T E 0 P A N
La présente invention consiste en l'utilisation , comme médicaments hypnotiques de nouveaux dérivés de l'oxazinone de formule :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
cinq significations indiquées ci-après:
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
Préparation.- Les étapes sont les suivantes: <EMI ID=5.1> l'acide pyruvique et de l'acétone en milieu alcoolique alcalin; <EMI ID=6.1> en milieu acide et évaporation de l'acide hydroxy-méthyl cétopentonique; <EMI ID=7.1> chauffage à reflux en milieu alcoolique et évaporation.
<EMI ID=8.1>
cristaux blancs, peu solubles dans l'eau (1/100 en poids), solubles dans l'alcool.
<EMI ID=9.1> a) Action sur le comportement psychomoteur de la souris:
après injection intrapéritonéale, l'activité motrice et les / réflexes médullaires ne sont pratiquement pas modifiés, sauf; à une dose égale ou supérieure à 200 mg/kg, où l'on observe l'absence d'activité motrice, un ptosis palperai moyen, une hypotonie légère avec suppression du réflexe d'équilibration et maintien du réflexe de traction. Après administration
<EMI ID=10.1>
nette, les réflexes médullaires sont peu touchés, le temps de réaction n'est pas modifié.
b) Action analgésique: par la méthode du syndrome de torsion provoqué chez la souris par l'injection intrapéritonéale <EMI ID=11.1>
effective 50) égale à 18,75 mg/kg.
c) Action antiphlogistique: l'injection d'une solution de ' kaolin à 10 % sous l'aponévrose plantaire provoque chez le <EMI ID=12.1>
150 mg/kg provoque une réduction de l'oedème à partir de la
I!
<EMI ID=13.1> d) Action sur l'électrocorticogramme et sur les structures <EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
assez prolongée. On observe un ralentissement du rythme de base qui se régularise et l'apparition de-quelques ondes lentes modérément amples.La réactivité corticale se dégrade pour toutes les stimulations et s'écourte parfois. Au niveau; sous cortical le produit agit sur les deux structures réglant principalement la vigilance, c'est-à-dire aux niveaux
<EMI ID=16.1>
étant les deux structures les moins atteintes.
<EMI ID=17.1> ce de 267 et 360 mg/kg pour P (degré de probabilité) = 0,05. Etude clinique
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
Le produit était sous forme de comprimés dosés à 0,200 g en flacons portant le numéro de lot 3.
<EMI ID=20.1>
coucher; dans les formes plus résistantes d'insomnie, un 'il second comprimé a été pris, soit en même temps que' le .:"
<EMI ID=21.1>
tue'l réveil; dans ce dernier cas, l'activité de cette nou-
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
jours, suivant le caractère occasionnel ou permanent de l'insomnie; mais le traitement par le CO 20 a été interrompu :;
<EMI ID=24.1>
où l'insomnie persistait. Bien ententu, à chaque fois qu' il
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
d'un tranquillisant était alors maintenue (observations nos 12 et 28).
Chaque sujet a subi avant, pendant et à la fin de l'étude un interrogatoire et un examen clinique complet. Aucun d'entre eux ne présentait de signes d'une maladie décelable quelconque, à laquelle le trouble du sommeil plat être rattaché.
Ainsi qu'il apparaît dans le résumé des observations: l'attention du clinicien s'est portée sur le type de l'insomnie (d'endormissement ou de réveil), la qualité du som- meil, la qualité du réveil, la tolérance, et enfin l'action du produit sur les troubles neurotoniques ou anxieux éven-
<EMI ID=28.1>
Résumé des observations
<EMI ID=29.1>
missement et de réveil depuis le décès de son mari.
Etait traitée par le Valium 10 (tranquillisant - HoffmannLaroche) qui a été suspendu au début du traitement par le
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
Activité : bonne Qualité du réveil lucide et dispos Anxiété ; non supprimée par le CO 20 '
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
� f Observation ? 2
<EMI ID=34.1>
Examen : rien à signaler, mais fatigue nerveuse N'a pas encore suivi de traitement. CO 20 : 2 comprimés au coucher Activité : très bonne '
<EMI ID=35.1>
Tolérance.: très bonne Durée du traitement : 8 jours, après l/squels la période de fatigue et de tension était passée; l'insomnie n'a pas réapparue.
Observation ?
