DE1770508A1

DE1770508A1 - 4-Derivate von 1,3-Dialkyl-5-(substituierte arylsulfonyl-tetrahydro-1,3,5-triazinen-4-one und -thione sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770508A1
Application number: DE19681770508
Authority: DE
Inventors: Seidel Michael Caspar; Boettner Fred Easterday
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1967-06-09
Filing date: 1968-05-28
Publication date: 1971-10-28
Also published as: FI48192B; FR1584300A; FR7454M; NL6807670A; DK123412B; CA920128A; CH493540A; IL30143A; GB1217749A; AT283376B; FI48192C; NO122429B; BE716233A; US3562256A; SE343063B; ES354639A1

Description

4-Derivate von 1,3~Dialkyl-5-(substituierte arylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazinen-4-one und -thione sowie Verfahren

zu ihrer Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-Dialkyl-5-(substituierte arylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5~triazin-4~one und -thione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharma_zeutische Präparate mit einem behalt an denselben als antidiabetisohen Wirkstoff,

Im allgemeinen wurde die Hyperglykämie durch regelmässige parenterale Verabreichung von Insulin behandelt» Im Hinblick auf die erforderlichen häufigen Injektionen, die Unbequemlichkeit für den Patienten sowie damit verbundene allgemeine Schwierigkeiten wurde jedoch ständig nach neuen und verbesserten Mitteln zur Bekämpfung der Hyperglykämie gesucht.

Als Ergebnis dieser Forschungen wurden verschiedene hypoglykanische Mittel gefunden, die oral verabreicht werden können. Typische Beispiele derartiger Mittel werden in den nachfolgenden USA-Patentcchriften beschrieben: 3 150 178; 3 242 174} 3 259 544 und 3 282 784. Größtenteils fehlt jedoch diesen hypoglykanischen oder antidiabeti.schen Mitteln eine ausreichende

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Wirksamkeit während eines längeren Zeitraums. Infolgedessen ist eine substantielle oder wiederholte Dosierung erforderlich.

Durch vorliegende Erfindung werden diese Probleme durch hypoglykämische Mittel mit hoher Wirksamkeit und niedriger Toxizität überwunden, da hypoglykämische Mittel, die leicht bei der Behandlung der Hyperglykämie verwendet werden können, zur Verfügung gestellt werden, die eine wesentliche Bereicherung der Technik darstellen.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, die in vorliegender Beschreibung im allgemeinen als "Triazine" bezeichnet werden, können durch nachfolgende allgemeine Formel dargestellt werden

(D

in der R eine Methylgruppe, ein Chloratom, eine iiitro-, Amino-, Methoxy- oder Acetylgruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Cp- bis C„-Alkylgruppe bedeuten, wobei falls X ein Chloratorn oder eine Methoxygruppe ist, R eine C,- bis Cg-Alkylgruppe ist.

Wie vorstehend angeführt, ist R in der Formel I eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und kann als solche verzweigtkettig, cyclisch oder normal sein. Typische Alkylgruppen, die hierzu gehören, sind: Äthyl-, ^ropyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Butyl-, tert.Butyl-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- und Heptylgruppen, In der Regel und vorzugsv/eise werden beide R-Stellungen (nämlich 1 und 3) in jeder besonderen Verbindung durch die gleiche Alkylgruppe substituiert. Dies soll jedoch nicht als Einuchränlung der vorliegenden Erfindung gelten, da ungleichartige Alkylgruppen in derartigen Positionen gleichfaii falls in Frage kommen und innerhalb des ^ahmens der vorliegenden Erfindung liegen. 1 0 9 8 4 4 / 1 9 0 5

Die Herstellung der neuen, durch Formel I dargestellten Triazine, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen X eine Aminogruppe ist, kann dadurch erfolgen, dass man ein substituiertes Arylsulfonylisocyanat oder Arylsulfonylisothiocyanat der allgemeinen Forael

-SO₂KCY (II)

mit einem alkylsubstituierten i'rimethylentriamin der Formel

(III)

umsetzt, in der Y und R die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X eine Methylgruppe, ein Chloratom, eine Nitro-, Methoxy- oder Acetylgruppe ist. Das durch Formel III dargestellte '-irimethylentriamin v;ird gewöhnlich als Azomethintrimeres bezeichnet»

