DE1768908B2 - Verfahren zur Herstellung von aromatischen N-substituierten Amidinen, neue aromatische N-substituierte Amidine und ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen N-substituierten Amidinen, neue aromatische N-substituierte Amidine und ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

in der Ar1 Phenyl, Chlorphenyl, u-Naphthyl, PyridyK3) oder Pyridyl-(4) und Ar2 ein mit mindestens einem der Substituenten Hydroxy, Halogen, Methyl, Methoxy und/bzw. oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes aromatisches Amin mit einem entsprechenden aromatischen Nitril in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids als Kondensationsmittel umsetzt und die so erhaltenen Amidine der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallamid Natriumamid verwendet.
3. Aromatische, N-substituierte Amidine der allgemeinen Formel I
20
Ar1-C-NH-Ar2
NH
(D
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Amidinen bekannt, die im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen und unter Verwendung von Reagenzien, wie Aliminiumchlorid oder Natrium, durchgeführt werden müssen, wobei unter diesen Reaktionsbedingungen die Substituenten der aromatischen Kerne häufig abgebaut werden. Aus »Ho üben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. IX/2« ist ein Verfahren bekannt, nach dem an der Iminognippe substituierte Amidine durch Umsetzen der Komponenten in wasserfreiem Benzol bei etwa 80 C, während etwa zweitägiger Reaktionsdauer erhalten werden können. Dieses Verfahren ist überaus speziell und läßt sich nicht ohne weiteres und generell auf solche Amidine übertragen, die eine nicht substituierte Iminogruppe aufweisen, und ist vor allem auf Grund seiner langen Reaktionsdauer bei der Hauptumsetzung (20 bis 30 Stunden) für eine industrielle Anwendung ungeeignet.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen, N-substituierten Amidinen zur Verfügung zu stellen, mit dem Amidine sicher, mühelos und schnell unter Vermeidung der vorgenannten Nachteile herstellbar sind. Aufgabe der Erfindung war es weiterhin, neue Amidine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfugung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen N-substituierten Amidinen der allgemeinen Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß Ar1 Phenyl, Chlorphenyl, α-Naphthyl, PyridyF-(3) oder Pyridyl-(4) und Ar2 ein mit -mindestens einem der Substituenten Halogen, Methoxy und/bzw. oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl ist, und ihre Säureadditionssalze.
4. N - (3,4 - Dichlorphenyl) - pyridyl -(3) - carboxamidin.
5. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 und 4 als Wirkstoff und mindestens einem üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoff und/ oder Verdünnungsmittel.
Ar1-C-NH-Ar2
Il
NH
in der Ar1 Phenyl,Chlorphenyl, α-Naphthyl, Pyridyl-(3| oder Pyridyl-(4) und Ar2 ein mit mindestens einem der Substituenten Hydroxy, Halogen, Methyl, Methoxy und bzw. oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes aromatisches Amin mit einem entsprechenden aromatischen Nitril in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids als Kondensationsmittel umsetzt und die so erhaltenen Amide dei allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Säure in die entsprechender Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird schematisch durch folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben:
Alkalimetallamid
Ar1-C=N +Ar2-NH2
NH3 flüssig
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Alkalimetallamid Natriumamid eingesetzt.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber bekannten Verfahren liegen unter anderen auch darin, daß bei Temperaturen unterhalb von 330C gearbeitet werden kann, wobei, wie nachstehend noch näher beschrieben wird, in der Regel eine Reaktionsdauer von nur etwa 3 Stunden ausreichend ist. Ferner werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzügliche Ausbeuten erreicht.
