werden. Weitere geeignete Silylierungsmittel sind Trialkylsilylacetamide oder Bistrialkylsilylacetamide.

Als Lösu/ägsmitteJ for die Behandlung mit Phosphorpentachlorid kann man beispielsweise Methylenchlorid, (alkoholfreies) Chloroform, Dialkyläther, Tetrachloräthan und Nitromethan verwenden.

Während der Umwandlung des Iminohalogenids in den Iminoäther oder während der Spaltung des Iminoäthers wird die 4-Silylgruppe ebenfalls abgespalten und die freie 4-Carbonsäuregruppe gebildet. Der Iminoäther kann ebenfalls bei seiner Bildung während der Behandlung des Iminohalogenids mit einem Alkohol gespalten werden. Die Alkoholyse des Iminohalogenids kann unter Verwendung von Äthanol oder Methanol durchgeführt werden, sie wird jedoch vorzugsweise mit einem Alkanol mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen durchgeführt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb -30⁰C bewerkstelligt.

Um die während der Reaktion in Freiheit gesetzte Säure zu binden, wird vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Trialkylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Lutidin oder Pyridin, zugesetzt. Die Menge des eingesetzten tertiären Amins kann derartig sein, daß nur ein Teil der gebildeten Säure von diesem Amin gebunden wird. Vorzugsweise wird eine solche Menge an tertiärem Amin eingesetzt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung nicht größer als 1 ist, falls nur Wasser und keine weiteren Neutralisierungsmittel zugesetzt werden. So beträgt die Menge an tertiärem Amin, auf PCI5 sowie einen kleinen Überschuß an einen säurebildenden Halogensilanderivat bezogen, vorzugsweise weniger als 4 Äquivalente und vorteilhafterweise weniger als 3 Äquivalente.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

55

2,51 g des Natriumsalzes von Cefalotin wird in 35 ml Methylenchlorid, dem 1,6 ml Dimethylanilin zugesetzt worden waren, mit 0,6 ml Dimethyldichlorsilan in den Dimethylsilylester umgewandelt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf etwa -55° C werden 1,35 g PCU zugesetzt, was zur Folge hat, daß die Temperatur auf -40⁰C steigt.

2 '/2 Stunden wird die Temperatur auf -40⁰C gehalten und anschließend das Gemisch auf —70°C abgekühlt. <*

Dann werden 0,30 ml Dimethylanilin zugesetzt und nach etwa 1,5 Minuten 15 ml Butanol.

Die Temperatur wird auf -4O⁰C gehalten.

Nach etwa 2 '/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 33 ml Wasser und 163 ml Methanol gegossen. Anschließend wird der pH-Wert des Gemisches mit Ammoniumbicarbonat auf 3,5 gebracht. Nach etwa 20stündigem Stehenlassen wird der Niederschlag bei 5°C abgenutscht. Die Reinigung des Reaktionsproduktes wird durch Lösen in Wasser bei einem pH-Wert von 7,3 und durch Behandlung mit Aktivkohle erreicht.

Nach der Filtration wird der wäßrigen Lösung das l,5fache seines Volumens an Methanol zugesetzt Dann wird der pH-Wert mit 4 η-Salzsäure auf 3,5 gebracht.

Die Kristalle werden nach 2stündigem Stehenlassen bei etwa 5° C abgenutscht

Die Ausbeute beträgt 1,51 g (92,5%) 7-Aminocephalosporansäure.

Beispiel 2

3,12 g wasserfreiem Cephalosporin C, das in 42 ml Methylenchlorid suspendiert ist, werden unter Rühren U ml Triäthylamin, 3,J5ml Trimethylchlorsilan und 6,7 ml Dimethylanilin zugesetzt

Nach einer Reaktionsdauer von 1 Stunde wird das Gemisch auf etwa -6O⁰C abgekühlt Dann werden 3,3 g Phosphorpentachlorid unter ständigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt dann auf etwa — 40° C.

Nach einer Reaktionsdauer von 2 '/2 Stunden bei dieser Temperatur werden das Gemisch auf etwa

- 70° C abgekühlt und unter Rühren 0,4 ml Dimethylanilin und 30 ml n-Butanol schnell zugesetzt, was zur Folge hat, daß die Temperatur ansteigt. Diese wird 2 '/2 Stunden auf -40° C gehalten.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren in ein Gemisch von 33 ml Wasser und 16,5 ml Methanol gegossen. Dann wird der pH-Wert des Gemisches plötzlich mit Ammoniumbicarbonat auf 3,5 gebracht

Nach 20stündigem Stehen bei 5° C wird der Niederschlag abgenutscht und mit Methylenchlorid und Aceton gewaschen.

Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Lösen in Wasser bei einem pH-Wert von 7,3 und durch Behandeln mit Aktivkohle. Nach der Filtration wird zu der wäßrigen Lösung das 1 '/2fache ihres Volumens an Methanol zugesetzt. Dann wird der pH-Wert mit 4 η-Salzsäure auf 3,5 gebracht. Nach 2stündigem Stehenlassen werden die Kristalle bei etwa 5° C abgenutscht.