Diese Umsetzung verläuft auf einer molaren Ba^is von einem Mol substituiertem Arylsulfonylisocyanat oder Arylsulfonylisothiocyanat zu 2/3 MoI alkylsubstituiertem Azomethintrimerem zur Herstellung eines HoIs Triazin. Während, bei der Umsetzung ein Mol Isocyanat oder Isothiocyanat für jev/eils 2/3 Mol Azomethin trimeres erforderlich ist, verwendet man vorteilhafterweise einen leichten molaren überschuss des anwesenden Isocyanate oder Isothiocyanate· Durch diesen leichten molaren Überschuss verläuft die Umsetzung viel leichter.

Es ist von Vorteil und wird bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol, Äthylacetat, Äthylendichlorid oder dergleichen, durchzuführen.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, und meistens geht die Umsetzung bei jeder Temperatur oberhalb O⁰C vor sich. Jedoch

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wird ein Temperaturbereich von 25° bis 11O⁰G bevorzugt und gewähr« leistet eine schnelle, vollständige Umsetzung.

Die Gewinnung des Produkts, das heisst des Triazine, aus der Reaktionslösung wird nach jedem geeigneten, dem Fachmann zur Verfugung stehenden Verfahren durchgeführt. Hierzu gehören z.B. das-Filtrieren, krist· llisieren, Destillieren oder eine Kombination derselben und dergleichen.

Die durch Formel II dargestellten Isocyanat-Ausgangsmaterialien, bei denen Y ein Sauerstoffatom ist, sind bekannt und können durch Umsetzen eines substituierten Arylsulfonamide und Phosgen in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise eines Alkylisocyanats, hergestellt werden. Derartige Herstellungsverfahren werden in dem Journal of Organic Chemistry, Band 31» Seiten 2658-2661 (1966) beschrieben.

Die Arylsulfonylisothiocyanat-Ausgangsstoffe, das heisst die durch Formel II dargestellten Verbindungen, bei denen T ein Schwefelatom ist, sind gleichfalls be.annt. Sie können durch Umsetzung von Phosgen mit W-substituierten Iminodithiocarbonaten hergestellt werden, wie in Chem.Ber., Band 99, Seiten 2885-2899 (1966) beschrieben wird.

Substituierte Trimethylentriamine sind gleichfalls gut bekannt und leicht erhältlich. Sie können durch Umsetzen eines primären Amins mit Formaldehyd hergestellt und durch Trocknen mit Kaliumhydroxyd gereinigt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Aminogruppe ist, erfolgt durch katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel I, bei der X eine Nitrogruppe ist. In der Regel wird die Reduktion mit tlatinoxyd unter einem Druck von etwa 2,1 bis 2,8 kg/cm bei einer 'i'emperatur von 25° bis 3O⁰C und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Alkohol und dergleichen. Die Abtrennung des aminosubstituierten Triazine kann n->.ch üblichen Methoden, wie beispielsweise durch Filtrieren, kristallisieren, Destillieren oder eine Kombination derselben erfolgen.

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Vorliegende Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert, welche die Erfindung jedoch nicht einschränken»

Beispiel 1

Herstellung von 1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1« 3»5-triazin-4-on

In einen 500 ecm fassenden Dreihals-Rundkolben der mit einem mechanischen Rührwerk, Rückflusskühler und Thermometer ausgestattet war, wurden 300 ecm Toluol und 34 g (0,126 Mol) Tri-N-but.yl-trimethylentriamin gegeben« Zu dieser Lösung wurden 25 g (0,126 Mol) p-Toluolsulfonylisocyanat gegeben und dann unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Ab- ' lauf dieses Zeitraums wurde das Toluol unter Vakuum bei 15-20 mm Hg auf einem dampfbad abgedampft« Der Rückstand (ein dickes Öl) kristallisierte beim Kühlen (Ausbeute: 59,2 g)_e Kach Umkristallisieren aus einem G-emiach von wässrigem Äthylalkohol erhielt man 1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on mit einem Schmelzpunkt von 78-80⁰C. Ausbeute: 21,1 g (45,TA der Theorie)»

Analyse: berechnet für C₁₈H₂₉I₃O₅S: C 58,82; H 7,98; N 11,43;

S 8,72$

gefunden: C 58,86; H 8,11; N 11,51;

S 8,86$.