Ar1-C-NH-Ar2
NH
Nachstehend wird die allgemeine Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben:
Zu einer Suspension von OJ Mol Natriumamid ir 300 ml flüssigem Ammoniak gibt man 0,1 MoI Amir der allgemeinen Formel Ar2NH2 fals solches oder ii Lösung in 30 ml wasserfreiem Äther). Nach drei stündigem Rühren der Mischung gibt man das Nitri der allgemeinen Forme! Ar1 — C = N (als solche: oder in Lösung in wasserfreiem Äther) zu. Das Ge misch wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückflui
rhitzt. Dann gibt man 0,1 Mol NH4Cl zu und entfernt das Ammoniak durch Verdampfen. Der trockene Rückstand wird mit 150 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallisierten festen Rückstand. Beim Auflösen der so erhaltenen Amidine in einem organischen Lösungsmittel und Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure werden die entsprechenden kristallisierten Säureaddiüonssalze mit definiertem Schmelzpunkt erhalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin aromatische, N-substituierte Amidine der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Ar1 Phenyl, Chlorphenyl, a-Naphthyl, Pyridyl-(3) oder Pyridyl-(4) und Ar ein mit mindestens einem der Substituenten Halogen, Methoxy und bzw. oder Trifluorme.hyl substituiertes Phenyl ist, und ihre Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie
nachstehend noch im einzelnen dargelegt wird, wertvolle Arzneimittel. Die Erfindung betrifft daher schließlich auch Arzneimittel, die aus mindestens einer der in den Ansprüchen 3 oder 4 genannten erfindungseemäßen Verbindungen als Wirkstoff und mindestens einem üblichen, pharmakologisch verträglichen Tragerstoff und/oder Verdünnungsmittel bestehen. Die Beispiele und Versuche erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-( 3,4- Dichlorphenyl )-o-chlorbenzamidin
Zu einer Suspension von 0,1 Mol Natriumamid in 300 ml flüssigem Ammoniak gibt man 16,2 g(0,l Mol) wasserfreies 3,4-Dichloranilin. Das Gemisch färbt sich grün und wird 3 Stunden gerührt. Dann gibt man 13,7 g (0,1 Mol) o-Chlorbenronitril zu. Man rührt das Gemisch weitere 3 Stunden unter Erhitzen am Rückfluß, wobei sich das Medium schwarz färbt. Nach Behandeln mit 0,1 Mol NH4Cl, Verdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen mit 100 ml Wasser, Extraktion mit Äther und Eindampfen der Ätherlösung erhält man einen kristallisierten braunen Rückstand, der in Petroläther umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 74%, F. = 122LC.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 52,11, H 3,03, N 9,35%; gefunden .... C 52,08, H 3,23, N 9,47%.
Beispiel 2
r
N-(p-Chlorphenyl)-u-naphthamidin
Man gibt 12,7 g (0,1 Mol) p-Chloranilin zu einer Suspension von 0,1 Mol Natriumamid in 300 ml flüssiges Ammoniak. Die Mischung färbt sich grün. Nach dreistündigem Kontakt fügt man 15,3 g (0,1 Mol) a-Naphthonitril zu. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß. Dann behandelt man das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Äther. Nach dem Eindampfen der Ätherlösung erhält man einen kristallinen Rückstand, den man in einer Mischung von Aceton und Heptan aufnimmt. Die Ausbeute beträgt 82%, F. = 158°C.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 72,72, H 4,67, N 9,98%; gefunden .... C 72,79, H 4,65, N 9,78%.
Beispiel 3 N-(3,4-Dichlorphenyl)-pyridyl-(3)-aroidin
Man versetzt eine Suspension von 0,1 Mol Natriumamid in 300 ml flüssigem Ammoniak mit 16,2 g 3,4-Dichloranilin. Nach 3 Stunden gibt man 10,4 g m-Cyanopyridin zu. Man läßt die Umsetzung 3 Stunden ablaufen. Nach Zugabe von NH4Cl und Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 200 ml Wasser zu. Es bildet sich ein Niederschlag, den man absaugt und mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen kristallisiert man den Niederschlag einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther um. Die Ausbeute beträgt 83%, F. = 2020C.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 54,15.Ή 3,41, N 15,79, Cl 26,65%; gefunden .... C 54,19, H 3,54, N 15,60, Cl 26,64%.
Beispiel 4 N-(4-Methylphenyl)-pyridyl-(3)-amidin
Zu einer wie vorstehend hergestellter Suspension von Natriuraamid in flüssigem Ammoniak gibt man 10,7 g p-Toluidin und nach 3 Stunden 10,4 g m-Cyanopyridin. Nach Umsetzen des Gemisches wie im Beispiel 3 saugt man den Niederschlag ab, den man nach dem Waschen und Trocknen in einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 57%, F. = 157" C.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 73,56, H 6,17, N 20,27%: gefunden .... C 73,68, H 6,27, N 20,09%.
Die in den nachstehenden Tabellen 1 bis V angegebenen Verbindungen sind gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und in der in den vorstehenden Beispielen erläuterten Weise hergestellt worden.
