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Von Oxazinon sich ableitende Hypnotica und Verfahren zu deren Herstellung
Französische Priorität vom 28. Oktober 1966 aus der französischen Patentanmeldung
Nr. 81 953 (Seine) Diese Erfindung besteht in der Verwendung neuer Oxazinonderivate
als hypnotische Medikamente. Die neuen Derivate des Oxazinons besitzen die Formel:
in welcher die Gruppe der Radikale R1, R2, R3 eine der nachstehend angegebenen fünf
Bezeichnungen bedeutet:
R1 -OH3 -OHOH2 -pO6H5Cl -C6H5 -O6li5CH3 |
R2 -H CH2CX2/CH/CH>-H |
CH J CH |
OH OH |
cII/ |
R3 -OH3 -OH3 OH/ CH-CE) |
3 |
Bezeich- |
nung des |
entspre- ; CO 20 CO 40 CO 49 CO 49t CO 50 |
chenden |
Derivats |
- --lll--lIL |
Molekular- |
gewicht 125 165 260,5 225 201 |
Schmelz- |
pu t t 104 104 103-105 190-192 187 158 |
C |
Es sei insbesondere das CO 20, d. hb das 3.5-Dimethyl-6-oxo-orthoxazin
beschrieben.
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Herstellung - Die Stufen sind die folgenden: a) Hydroxy-methylcetopentensäure
(acide Hydroxy-methylcetopentenoique) wird erhalten ausgehend von Pyruvinsäure (acide
pyruvique) und azeton, in alkoholischalkalischem Medium; b) Methyl-cetopentensäure
wird erhalten durch Wasserabspaltung aus Hydroxy-methylcetopentonsoure in saurem
Medium und Verdampfen; c) 3.5-dimethyl-6-oxo-orthoxazin wird erhalten ausgehend
von der Hydrocylaminbase und der idethyl-cetopentensaure durch Erhitzen unter Rückfluß
in alkoholischem Medium und Verdampfen. Das 3.5-Dimethyl-6-oxo-orthoxazin bildet
weiße Kristalle, welche in Wasser wenig löslich sind (1/100 auf das Gewicht bezogen),
jedoch in Alkohol löslich sind.
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Pharmakodynamische Eigenschaften a) Wirkung auf das psychomotorische
Verhalten der Maus: Nach intraperitonealer Einspritzung sind die motorische Aktivität
und die Rückenmarkreflexe praktisch nicht veränuert, ausser bei einer Dosis gleich
oder oberhalb 200 mg/kg, wo man die Abwesenheit
motorischer Aktivität,
eine mittlere Bosis des Augenlids, eine mässige Hypotonie mit Unterdrückung des
Gleichgewichtsreflexes und Beibehaltung des Traktionsreflexes beobachtet. Nach oraler
Verabreichung von 600 mg/kg ist die Verminderung der motorischen Aktivität deutlich,
die Rückenmarkreflexe sind wenig berührt, die Reaktionszeit ist nicht verändert.
b) Analgetische Wirkung: Nach der Methode des Torsionssyndroms, hervorgerufen bei
der Maus durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1.4-benzochinon, erhält man
eine DE 50 (wirksame Dosis 50) von gleich 18,75 m vkg. c) Antiphlogistische Wirkung:
Die Injektion einer Kaolinlösung von 10% unter die Sehnenhaut der Sohle, verursacht
bei der Ratte ein öntliches Ödem. Das in einer Dosis von 150 mg/kg verabreichte
Produkt ruft eine Verminderung des Ödems von der dritten Stunde an hervor und diese
ist noch nach 24 Stunden wahrnehmbar. d) Wirkung auf das Elektrocorticogramm und
auf die subcorticale Struktur des vigilen Kaninchens : Das Produkt zeigt sich als
ein Psychosedativum mit versteckter Wirkung, jedoch ausreichend verlängerter Dauer.
Man beobachtet eine Verlangsamung des Grundrhythmus, welcher sich einregelt, und
das Auftreten einiger langsamer Wellen massigen Umfangs. Die corticale Reaktivität
baut
sich zugunsten aller anreize ab und verkürzt sich bisweilen. Auf subcorticalem niveau
wirkt das Produkt auf die beiden Strukturen ein, welche grundsätzlich die Aufmerksamkeit
regulieren, d. h. auf thalamischem und netzmässigem Niveau sind der Hippocampus
und der gekrümmte Zellkern (noyau coude) die beiden am wenigsten betroffenen Strukturen.
e) Toxizität: Der gemä# LICHTFIELD und WILCOXON berechnete DL 50-Wert ist gleich
310 mg/kr mit den Sicherheitsgrenzen von 267 und 360 mg/kg für P (Wahrscheinlichkeitsgrad)
= 0,05.