Beispiel 2

Herstellung von 1,3-Di-n-propyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1,3, 5-triazin-4-on ■

In einen 500 ecm fassenden Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührwerk, liückflusakühler und Thermometer ausgestattet war, wurden 26,7 g (0,126 Mol) Tri-N-propyl-trimethylentriaiiiin und 300 ecm Toluol gegeben. Diese Lösung wurde gerührt, und 25 g (0,126 Mol) p-Toluolsulfonylisocyanat wurden langsam während 30 Hinuten zugegeben (die Umsetzung war leicht exotherm). Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht (115 C). IL₁Ch Ablauf dieser ^eIt wurde das Toluol auf einem Dampfbad unter einem Vakuum von 15-20 mm abgedampft. Das als Rückstand erhaltene dicke Öl wurde verrieben bis es kristalli-

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sierte. Das rohe Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1, 3-üi-n-I^>ropyl-5-(p-tolylsulf onyl )-tetrahydro-1,3,5-triazin~4-on mit einem Schmelzpunkt von 102-103⁰C erhielt. Ausbeute: 25 g (58% der Theorie).

Analyse: berechnet für C₁₆H₂₅N₃O₅S: C 56,61; H 7,42; N 12,38;

S 9,45°/'

gefunden : C 56,84; H 7,56; N 12,42;

S 9,44/*

Beispiele 3 bis 14

In 'tabelle I werden die veränderlichen Substituenten gemäss Beispielen 3 bis 14 zusammen mit den Schmelzpunkten der entsprechenden Verbindungen und deren Analyse aufgeführt. In allen diesen Beispielen wurde das nachfolgende beschriebene allgemeine Verfahren angewandt.

Eine Lösung von 0,134 Mol substituiertes Benzolsulfonylisocyanat oder .isothiocyanat in 200 ecm trockenem Toluol wurde in einen 500 ecm Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührwerk, Thermometer, Rückflusskühler sowie Tropftrichter ausgestattet war. Eine Lösung von 0,1 Hol des Azomethintrimeren, das in 100 ecm trockenem Toluol gelöst war, wurde durch den Tropftrichter tropfenweise in den Kolben gegeben. Diese Zugabe erfolgte langsam während eines Zeitraums von 30-45 Minuten, so dass die exotherme Umsetzung 50⁰C nicht überschritt. Nach vollständiger Zugabe dieser zweiten Lösung wurde das Gemisch während 2 otunuen bei 50-60 C gerührt. Noch Ablauf dieses Zeitraums wurde daa Gemisch gekühlt und durch eine Schicht von trockenem Aluminiumoxyd (AIpO.,) filtriert, die etwa 2,5 bis etwa 5 cm dick war. Das Piltrat wurde dann auf die Hälfte des Volumens eingedampft «»< und mit Hexan verdünnt, woraufhin d^.s ^rodukt als Feststoff ausfiel. Es wur--e abfiltriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

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Tabelle I

Beispiel
Hr.

Cl
Gl

0
0
0

CH- 0

CH,

Cl

CH-

CH-O 0
CH₃O 0

R
-C₄H₉-IsO

-C₄H₉-ISO

Beis Diele 3_...τ__1_4

Schmelzpunkt
94.5-95.5
72-73.5

102.5-104

112-113.5

163-165

165-167
57-59

8^-85
184-185.5

# C

58.76 (58.82)

50.04 (50.06)

52.48 (52.63)

53.89 (53.99)

63.21 (62.97)

57.35^ (57.32)

64.25 (63.84)

N-R

Analyse

8.05
(7.95)

6.28
(6.16)

6.83
(6.75)

6.71
(6.79)

7.95
(7.92)

6.95
(6.87)

9.60
(9.15)

jo Ή

11
(11

-43 43)

70 67)

60.90 (60.66) 7.56
(7,63)

10.76 (10.83)

13.47. (13.49)

9.93 (10,01)

9.57 (9.55)

9.36 (9.30)

,10.86. (10.95)

9.46 (9.64)

jo Cl

9.81 (9.85)

9.06 (9.13)

8.60 (8.05)

jo S

8.34 (8.72

8.88 (8.91)

8.33_N (8.26)