Die Ausbeute beträgt 1,86 g (etwa 91%) 7-Aminocephalosporansäure.

Beispiel 3

2,80 g N-Phthaloyl-cephalospo'in C werden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert und 3,2 ml einer 20gew.-%igen Lösung von Triäthylamin in Methylenchlorid und 2,85 ml Dimethylanilin zugesetzt. Die im wesentlichen klare Lösung wird mit 0,6 ml Dimethyldichlorsilan zu N-Phthaloylcephalosporin C umgesetzt, dessen beide COOH-Gruppen silyliert sind.

Nach einer Reaktionsdauer von 1 Stunde wird das Gemisch auf -5O⁰C abgekühlt und mit 1,4 g PCl₅ versetzt. Durch fortgesetztes ständiges Rühren wird die Temperatur 2 ¹A Stunden auf -4O⁰C gehalten, worauf man das Gemisch auf - 65° C abkühlt.

Jetzt wird schnell ein Gemisch von 0,2 ml Dimethylanilin und 25 ml n-Butanol zugesetzt.

Die Temperatur wird anschließend 2 Stunden auf

— 40⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch von 30 ml Wasser und 15 ml Methanol

gegossen und der pH-Wert mit Ammoniumbicarbonat auf 3,5 gebracht. Nach etwa 20stündigem Stehenlassen bei 5°C wird der Niederschlag abgenutscht, mit einem Aceton/Wasser-Gemisch (1 :1), Methylenchlorid und Aceton gewaschen und getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 1,18 g (84%) 7-Aminocephalosporansäure.

Beispiel 4

2,23 g N-Äthylpiperidinsalz der N-Phenacetyl-3-desacetoxy-7-aminocephalosporansäure werden in 18 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 1,3 ml Dimethylanilin mit 1 ml Trimethylchlorsilan in den 4-Silylester umgewandelt.

Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf -50⁰C abgekühlt und mit 1,1 g PCI5 versetzt. 2 '/2 Stunden wird die Temperatur auf — 40⁰C gehalten und dann auf -65° C erniedrigt

Zu dem abgekühlten Gemisch wird eine Lösung von 0,3 ml Dimethylanilin und 12 ml Butanol zugesetzt und anschließend die Temperatur 2 ¹A Stunden auf —40⁰C gehalten.

Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von 35 ml Wasser und 17 ml Methanol gegossen und mit Ammoniumbicarbonat auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht Nach 20stündigem Stehenlassen bei 5° C wird der Niederschlag abgenutscht, mit einem Methanol/ Wasser-Gemisch (1 :1), Methylenchlorid und Aceton gewaschen und getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 0,936 g (92%) an 3-Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure.

Beispiel 5

Zu einem Gemisch von 27 ml Methylenchlorid und 2,9 ml Dimethylanilin gibt man 3,3 g (lOmMol) 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure und

1.3 ml Triäthylamin. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei 10⁰C setzt man 2,5 ml Trimethylchlorsilan zu, rührt während weiterer 30 Minuten, kühlt das Gemisch auf -15⁰C ab und setzt 2,4 g PCl₅ zu. Man rührt während weiterer 2 Stunden bei - 15⁰C und gibt bei dieser Temperatur 27 ml Isobutanol zu.

Dann rührt man während weiterer 1 '/2 Stunden bei

— 15°C, gießt das Reaktionsgemisch dann in 70 ml Wasser und stellt durch Zugabe von Ammoniumbicarbonat auf einen pH-Wert von 3,5 ein.

Nach 20stündigem Stehenlassen bei 5⁰C filtriert man

den Niederschlag ab, wäscht ihn mit einem Aceton/ Wasser-Gemisch und Aceton und trocknet ihn. Die

is Ausbeute an 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure beträgt 1,95 g (91%).

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 40 ml Methylenchlorid und 2,9 ml Dimethylanilin gibt man 530 g N-Phthaloyl-cephalosporin C und 1,3 ml Triäthylamin und setzt dann

2.4 ml Trimethylchlorsilan zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde kühlt man das Reaktionsgemisch auf

- 15° C ab und setzt 2,4 g PCl₅ zu.

Dann rührt man während 2 '/4 Stunden bei — 15°C, setzt 26 ml Isobutanol zu und rührt während weiterer 2 Stunden bei -15° C.

Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser und stellt durch Zugabe von Ammoniumbicarbonat auf einen pH-Wert von 3,5 ein.

Nach 20stündigem Stehenlassen bei 5°C filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit einem Aceton/ Wasser-Gemisch und Aceton und trocknet ihn. Man erhält 2,45 g (Ausbeute = 90%) 7-Aminocephalosporansäure.

709514/435

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur N-Deacylierung von Cephaiosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

R₁-NH ^/S<

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyloxy-

gruppe und
Ri eine Gruppe der folgenden Formeln