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Klinische Untersuchung Das CO 20 bzw. das 3.5-Dimethyl-6-oxo-orthoxazin
wurde an 32 Kranken erprobt und zwar an 14 Männern und 18 Frauen im Alter zwischen
17 und 84 Jahren.
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Das Produkt befand sich in Form von Tabletten, welche auf 0,200 g
dosiert waren, in Fläschchen mit der Bestimmungsnummer 3.
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Die angewandte Gabe betrug eine Tablette beim Schlefengehen. Bei
den harthäckigeren Formen der Schlaflosigkteit, wurde eine zweite Tablette genommen,
und zwar entweder gleichzeitig mit der ersten, oder wenig später, oder
noch
bei einem eventuellen Wiedererwachen. In diesem letzteren Falle, war die Wirksamkeit
dieser erneuten Einnahme die gleiche wie die der ersten.
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Die Behandlungsdauer schwankte zwischen 8 und 25 Tagen, gemaß dem
gelegentlichen oder dauernden Charakter der Schlaflosigkeit, jedoch wurde die Behandlung
mit CO 20 abgebrochen im Palle des Mißerfolges, d. h. nach drei aufeinanderfolgenden
Nächsten, wo die Schlaflosigkeit andauert. In jedem Fall, wo eine Behandlung der
Schlaflosigkeit bestand, wurde diese mindestens drei Tage vor Einnahme des CO 20
unterbrochen, ausser in bestimmten Fällen existierender, starker Angstzustände,
wo die Einnahme deines Beruhigungsmittels unter diesen Umstanden beibehalten wurde
(Beobachtungen Nr. 12 und 28).
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Jede Versuchsperson unterlag vor, während und am Ende der Untersuchung
einer Befragung und einer umfassenden klinischen Prüfung, Keine unter ihnen zeigte
anzeichen irgendeines erkennbaren Leidens, bei welchem die Schlafstörung beibehalten
sein könnte.
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Wie sich aus der Zusammenfassung der Beobachtungen ergibt, richtete
der Kliniker seine Aufmerksamkeit auf die Art der Schlaflosigkeit (Einschlafstörung
oder Wiedererwachen), die Art des Schlafs, die Art des Erwachens, die Verträglichkeit,
und
schließlich die Wirkung des Produktes auf neutrotonische Störungen oder Angstzustande,
welche gegebenenfalls mit der Schlaflosigkeit einhergehen.
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Zus ammenfas sung der Beobachtungen Beobachtung Nr. 1 G. Berthe, weiblich,
65 Jahre, leidet an Einschlafstörungen und Wiedererwachen seit dem Ableben ihres
Gatten. Wurde mit Valium 10 (Beruhigungsmittel von Hoffmann-Laroche) behandelt,
welches zu Anfang der Behandlung mit CO 20 ausgesetzt wurde.
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CO 20: 1 Tablette am Abend Wirksamkeit: : gut Art des Erwachens: klar
und munter Angstzustand: durch CO 20 nicht unterdrückt Verträglichkeit: sehr gut
Behandlungsdauer: 15 Dage Beobachtung Nr. 2 M. Pierre, männlich, 35 Jahre, Einschlafstörung
seit 8 Tagen.
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Befund: Nichts zu vermelden, jedoch nervös erschöpft.
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Noch nicht behandelt.
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CO 20t 2 Tabletten beim Einschlafen.
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Wirksamkeit: sehr gut.
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Art des Erwachens: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer : 8 Tage, nach welchen die rmüdungs- und
Spannungsperiode
vorbei sind; Schlaflosigkeit erscheint nicht wieder.
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Beobachtung Nr. 3 L. Catherine, weiblich, 35 Jahre, Einschlafstörung.
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Wurde behandelt mit Librium (unwirksam) (Beruhigungsmittel von Hoffmann-Laroche).
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CO 20: 1 Tablette am Abend.
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Wirksamkeit: gut, jedoch unregelmässig.
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Art des Erwachens: klar und munter.
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Störungen, welche mit der Schlaflosigkeit einhergehen (Angstzustände,
Nervosität, werden durch CO 20 nicht unterdrückt.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 4 D. Claire, weiblich, 84 Jahre, Einschlafstörung.