10.11 (10.23)

7.74 (7,64)

7.56 (7.28)

6.92 (7.09)

/8.28_N (8.36)

7.17 (7.36)"

Tabelle I	(Fortsetzung)	A η	a 1 y s e	% Cl	' # ^s
Schmelzpunkt rc)		j* H	jo N	—	7.98 (8.04)
125-126.5	#■0	6.34 (6.52)	14.04 (14.06)	—	7.24 (7.16)
147-150	51.16 • (51.24)	7.22 (7.43)	9.20 (9.38)	_	14.10 (14.71)
140-142	61.56 (61.71)	7.93 (7.63)	9.73 (9.64)
61.51 (60.65)

Beispiel

Nr. X _ϊ_ JL

12 NO₂ O

13 CH₃CO O

14 CH- S

° Die in Klammern angegebenen Zahlen stellen den theoretischen Wert dar,

oo wie er unter .Anwendung der empirischen Formel jeder Verbindung errechnet w_urde.

-C-

(O O (Xt

cn ο

Beispiele 15 bis 28

Die nachfolgenden Triazine werden auf die.gleiche Weise, wie für die Beispiele 5 bis 14 beschrieben, hergestellt;

15·) 1,3-Diathy1-5-(p-acetylphenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazine-4-on

160) 1,3-Di~tert_ebutyl-5-(p-acetylphenylsulfonyl)-tetrahydro--1>3»5-triazin-4-on

17·).. 1»3-Diisopropyl-5~( p-acetylphenylsulf onyl )™te trahydro-1,3,5-triazin-4-on

18o) 1 ^-Dt-n-pentyl-S-Cp-acetylphenylsulfonyli-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

19.) 1,3-Diisopentyl-5-(p-acetylphenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

2Oo) 1,3-Di-n-propyl-5-(p-chlorbenzolsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-thion

21.) 1,3-Di-n-butyl-5-(p-chlorbenzolsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-thion

22.) 1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolvlsul.f onyl )-tetrahydro-1,3,5-triazin—4-thion ' >

23.) 1,3-Diäthyl-5-(p-nitrophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

?4.)' 1,3-Di-n-propyl-5-(p-nitrophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

25.) 1,3-Diisopropy1-5-(p-nitrophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

26.) 1,3-Bi-n-hexyl-5-(p-nitrophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

Beispiele 27 bis 30 .

Die Verbindungen der Beispiele 23, 24, 25 und 26 werden mit Platinoxyd in Benzol unter einera ^ruck von etwa 2,1 bis 2,8 kg/cm reduziert. Man erhält dabei die nachfolgenden Triazine:

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i//0508

27ο) 1,3-Diäthyl-5-(p-aminophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

28_O) 1,3-Di-n-propyl-5-(p-aminophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

29.) 1,S-Diisopropyl-S-(p-aminophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on

3Oe) 1,3-Di-n-hexyl-5-(p-aminophenylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on.

Eine relative Bestimmung der hypoglykämisehen Wirksamkeit dieser neuen triazine vmrde nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren erzielt:

Männliche Sprague-Dawley—hatten bekamen 18 Stunden vor der Entnahme einer Kontroll-Blutprobe kein iutter. Unmittelbar η-..ch Entnahme dieser Blutprobe wurde den ^xtatten in den Magen die auszuwertende Verbindung in einer O,25^igen Suspension von ^ethylzellulose verabreicht. Wach einer derartigen Verabreichung entnahm man den -^atten hintereinander Blutproben in Abständen von 1, 2, 3 und 5 Stunden, Jede dieser Blutproben wurde zusammen mit der Kontrollprobe auf ihren Blutglukosegehalt hin analysiert.

Unter Zugrundelegung der auf dieBe Weise erhaltenen Blutglukosewerte wird der hypoglykämische Wert wie folgt bestimmt: Der Blutglukosewert für eine einzelne Ratte, ermittelt jeweils nach den Intervallen von 1, 2, 3 und 5 Stunden nach Verabreichung der Dosis, wird von dem Blutglukosewert der Kontrolleratte abgezogen. Eine Abnahme der Blutglukose wird daher als positive Zahl und eine Zunahme der Blutglukose als negative Zahl ausgedrückt. Die Summe dieser Differenzwerte bei der einzelnen ^Katte wird als der hypoglykämische Wert der ^atte bezeichnet.