Tabelle 1
C-NH-Ar2
Il
NH
F. Aus- Herge- F.
beule stelltes
Salz ( C) (%) (
6o Hi-F-G1H,
ITi-CF3-CnH4
0-OCH3-Q1H4
3-C1-4-CH, — C11H3
3,4-Di-CI-Q1H3
2,5-Di-OCH3- Q1H3
3,4,5-Tn-OCH3-Q1H2
o-OH— Q1H4
99 75 Hydro- 200
chlorid 102 70 Hydro- 175
chlorid 97 71 Hydro- 231
chlorid
108 83
110 60 Hydro- 209 chlorid
92 75
170 77 Hydro- 230 chlorid
143 67
Ar 5 A US~
beute		 Herge
stelltes		 17 68 908 T 6 Aus Herge F.
Tabelle II Ar2 4O/\ Salz Tabelle IV beute stelltes
α \ 'Of ^V-C- NH -Ar2
xi_i^ II		 Salz
/ \— C— NH—Ar, 5 N II
NH		 (%) (C)
\_/^ y 2
NH		 65
80
72		 Ar, F.
A 'I X X P-Cl-C6H4
Ki-F-C6H4
IH-CF3-C6H4 		54
0-OCH3-C6H4 65 81
P-OCH3-C6H4 65 IO (0C) 81 Dihydro- 217
u-Naphthyl I"» 68 F chlorid
/i-Naphthyl C-T1I 68 r. 69
58		 Dihydro-
chlorid
Dihydro-
chlorid		 182
211
3-CM-CH3C6H3 \ *-/ 66 i"C\ 3,4,5-Tn-OCH3-C6H2 136 77 Dihydro- 209
2,5-Di-OCH3-C6H3 74 Hydro-
chlorid		 m-F — C6H4 171 chlorid
3,4-Di-Cl-C6H3 127
105
90 		70 "5 81 Dihydro- 199
3,4,5-Tn-OCH3-C6H2 90 53 Hi-CF3-C6H4
0-OCH3-C6H4 		172
108		 chlorid
P-CH3-C6H4 122 20 p-OCH3 C6H4 143 77 Dihydro- 221
110 chlorid
Tabelle III 112 a-Naphthyl 137 " Dihydro-
chlorid		 170
118 83
^~^>— C-NH-Ar2
V< Il 		130 2S /i-Naphthyl 189 78 Dihydro-
chlorid		 222
V> NH 122 — .. — ■ 57
- - - 171 Aus Herge 201 2,5-Di-OCH3-C6H3
'2 106 beute stelltes 30 3,4-Di-CI — C6H3 202
Salz 3-CM-CH3-C6H3 194
(%) P-CH3-C6H4 157
35 Aus Herge F.
Tabelle V beute stelltes
70 N^^>—C — NH —Ar2
■N> -r Il 		Salz
0-OCH3 — C6H4 — .. 82 Hydro-
chiorid		 40 x— Il
NH		 (%) ( C)
P-Cl-C6H4 F. Ar2 F.
76 F. 78
P-OCH3-C6H4 58 Hydro- 84
3-Cl-4-CH3 — C6H3 VQ chlorid 45 ( C) 83 Dihydro- 156
( C) 58 chlorid
26 P-CI-C6H4 133 75
2,5-Di-OCH3 — C6H3 126 67 m-F — C6H4 122 85
3,4,5-Tn-OCH3-C6H2 158 54 50 In-CF3 — C6H4 152 61
0-OH-C6H4 209 0-OCH3-C6H4 125 65 Dihydro- 215
113 P-OCH3-C6H4 148 chlorid
128 S5 a-Naphthyl 124 71
201 /y-Naphthyl 148 68
61
3-CM-CH3-C6H3 135 76
144
172 6o 2,5-Di-OCH3-C6H3 106
!56 3,4-Di-CI-C6H3
0-0H-C6H4 		63
171
P-CH3-C1H4 126
P-OH-C6H4 202 62
P-CH3-C6H4 127 62
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Versuchstieren in Hinblick auf ihre pharmakologischen Wirkungen geprüft.
In der nachstehenden Tabelle Vl sind die an Mäusen ermittelten DL50-Werte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen zu: .immengestellt.