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Bisher nicht behandelt.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut und regelmässig.
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Art des Erwachens: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Dauer der Behandlung: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 5 M. Renée, weiblich, 63 Jahre, Einschlafstörung.
Wurde behandelt mit Phenobarbital (Eypnoticum), Theralen (Antihistaminicum, Théraplix-France),
Meprobamat (Beruhigungsmittel).
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen; nach 3 Tagen 2 Tabletten.
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Wirksamkeit: unbedeutend.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Beobachtung Nr. 6 L. Jean, männlich, 40 Jahre, Einschlafstörung und
Wiederaufwachen.
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Wurde behandelt mit Phenolbarbital, welches "seine Arbeit beeinträchtigte",
jedoch wirksam war.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: auf das Einschlafen gut, jedoch mußte häufig eine 2.
Tablette genommen werden bei einem Erwachen drei Stunden vor dem Morgen. Die Schlaflosigkeit
begleitende Störungen hervosität (durch GO 20 nicht beruhigt).
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Art des Erwachens: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Dauer der Behandlung: 25 Tage.
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Beobachtung Nr. 7 a. Paul, männlich, 50 Jahre, Einschlafstörung.
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Wurde vorübergehend mit Phenobarbital behandelt.
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: unbedeutend.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 3 Tage.
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Beobachtung Nr. 8 L. Jacqueline, junge Tochter, 17 Jahre, gelegentliche
Einschlafstörung (bei Examensvorbereitungen bzw. uberarbeitung).
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Bisher nicht behandelt.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: sehr gut.
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Art des Erwachens: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 2 Kuren von 10 Tagen mit 15 Tagen Zwischenraum.
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Beobachtung Nr. 9 A. Jean Claude, männlich, 37 Jahre, Durchschlafstörung
(Wiedererwachen).
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Wurde behandelt mit Binoctal (wirksam) (Hypnotikum, Laboratoire ISH-France).
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: mässig, unregelmässig.
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Art des Aufwachens: unterschiedlich, gemäB der Wirksamkeit des Produktes.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 5 Tage. beobachtung Nr. 10 Ii. Marie-Prance, weiblich,
26 Jahre, gelegentliche Einschlafltörung in Zeiten der Uberarbeitung.
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Nocih nicht behandelt.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut.
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Art des Erwachens: klar, angenehm.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: mehrere Kuren von 3 bis 8 Tagen, nach Bedarf.
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Beobaohtung Nr. 11 V. Jacques, männlich, 40 Jahre, Einschlafstörung.
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Nahm gelegentlich Phenobarbital (wirksam, jedoch "Beeinträchtigung
seiner Arbeit am Ende einiger Tage").
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: sehr gut.
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Art des Erwachens: sehr gut.
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Verträglichkeit: diese Versuchsperson meldet einige leichte Gastralgien
(möglicherweise ohne Zusammenhang mit der Behandlung).
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Behandlungsdauer : das Produkt wird gelegentlich genomnen in Kuren
von 2 bis 3 Tagen.
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Beobachtung Nr. 12 D. Monique, weiblich, 55 Jahre, Einschlafstörung
und Durchschlafstörung.
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Wurde behandelt mit Meprobamat (wirksam gegen Angstzustände, jedoch
wenig oder überhaupt nicht wirksam auf den Schlaf).
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen zusammen mit Meprobamat, welches
weitergegeben drd.
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Wirksamkeit: gut, jedoch unregelmässig.
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Art des Aufwachens: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 25 Tage.
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Beobachtung Nr. 13 Ro Marc, männlich, 32 Jahre, Einschlafstörung.
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Wurde behandelt mit Valium (5 mg).
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut.
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Art des Aufwachens: :"sehr angenehm# Störungen, welche die Schlaflosigkeit
begleiten: am Tage durch das CO 20 nicht unterdrückte Nervosität.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungedauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 14 3. Mohamed, männlich, 60 Jahre, Einschlafstörung.
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Behandelt mit Phenobarbital.
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit : mässig.
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Art des Erwachens: mässig.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 3 Tage.
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Beobachtung Nr. 15 S. Brigitte, junge Frau, 22 Jahre, Einschlafstörung.
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Behandelt mit Barbituraten.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit : ausgezeichnet.
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Art des Aufwachens: angenehm, munter.
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Die die Schlaflosigkeit begleitende Nervosität ist unterdrückt.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 16 Lm Mahmoud, männlich, 35 Jahre, Einschlafstörung
und Durchschlafstörung, wahrscheinlach durch die Versuchsperson überbewertet.