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 wurden η-oh dem vorstehenden ^verfahren unter Verwendung von unterschiedlichen Dosierungen ausgewertet; die Ergebnisse sind in 'J-'abelle II angegeben. Da aus statistischen ^runden jede Dosis an mehr als eine Hatte verabreicht wird, handelt es sich bei dem angegebenen hypoglykämischen Wert um den. Mittelwert.

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	Dosis (mg pro kg Anzahl der	21	Hypoglsrkämis eher
Tabelle II	Körpergewicht) Ratten	21	Mittelwert
	25	21	28
	100	4	106
Hypoglykämische Wirksamkeit von erfinaungsgemässen Triazinen .	400 -	. 4	98
Verbindung des	25	4	-19
Beispiels Sr,	100	4 .	72
1	400	4	102
	25	4	9
	100	8	63
IV)	400	8	125
	25	8	1
	100	4	91
3	400	4	144
	25	4	18
	100	3	44
4	400	4	136
	' 25	4	-44
	50	3	16
5	100	4	29
	25	4	12
	50	3	'95
6	100	4	42
	25	4	-33
	50	3	13
7	100	.3	-12
	25	4	18
	50	3	— 3
8	100	3	-45 .
	25	:.. 3:	-13,4 ;
	50		7o1
9	100	65.4
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Tabelle II (gortSetzung)

17V0508

Anzahl der Ratten	Hvpoglykämis eher " Mittelwert
3	-13.3
3 '	-17.5
3	9.3

Verbindung des Dosis (mg pro kg
Beispiels Nr. Körpergewicht)

11 25 '

50 100

Ausser den vorstehend aufgezeigten hypoglykämischen Eigenschaften, weisen die erfindungsgemässen neuen triazine auch eine DBI (Phenformin)-¥irksamkeit auf, das heisst, die Fähigkeit zur Herabsetzung des Blutglukosespiegels, wo der Diabetes durch ™ Alloxan hervorgerufen wurde. Diese charakteristische hypoglykanische DBI-Wirksamkeit wird von Ungar, Freedman und Shapiro in Proc.Soc.Exper.Biol.and Med., Band 95, Seiten 190-192 (1957) beschrieben,,

Bei verschiedenen, mit -hatten unternommenen Versuchen, bei denen der Diabetes durch Alloxan hervorgerufen wurde, beobachtete man 5 Stunden nach oraler Verabreichung von 1,3-Di-n-butyl-5-(p~ tolylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-on eine 11, 7foige Herabsetzung des Blutglykosespiegels. In Vergleichsversuchen wurde festgestellt, dass mehrere handelsüblich erhältliche hypoglykämische Sulfonylharnstoffe, die auf gleiche Weise geprüft wurden, keinerlei derartige Wirksamkeit aufwiesen.

Die '-L'riazine sind besonders wegen ihrer minimalen Toxizität bedeutend und wertvoll, Bei einer Toxizitätsberechnung wiesen z.B. sowohl 1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on als auch 1,3-Di-n-propyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on eine letalis EDcn Dosis von mehr als 2.000 mg/kg auf. Im Gegensatz hierzu hatten Tolbutamid und Ghlorpropamid, die beide als orale hypoglykämische Mittel im Handel erhältlich sind, einen LD^Q-Wert von 1.600 bzw. 1.000 · mg/kg. Ferner sind die triazine nicht nur wesentlich weniger toxisch als andere orale hypoglykämische Mittel, eiüä-ee-eiaä sondern es sind auch niedrigere wirksame Dosierungen erforderlich, um den gewünschten Grad der hypoglykämischen Wirkung zu erzielen.

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— ■"13 —

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Infolgedessen erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen als eine besonders -wertvolle ^ruppe hypoglykanischer Mittel.