Tabelle Vl Tabelle VII
Verbindung der allgemeinen Formpl 1
Nr. Ar,
Ar2
1 -C6H5
2 -C6H
6H5
In-CF3-C6H4
3,4-Di-Cl-Q1H3
3 -Q-Cl-C6H4 m-CF3— C6H4 4 -Q-Cl-C6H4 0-OCH3-C6H4 -o-Cl—C6H4 3,4-Di-Cl-C6H3
6 -C6H
6H5
m-F— C6H4
7 —o-Cl—C6H4 P-Cl-C6H4
N m-CF,—C6H4
p-Cl—C„H4
DL50 (mg/kg)
580
760 >1000
200 >I000
760 >1000
>1000
m-CF3—C6H4 3,4-Di-Cl-C6H5 >3000
230
>1000 IO
I5
Erfindungsgemäße
Verbindung Nr.
4
5
6
7
8
9
11
12
Verabreichte Dosis (mg/kg)
20
200
100
100
120
20
200
Schutz
50 43 52 40 50 50 50 40 40
b) antiinflammatorische Wirkungen, die bei der Untersuchung nach der Methode von Winter, R i s 1 e y und Nuss (Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1962, Bd. Ill, S. 544ff.) zu einer Inhibierung des durch lokale Injektion von Carrageenin hervorgerufenen Ödems an der Rattenpfote führen.
Tabelle VIII
Erfindungsgemäße
Verbindung Nr.
Verabreichte Dosis (mg/kg)
Schutz
40
1
1
2
3
5
6
7
50
200
100
100
200
200
100
26
52 52 49 44 33 40
c) neurosedative oder psychoanaleptische Wirkun-45 gen, die am Verhalten untersucht werden:
1. nach der Methode von Kneip, Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 1960, Bd. 126, S. 238ff., modifiziert durch B ο i s s i e r. Simon. Lwoff und Giudice 11 i, Therapie. 1965, Bd. 120, S. 895ff., wobei die Inhibierung oder die Erhöhung der Fluchtversuche von Mäusen auf einei geneigten Ebene bestimmt wird:
Tabelle IX
55
Die DL50-Werte der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen sind für eine therapeutische Anwendung der Verbindungen ausreichend hoch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen a) analgetische Wirkungen, die bei der Untersuchung nach der Methode von Siegmund, Cadmus und Go Lu (Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1957, Bd. 95, S. 729 ff.) zu einer Inhibierung der Schmerzstreckungen als Folge der intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon führen.
Erfindungsgemäße Verbindung Nr.
Verabreichte
Dosis
fe>
3
6
9
200
100
200
Wirkung
Erhöhung um 45% Verminderung um46°/ Verminderung um 50°/
2. durch Messung der Motilität in einem Photc meter: So ergibt beispielsweise die erfindungsgemäC
509541/4
Verbindung Nr. 9 bei einer Dosis von 100 mg/kg eine Herabsetzung der Motilität um 50%;
3. durch die Potenzierung der Wirkung von Thiopental: So ergibt beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9 bei einer Dosis von 175 mg/kg eine Potenzierung der Thiopentalwirkung um 50%:
d) antipyreüsche Wirkungen, die bei der Untersuchung nach der Methode von Benza, Crem a und Pausse Pesce (Farmaco, 1966, Bd. 21, S. 485 ff.) zur Inhibierung des Fiebers führen, das durch intramuskuläre Injektion einer Suspension von Bierhefe bei der Ratte ausgelöst wird;
e) antihypertensive Wirkungen, die bei der Ratte beobachtet werden, die durch Nieren- oder Perinephritligatur mit regenerierter Cellulose oder durch Uberbelastung durch Desoxycorticosteronacetat mit einseitiger Nephrectomie hypersentiv ist;
f) hypotensive Wirkungen, die bei Ratte, Kaninchen, Katze und Hund beobachtet werden und durch einen fortschreitenden und dauerhaften Spannungsabfall in Erscheinung treten. So ruft beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar1 eine Pyridyl-(4)-Gruppe und Ar2 eine p-Methylphenylgruppe bedeutet, bei einer Dosis von 1 mg/kg i.v. eine verlängerte Hypotension hervor.