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Wurde nicht behandelt.
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CO 20: 2 Tabletten vor dem Schlafengehen.
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Wirkung: unbedeutend.
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Art des Aufwachens: mässig.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Dauer der Behandlung: 3 Tage.
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Die danaoh verwendeten Barbiturate waren nicht mehr wirksam.
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Beobachtung Nr. 17 D. Germaine, weiblich, 60 Jahre, Einschlaf-und
Durchschlafstörungen.
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Wurde behandelt mit Barbituraten, Papaverin (Spasmolyticum), Meprobamat.
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CO 20: 1 Tablette am Abend, dann 2 Tabletten.
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Wirksamkeit: gut mit 2 Tabletten, unregelmässig mit 1 Tablette.
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Aufwachsen: klar und munter.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 25 Tage.
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Beobachtung Nr. 18 P. Jean, männlich, 73 Jahre, gute Gesundheit, jedoch
Schlaf "immer schwieriger".
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Behandelt mit Barbituraten, wirksam, jedoch "abstumpfend".
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CO 20: hervorragende Wirksamkeit mit 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Erwachen: gleicht und entspannt".
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 19 R. Jean, männlich, 67 Jahre, Einschlaf- und Durchschlafstörungen.
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Gelegentlich mit Barbituraten behandelt.
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: ziemlich gut.
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Art des Erwachens: ausgezeichnet.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 15 Tage.
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Beobachtung Nr. 20 M. Josiane, weiblich, 27 Jahre, gelegentliche Schlaflosigkeit,
"die Tage, wo sie sehr ermüdet ist".
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Nahm gelegentlich Secobarbital (wirksam) (Hypnotikum).
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CO 20: 1 oder 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut, jedoch weniger regelmässig als die Wirkung von Secobarbital.
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Erwachen: leichter und munterer als mit Secobarbital.
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Verträglichkeit: ausgezeichnet.
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Behandlungsdauer: nahm gelegentlich nach Bedarf".
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Beobachtung Nr. 21 von C. Marie-Laure, junges Mädchen, 18 Jahre, Einschlafstörung
(gelegentlich einer Examensvorbereitung).
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War nicht behandelt.
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Co 20: 1 Tablette am Abend beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut.
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Art des Aufwachens: klar, "die Arbeit ist leicht".
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer: 12 Tage.
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Beobachtung Nr. 22 H. Dorothy, weiblich, 65 Jahre, Einschlafstörung.
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Regelmässiger Gebrauch von Barbituraten seit Jahren.
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: sehr gut.
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Erwachen: munter.
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Verträglichkeit: ausgezeichnet.
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Behandlungsdauer: 15 Tage, weitere Kuren werden durch die Kranke erfolgen,
welche erneut um das Produkt gebeten hat.
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Beobachtung Nr. 23 D. Jean, männlich, 59 Jahre, Einschlafstörung.
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Noch nicht behandelt.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: auf das Einschlafen gut, doch muß öfters eine 2. Tablette
2 oder 3 Stunden vor dem Morgen genommen werden.
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Art des Aufwachens: sehr gut.
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Verträglichkeit: sehr gut, trotz Magengeschwür.
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Beobachtung Nr. 24 L. Marie - weiblich, 76 Jahre, Einschlafstörung.
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Behandelt durch Barbiturate (wirksam).
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CO 20: 2 Tabletten am Abend.
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Wirksamkeit: mässig, weniger gut als die der Barbiturate.
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Erwachen: leicht.
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Verträglichkeit: sehr gut.
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Behandlungsdauer : 3 Tage, die Kranke zieht ein Barbiturat vor.
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Beobachtung Nr. 25 M. tlarie, weiblich, 68 Jahre, Einschlaf- und Durchschlafstörungen.
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Wurde -behandelt mit Meprobamat und Phenobarbital.
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CO 20: 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut.
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Erwachen: klar.
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Angstzustände: durch das CO 20 nicht unterdrückt.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 26 B. Véronique, weiblich, 23 Jahre, Einschlafstörungen,
wenn sie sehr ermüdet ist.
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Nahm vereinzelt Secobarbital.
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CO 2(j: 1 Tablette beim, Schlafengehen, vereinzelt an Abenden der
Schlaflosigkeit.
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Wirksamkeit: -sehr gut. rwachen: sehr klar und angenehm. Diese Person
erbat erneut das Produkt bei mehreren erneuten Einnahme.