Die erfindungsgemässen Triazine können zwar alleine verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen und vorzugsweise in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen eingenommen, das heisst, das TrIa₂In wird als therapeutisch wirksames Mittel in Verbindung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger verabreicht» Bei einer derartigen Zusammensetzung liegt das riazin gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 99,5 GeW₀^, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vor„ Bei jedem Präparat schwankt die ^iuenge des darin enthaltenen aktiven Bestandteils je nach der gewählten therapeutischen Form, d.h. je nachdem, ob Kapseln, tabletten, Emulsionen usw, zur Verwendung kommen, sowie entsprechend der Dosierungsmenge jeder Einheit und dergleichen»

Zu den "pharmazeutisch brauchbaren Trägern" im Sinne vorliegender Erfindung gehört jede Substanz, die pharmazeutisch mit den erfindungsgemässen "''riazinen verträglich ist» Typische Trägerma— terialien sind beispielsweise: Streckmittel, wie z.B. Lä&ose, Saccharose und Stärke; Bindemittel, wie z.B. Starkepaste, Gelatinelösung, Methylcellulose und Äthylcellulose; desintegrierende Mittel, wie.z.B» getrocknete Mais- oder Kartoffelstärkej Gleitmittel, wie z.^B« Oalciums-fearat, Magnesiumatearat, Talkum und Kakaobutter; Überzugsmaterialien, wie z.B,Akaziengummi, Kaolin, Shellack und Oalciumcarbonat; Trägerstoffe, wie z_oB. Wasser, Alkohol, Glyzerin und Zitronensäure; Verdickungsmittel, wie z.B_e Tragant, Karrageen und Pektin; Netzmittel, wie z.B. ^atrium-I laurylsulfat und Benzalkoniumchlorid sowie Konservierungsmittel, wie z.B. Benzoesäure und Sorbinsäure. Es liegt auf der Hand, dass die vorstehende Aufzählung lediglich als Beispiel angeführt wurde und keine Einschränkung darstellen soll. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, da.~;s, während die Mehrzahl der pharmazeutischen Träger inert ist, es gelegentlich von Vorteil und/oder notwendig sein kann, -Präparate herzustellen, in die auch andere therapeutische Mittel als die Triazine eingearbeitet sind.

pharmazeutische Präparate haben gewöhnlich und vorzugsweise eine ':■- ignete therapeutische oder Dosierungsfonn, wie beispielsweise ;

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Kapseln, Tabletten, Emulsionen und dergleichen, überzogene oder nicht überzogene tabletten und Kapseln sind die bevorzugten Einheitsdosierungsformen. ^e nach der jeweiligen therapeutischen Form ist die Konzentration des Wirkstoffs, nämlich des ^'riazins, die für die jeweilige Einheit verwendet wird, von zahlreichen Variablen abhängig. Typische tabletten-, Kapseift- und Pulverzusammensetzungen können 50 bis 2.000 mg, vorzugsweise·250 bis 1.000 mg, ^'riazin pro Einheit enthalten.

Im nachfolgenden werden ^eidpiele für pharmazeutische Präparate^ mit einem ^uehalt an neuem Wirkstoff gegeben. Bei jedem derartigen Ansatz werden die angeführten Materialien in ^ewichtsverhältnissen angegeben.

Tabletten	Bestandteile	G-ewicütsteile
1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolylsulfonyl)-
tetrahydro-1,3,5-triazin-4-on	500
Maisstärke	100
Äthylzellulose	20
Calciumstearat	30

Nach sorgfältigem Mischen der vorstehenden Bestandteile werden Tabletten nach üblichen Verfahren so hergestellt, dass sie 500 mg Triazin pro Tablette enthalten.

Kapseln Bestandteile G-ewichtsteile

1,3-Di-n-butyl-5-(p~tolylsulfonyl)-

tetrahydro-1,3i5-triazin-4-on 500

Maisstärke 50

Talkum 50

Die vorstehenden Bestandteile werden ausreichend gerührt, um ein gleichförmig pulverisiertes Produkt zu erhalten, dass dann zum Füllen von ^elatinekapseln und zwar sowohl von Hartkapseln als auch von Weichkapseln verwendet wird. Solche Kapseln sollten gewählt werden, deren CxrÖ3se die Aufnahme einer ausreichenden

1098«/190S

Materialmenge gestattet, so dass 250 mg Triazin pro Einheit zur Verfügung stehen. Natürlich können wo es erwünscht oder erforderlich ist auch leicht grössere oder kleinere Kapseln für verschiedene Konzentrationen des Wirkstoffs verwendet werden.