Vergleichsversuche
Die erfindimgsgemäße Verbindung N-(3,4-Dichlorphenyl)-pyridyl-O)-Carboxamidin (erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9) zeigt besonders ausgeprägte neurosedative Wirkungen neben bemerkenswerten krampflösenden, tonisch antihyperextensiven und fehlenden hypnotischen Wirkungen. Die vorgenannten Wirkungen treten in dieser Kombination bei den anderen Verbindungen nicht so ausgeprägt auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9 wird mit zwei anerkannt guten Handelsprodukten. nämlich mit dem als langwirkendes Sedativum. Hypnotikum und
IO
15
10
Antikonvulsivum eingesetzten Natriumphenobarbital (vgl. MERCK-Index, 1968, S. 809) der Formel
Il c-
-N
C=O
C2H5
C-N
O Na
(Vergleichsverbindung A) und mit dem als Antikonvulsivum und Antiepilepticum verwendeten Natriumdiphenylhydantoin (vgl. MERCK-Index, 1968, S. 388) der Formel
H O
N-C
C-N
Il N
Na
(Vergleichsverbindung B) verglichen.
Untersucht wurden die krampflösende Wirkung der Verbindungen bei Mäusen nach oraler Verabreichung als Schutz vor den toxischen Wirkungen von Pentetrazol- und Strychningaben, die tonisch anlihyperextensive Wirkung im Zusammenhang mit Elektroschockwirkungen (E.C.M.) und, ebenfalls nach oraler Verabreichung bei Mäusen, der Ausfall des Ausrichtreflexes (P.R.R.) als Folge der hypnotischen Wirkung der verabreichten Verbindung. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachstehenden Tabelle X zusammengestellt.
Tabelle X
DL,,, Pcnlclra7ol DE,,, Strychnin DE«, ECM. DE,,, P.R.R.
DEn, DL50 DE,,, DL51, DF.,,, DL5n DE50
(mg kg (mc kg p.o.) (mg kg (mg kg (mg kg p.o.)
p.o ) 0,02 p.o.) 0,015 p.o.) 0,008
Erfindungs 4200 90 55 32 inaktiv selbst bei
gemäße Ver tödlichen Dosen
bindung Nr. 9 0,015 0,035 0,045
Vergleichs 325 4.5 12 15 120
verbindung A 0,1 0,045
Vergleichs 490 inaktiv bis 49 22 ■ inaktiv bis
verbindung B 200 mg/kg, p.o. 100 mg leg p.o.
Aus Tabelle X geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9 einen vergleichbaren Schutz gegen die toxischen Wirkungen des Pentetrazols und des Strychnin bietet wie Natriumphenobarbital. jedoch deutlich besser vor Elektroschockwirkungen schützt und keinerlei hypnotische Nebenwirkungen hat. Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9 ist Natriumdiphenylhydantoin hinsichtlich des Schutzes gegen die Strychninwirkung, gegen Elektroschockwirkungen und hinsichtlich der nichthypnotischen Wirkung leicht überlegen, zeigt aber eine wesentliche Überlegenheit
bei der Unterdrückung der durch Pentetrazolgaben hervorgerufenen Schmerzstreckungen und Krämpfe.
Es ergibt sich somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 9 den vorgenannten, anerkannt gut wirksamen Handelsprodukten bei der Behandlung der Epilepsie vorzuziehen ist: Die erfindurigsgemäße Verbindung Nr. 9 ist dem Natriumphenobarbital durch das Fehlen durch hypnotischen Nebenwirkungen und dem Natriumdiphenylhydantoin auf Grund der vorzüglichen Wirkung gegen die Pentetrazolwirkung überlegen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von aromatischen, N-substituierten Amidinen der allgemeinen Formell
Ar1-C-Nh-Ar2 (I)
10
NH
DE19681768908 1967-07-14 1968-07-12 Verfahren zur Herstellung von aromatischen N-substituierten Amidinen, neue aromatische N-substltuierte Amidine und ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1768908C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB32426/67A GB1188956A (en) 1967-07-14 1967-07-14 N-Substituted Aromatic Amidines and process for obtaining same
GB3242667 1967-07-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1768908A1 DE1768908A1 (de) 1972-04-13
DE1768908B2 true DE1768908B2 (de) 1975-10-09
DE1768908C3 DE1768908C3 (de) 1976-05-20

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2831457A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-01 Aron Sa Benzamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2831457A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-01 Aron Sa Benzamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Also Published As

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