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Verträglichkeit: ausgezeichnet.
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Behandlungsdauer: vereinzelt, das CO 20 wird nur bei Bedarf genommen.
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Beobachtung Nr. 27 S. Moktar, männlich, 37 Jahre, Einschlafstörung.
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War nicht behandelt.
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CO 20: 1 Tablette, dann 2 Tabletten beim Schlafengehen0 Wirksamkeit:
gut (bei 2 Tabletten).
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Erwachen: leicht und "in Form".
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Verträglichkeit: vollkommen.
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Behandlungsdauer: 15 Tage.
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Beobachtung Nr. 28 B. Madeleine, weiblich, 48 Jahre, Einschlaf- und
Durchschlafstörungen.
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Wurde behandelt mit Librium + Secobarbital am Abend.
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CO 20 : 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit : gut auf die Schlaflosigkeit, schlecht auf die Angstzustande,
das Librium muß weiter genommen werden.
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Art des Aufwachens: gut.
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Verträglichkeit: vollkommen.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Beobachtung Nr. 29 R. Iiouis, männlich, 42 Jahre, Einschlafstörungen
in Zeiten der Überarbeitung.
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War nicht behandelt.
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CO 20: 1, dann 2 Tabletten beim Schlafengehen. wirksamkeit: gut bei
2 Tabletten.
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Verträglichkeit: gut.
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Behandlungsdauer : 15 Tage.
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Beobachtung Nr. 30 D. Anne, weiblich, 39 Jahre, früher Schlaflosigkeit.
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War behandelt durch Barbiturate.
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CO 20: 1, dann 2 Tabletten beim Schlafengehen.
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Wirksamkeit: mässig.
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Verträglichkeit: gut.
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Behandlungsdauer: 3 Tage mit 1 Tablette, 3 Tage mit 2 Tabletten.
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Beobachtung Nr. 31 ). Emile, männlich, 81 Jahre, Einschlaf-und Durchschlafsörungen.
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Nahm. Secobarbital in kleinen Dosen mit unregelmässigen Ergebnissen.
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CO 20: 1 Tablette beim Schlafengehen; 1 zweite it Falle der Erfolgosigkeit
2 Stunden später.
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Wirksamkeit: gut im Zusammenhang mit 1 Tablette -ausgezeichnet bei
2 Tabletten.
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Erwachen : leicht.
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Verträglichkeit: gut.
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Behandlungsdauer: 25 TaUe.
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Beobachtung Nr. 32 L. Anne-Marie, weiblich, 27 Jahre, Einschlafstörung.
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Nahm Secobarbital.
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CO 20: 1 Tablette täglich bei Schlafengehen.
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Wirksamkeit: gut.
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Erwachen: leicht.
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Verträglichkeit: gut.
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Behandlungsdauer: 20 Tage.
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Schlu#folgerungen Das CO 20 wurde an 32 Kranken erprobt, welche an
Schlaflosigkeit litten, und zwar. an 14 Männern und 18 Frauen im Alter von 17 bis
84 Jahre. Die Wirksamkeit des Produktes war gut oder sehr gut in 25 Fällen, mässig
oder unbedeutend in 7 Fällen. Das Interesse an diese Produkt scheint daher unleugbar,
nicht allein wegen seiner befriedigenden Wirksamkeit, sondern ausserdem und vor
allem wegen der Güte des Aufwachens, welches immer leicht, munter und klar ist (ausgenommen
in Fällen schlechten Schlafs bei einem Mißerfolg, jedoch waren diese Fälle selten).
Die Verträglichkeit des Produktes war immer vollkommen, abgesehen von einem Fall,
wo
Gastralgien verzeichnet wurden, aber deren Zusammenhang mit
der Einnahme von CO 20 ist nicht absolut sicher.
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Therapeutische Anwendungen zcnlafstörungen : Im Falle von Schlaflosigkeit
1 bis 3 Tabletten beim Schlafengehen mit einer Dosis je 0,20 g, d. h. eine tägliche
Dosis von 0,20 bis 0,60 g.
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Pharmazeutische Formen Das erfindungsgemä#e produkt kann, allein oder
in Verbindung mit anderen Medikamenten oder pharmazeutisch anneimbaren Verbindungen
angewandt werden in Form von Tabletten, Gallerten $(gélules), Beutelchen, Granulen,
Suppositorien, weiche mit den gebräuchlichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln
und Trägern bereitet wurgen.
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- Patentansprüche -