Die Herabsetzung des Blutzuckers bei Tieren wird durch orale Verabreichung wenigstens eines der vorstehend beschriebenen erfindungsgemässen Triazine in Mengen erzielt, die für' derartige Zwecke wirksam sind, Leidet ein Tier an Hyperglykämie, so besteht dessen Behandlung in der oralen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens eines Triazine* gemäss der Erfindung, Die akute, auf einmal oder während eines ausgedehnten Zeitraums zu verabreichende Dosis schwankt natürlich je nach dem zu behandelnden Tier,

Beim Menschen müssen Faktoren, wie beispielsweise das Alter, das ^ewicht, das Ausmass der Hyperglykämie, der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten und dergleichen bei der Festsetzung der in der jeweiligen Situation anzuwendenden Dosierung berücksichtigt werden. Allgemein ist eine tägliche Dosis von 100 bis 3.000 mg Triazin für eine zufriedenstellende Behandlung der Hyperglykämie beim erwachsenen Menschen ausreichend, Natürlich kann diese Dosi.s einmal täglich oder bevorzugterweise in mehreren Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. In den meisten Fällen wird das Triazin als Wirkstoff in einer oral aufzunehmenden pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie im vorstehenden beschrieben wurde, verabreicht.

r> J t / t {$ f*

Claims

Μ»

PATENTANSPRÜCHE :

1. 4-Derrvate von 1,3-Dialkyl-5-(substit.arylsulfonyl^tetrahydro-1,3»5-triazinen der allgemeinen Formel

bei der X eine Methylgruppe, ein ChSratom, eine Nitro-', Amino-, Methoxy- oder Acetylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine C₂- bis C₇-AIlCyIgruppe bedeutet, wobei, yema X ein Chloratom oder eine Methoxyg_rupp_e ist, ^R eine C,- bis Cg-Alkylgruppe darstellt«

2. "Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein ™ Chloratom und Y ein Sauerstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Isobutylgruppe ist,

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine n-Propylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Methylgruppe, Y ein Sauerstoffatom und R eine n-Butylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein "Chloratom, Y ein Sauerstoffatom und R eine n-Propylgruppe ist.

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7ο Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Methoxygruppe, Y ein Sauerstoffatom und R eine n-Butylgruppe ist.

β. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Acetylgruppe, Y ein Sauerstoffatom und R eine Cyclohexylgruppe ist,

9. Verfahren zur Herstellung von 4-Derivaten von 1,3-Dialkyl-5-(substit.arylsulfonyl)-tetrahydro-i,3,5-triazinen der allgemeinen Formel

N-R

in der X' eine Methylgruppe, ein Chloratom, eine Nitro-, Methoxy- oder Acetylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Cp- bis C^-Alkylgruppe bedeutet, wobei, falls X¹ ein Chloratom oder eine Methoxygruppe ist, R eine C,- bis Cg-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, X¹ und Y die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt. ■

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung verwendet, bei der X' eine Methylgruppe ist.

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1.1, Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung verwendet, "bei der X¹ ein Chloratom ist,

12o Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt,

13o Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung "bei 25° "bis 110⁰C durchführt,

14o Verfahren zur Herstellung von 4-Derivaten von 1,3-Dialkyl-5-(substit.arylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazinen der allgemeinen Formel

bei der X" eine Aminogruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ■und R eine Gp- bis G^-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X"' eine Nitrogruppe bedeutet und R und Y die vorstehende Bedeutung haben, katalytisch reduziert.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als katalysator verwendet.

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16«, Pharmazeutisches Präparat zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels bei Tieren, gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen. Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch. 1 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger₀

17» Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,5 bis 99,5 Gew_e$ an Wirkstoff,

18. Pharmazeutisches Präparat.nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Dosierungseinheit vorliegt,

19φ Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit eine Tablette ist«

20. Pharmazeutisches Präparat noch Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit eine Kapsel ist.

21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 17» gekennzeichnet.durch einen ^ehalt an 1,3-Di-n-butyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1»3»5-triazin-4-on als .Wirkstoff.

22. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an 1,3-Dl·-n-propyl-5-(p-tolylsulfonyl)-tetrahydro-1 , 3, :?-triazin-4-on als Wirkstoff.

Pur Rohm and Haas Company

Philadelphia, Pa., VStA.

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108844/1905