<EMI ID=36.1>
Etait traitée par le Librium (non act.f) (tranquillisant - Hoffmann-Laroche) CO 20; 1 comprimé le soir.
Activité : bonne mais irrégulière, Qualité du réveil : lucide et dispos. Troubles accompagnant l'insomnie (anxiété, nervosité) non
<EMI ID=37.1>
Tolérance très bonne
<EMI ID=38.1>
Activité : bonne et régulière Qualité du réveil : lucide et dispos . Tolérance : très bonne
<EMI ID=39.1>
Observation NI'
<EMI ID=40.1>
Etait traitée par phénobarbital, (hypnotique), Théralène
<EMI ID=41.1>
quillisant).
<EMI ID=42.1>
Activité : nulle Tolérance ! très bonne
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
de réveil.
Etait traité par phénobarbital qui "gênait son travail", mais était actif.
<EMI ID=45.1>
Activité ;.bonne sur l'endormissement, mais un second comprimé devait souvent être pris lors d'un réveil, vers 3 heures du matin.
Trouble accompagnant l'insomnie ; nervosité (non calmée par
<EMI ID=46.1>
Qualité du réveil lucide et dispos.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Observation ? 7 C. Paul - homme de 50 ans, insomnie d'endormissement. Etait traité épisodiquement par phénobarbital. :
00 20 : 2 comprimés au coucher Activité ; nulle '
Tolérance : très bonne
<EMI ID=49.1>
missement épisodique (lors des préparations d'examen, ou de surmenage).
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1> Observation ?
A. Jean Claude - homme de 37 ans, insomnie de réveil. Etait traité par Binoctal (actif) (hypnotique - Laboratoire ISH-France).
<EMI ID=54.1>
Activité médiocre, irrégulière . Qualité du .-réveil : variable selon l'activité du produit Tolérance : très bonne
<EMI ID=55.1>
Observation ? 10
<EMI ID=56.1>
d'endormissement lors de périodes de surmenage,. '
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
son travail au bout de quelques jours").
<EMI ID=59.1>
Activité ! très bonne
<EMI ID=60.1>
Tolérance : ce'sujet a signalé quelques légères gastralgies-,
(peut-Sire sans rapport avec le traitement).
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
Observation ? 12
D. Monique - femme de 55 ans, insomnie d'endormissement et de réveil.
Etait traitée par le méprobamate (actif sur l'anxiété mais peu ou pas du tout sur le sommeil).
00 20 ; 1 comprimé au coucher, assoeié au méprobamate qui
est continué. Activité : bonne mais irrégulière
Qualité du réveil : lucide et dispos Tolérance : très bonne
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
R. Marc - homme de 32 ans, insomnie d'endormissement. Etait traité au Valium (5 mg).
<EMI ID=65.1>
Activité : bonne
Qualité du réveil "très agréable"
Troubles accompagnant l'insomnie nervosité non supprimée dans la journée par le CO 20 Tolérance: très bonne Durée du traitement : 20 jours
<EMI ID=66.1>
B. Mohamed - homme de 60 ans, insomnie d'endormissement. Traité au phénobarbital .
CO 20 : 2 comprimés au coucher
Activité : médiocre Qualité du réveil : médiocre
Tolérance : très bonne
Durée du traitement : 3 ,jours <EMI ID=67.1>
S. Brigitte - jeune femme de 22 ans, insomnie d'endormissement,
Traitée par barbituriques.*
<EMI ID=68.1>
Activité : excellente
Qualité du réveil ; agréable , dispos,
La nervosité accompagnant l'insomnie est supprimée Tolérance s très bonne .
<EMI ID=69.1>
et de réveil probablement majorée par le sujet. N'était pas traité.
<EMI ID=70.1>
Activité : nulle Qualité du réveil médiocre Tolérance : très bonne Durée du traitement : ? Jours
Les barbituriques employés ensuite n'étaient pas actifs non plus .
Observation N[deg.] 17
<EMI ID=71.1>
ment et de réveil. Etait traitée par barbituriques, papavérine (spasmolytique), . méprobamate.
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
comprimé Réveil : lucide et dispos Tolérance: très bonne Durée du traitement : 25 jours;
Observation ? 18
<EMI ID=74.1>
"de plus en plus difficile".
Traité aux barbituriques, actifs mais "abrutissants.
CO 20 : excellente activité avec 1 comprimé au coucher Réveil : "facile et détendu"
Tolérance : très bonne . Durée du traitement t 20 jours
Observation NI 19 R. Jean - homme de 6? ans, insomnie d'endormis&ement et de réveil.
Traité épisodiquement par les barbituriques.
CO 20: 2 comprimés au coucher
Activité : assez bonne
Qualité du réveil : excellente Tolérance : très bonne '
Durée du traitement : 15 jours
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
"les jours où elle est trop fatiguée". Prenait épisodiquement du sécobarbital (actif) (hypnotique). CO 20 : 1 ou 2 comprimés au coucher
<EMI ID=77.1>
bital. Réveil : plus facile et dispos qu'avec le sécobarbital. Tolérance : excellente
Durée du traitement prises épisodiques "à la demande".
<EMI ID=78.1>
d'endormissement (à l'occasion de la préparation'd'un examen).
N'était pas traitée.
<EMI ID=79.1>
Activité bonne
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
H. Dorothy - femme de 65 ans, insomnie d'endormissement, Usage régulier de barbituriques depuis des années. '
<EMI ID=83.1>
Activité très bonne Réveil ; dispos
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Observation ? 23 D, Jean - homme de 59 ans, insomnie d'endormissement, Non encore traité,
<EMI ID=87.1>
Activité : bonne sur l'endormissement mais un second comprimé doit souvent..être pris vers 2 ou 3 heures du. matin..,- Qualité du réveil : très bonne Tolérance: très bonne maigre ulcère gastrique.
Observation N[deg.] 24
<EMI ID=88.1>
Traitée par barbituriques (actifs).
<EMI ID=89.1>
Activité : médiocre , moins bonne que celle des barbituriques Réveil : facile Tolérance très .bonne
<EMI ID=90.1>
barbiturique.
Observation ? 25
<EMI ID=91.1>
et de réveil,
Etait traitée par méprobamate et phénobarbital, CO 20 : 2 comprimés au coucher Activité bonne Réveil lucide * Anxiété : non supprimée par le CO 20
Durée du traitement : 20-jours.
Observation NI 26 '
<EMI ID=92.1>
missement, lorsqu'elle est trop fatiguée.
Prenait sporadiquement du sécobarbital..
<EMI ID=93.1>
d'insomnie Activité : très bonne
<EMI ID=94.1>
du produit à plusieurs reprises ; Tolérance : excellente
<EMI ID=95.1>
la demande.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
N'était pas traité.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
Réveil facile et "en forme"
<EMI ID=100.1>
Durée du traitement 15 jours
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
Activité ! bonne sur l'insomnie, mauvaise sur l'anxiété,
le Librium doit être poursuivi.
<EMI ID=103.1>
Tolérance : parfaite Durée du traitement 20 jours,
<EMI ID=104.1>
R. Louis - homme de 42 ans, insomnie d'endormissement en période de surmenage. N'était pas traité.. CO 20 : 1 puis 2 comprimés au coucher Activité ; bonne à 2 comprimés
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
CO 20 : 1 puis 2 comprimés au coucher:
<EMI ID=109.1>
Tolérance : bonne
<EMI ID=110.1>
Prenait du sécobarbital à petites dosée avec des résultats ' irréguliers.
<EMI ID=111.1>
2 heures plus tard...,, Activité : bonne dans l'ensemble à 1 comprimé - excellente
à 2 comprimés. ;'
<EMI ID=112.1>
Durée du traitement : 25 jours.
Observation ? 32
L. Anne - Marie - femme de 27 ans, insomnie d'endormis-
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
CO 20 : 1 comprimé par jour au coucher Activité bonne Réveil facile Tolérance : bonne
<EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1>
<EMI ID=115.1> Conclusions
Le CO 20 a été essayé chez $2 malades, 14 hommes et 18
<EMI ID=116.1>
cas, médiocre ou nulle dans cas. L'intérêt de ce produit semble donc indéniable, non seulement à cause de cette activité satisfaisante, mais encore
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
La tolérance du produit a toujours été parfaite, sauf dans un cas où des gastralgies ont été signalées, mais leur
<EMI ID=120.1>
Applications thérapeutiques
Les troubles du sommeil:en cas d'insomnie, 1 à 3
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
maceutiquement acceptables, pourra être utilisé sous forme de comprimés, gélules, sachets, granulés, suppositoires, préparés avec les excipients et supports usuels, pharmaceu- tiquemont acceptables.