DE1695788A1 - Heterocylische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Pofentanv/olls
SANDOZAG Dr. W. Schalle, DipUng. P, Wir*

Basel DipUns-G. Dannenfaerg Case 6OO-6H9

Dr.. V. 3c'irm.3-Köwarzik

Dr. P. Womhold, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. 39

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R. für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, H_? für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, FU für Wasserstoff oder Phenyl, R. für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y für Sauerstoff oder Schwefel und X für Wasserstoff oder Halogen stehen, gegebenenfalls ihre eis- und/oder transiso-, meren Formen und/oder ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung·.

Erfindungsgemäss gelangt man

a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin Rp - R₂,, X und Y obige Bedeutung besitzen und R* für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, indem man Verbindungen der Formel II, worin R,¹, R_ - R^, X und Y obige Bedeutung besitzen, einer Wasserabspaltung unterwirft,oder

b) zu Verbindungen der Formel Ib, worin Rp - Rk, X und Y obige Bedeutung besitzen, indem man "aus Verbindungen der Formel Ia den Substituenten R, ' abspaltet *

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre eis- und/oder transisomeren . Formen auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze über-

^führt* 061830/1918

Neue Unterlagen (Art 7 § 1 Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderunosses. v. 4.9.19671

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Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit wasserabspaltenden Mitteln behan-' delt, die üblicherweise auch bei der Herstellung von Propyliden-Derivaten des Dibenzocycloheptans aus den entsprechenden Carbinolen angewendet werden, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure etc. Die Wasserabspaltung wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aethanol, Eisessig oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 15 und l80°C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur der jeweiligen Lösung, durchgeführt. Die Wasserabspal-P tung aus Verbindungen der allgemeinen'Formel II mit Hilfe

von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Siedetemperatur " hat sich hierbei als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib kann vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem Chlor- oder Bromameisensäurealkylester, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia', worin ^R2 " ^R4* ^{X und Y} obige=Bedeutung besitzen und Alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen steht, und deren _fc ansehliessender Hydrolyse und Decarboxylierung erfolgen. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit. dem Chlor- oder Bromameisensäurealkylester wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen 80 und 200⁰C durchgeführt. Die Hydrolyse und Decarboxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia⁵ erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf 90 bis l8o°C .in einem, stark basischen Milieu, beispielsweise in einer 5-15 gewichtsprozentigen Kalium- oder Natriumhydroxid-Lösung in n-Butanol.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia einer Umsetzung mit Bromcyan (Methode nach v. Braun) unterwirft und die hierbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia", worin R₂-R₁,, X und Y obige Bedeutung besitzen, mit wässrigen Mineralsäuren behandelt.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Bromcyan wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise abs. Benzol, bei Temperaturen zwischen 4 und 4o°C durchgeführt. Die Abspaltung der Cyanogruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia" .erfolgt zweckmassigerweise durch Erhitzen zusammen mit einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise 5 - 10 gewichtsprozentiger Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Eisessig, auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C, vorzugsweise jedoch auf Siedetemperatur der Lösung.

Aus den entsprechenden Reaktionsgemischen werden die -Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls ihre eis- und/oder transisomeren Formen -anschilessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Destillation, Umkristallisation usw., gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Gemische von eis- und transisomeren Formen erhalten werden, können diese ansehliessend auf an sich bekannte Weise,beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze, beispielsweise Fumarate, oder durch Gegenstromverteilung:, aufgetrennt werden.¹

Eine weitere Möglichkeit der Auftrennung besteht darin, dass man die trarisiscmeren Verbindungen der allgemeinen Formel I

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,vorzugsweise aus dem salzsauren Reaktionsgemlsch mit Hilfe · eines geeigneten, vorzugsweise halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloro-

'■ form, Trichloräthylen oder einem organischen Lösungsmittel, das zumindest teilweise wasserunlöslich ist, wobei dieses Extraktionsmittel vorzugsweise bei 4o bis l6o°C sieden soll,-extrahiert. Die im Reäktionsgemisch verbleibenden cis-isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel I werden daraus auf an sich bekannte Weise isoliert.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und

»gegebenenfalls ihre eis- und/oder transisomeren Formen können = anschließend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in Stellung 9 durch Phenyl substituiert sind, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können demnach sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form auftreten. Die erfindungsgemäss erhaltenen raeemisehen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre eis- und/oder transisomeren Formen, die in Stellung 9 durch Phenyl substituiert sind, können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit ■ optisch aktiven Säuren, Auftrennung der erhaltenen Salze und * Freisetzung der entsprechenden Antipoden aus diesen Salzen in ihre optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Die so erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls ihre eis- und/oder transisomeren Formen, die in Stellung 9 durch Phenyl substituiert sind, können gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und bilden ebenfalls, wie das nachfolgend beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

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Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R ,--FL, X und Y obige Bedeutung.besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R. ' und Rp obige Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII, die man durch ^ Umsetzung des entsprechenden Dialkylaminopropylhalogenids mit Magnesium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erhält,' in den genannten unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln oder auch in Benzol umgesetzt und die Umsetzungsprodukte unter praktisch neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung, hydrolysiert.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden anschliessend auf an sich bekannte 'Weise isoliert und gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure- " additionssalze übergeführt.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IHa (Spezialfall von Verbindungen der allgemeinen Formel III, Y = θ), worin R.,, Rj, und X obige Bedeutung besitzen, sind neu und bilden ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHa kann man gelangen, indem man entweder ' \ ·

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, & ■■■ ■ .;,:■

a) Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R, und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktioneilen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VIII, worin R₂. obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HHaI, worin Hai obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls zusammen mit einer anderen Mineralsäure umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R_, R. und

X obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HHaI, gegebenenfalls zusammen mit einer anderen Mineralsäure, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VIII behandelt.

Das unter a) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel lila wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 60 und 150⁰C, vorzugsweise zwischen 8o und 100⁰C, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen'Formel VIII bzw. einem Gemisch mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen .Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen interten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan oder in einem Ueberschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel VIII und in Gegenwart von mindestens 2 Mol, vorzugsweise 2,5 bis 3 Mol der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, pro Mol an Verbindungen der allgemeinen Formel IV, während einiger Minuten bis 3 Stunden umsetzt. Die zugesetzte Menge an Halogenwasserstoffsäure

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ORIGINAL

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soll so gross sein, dass eine Probe der Lösung noch bei 10-facher Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise jedoch von 0,5 bis 1,5» besitzt. Gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffsäure, von der gewisse Anteile bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Halogeniden von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII auch in situ entstehen können, zusammen mit einer anderen Mineralsäure,wie Schwefelsäure,- verwendet werden. Als reaktionsfähiges, funktlonelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden. . -fj

Das unter b) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Forme1 lila kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V mit der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff säure , gegebenenfalls zusammen mit einer anderen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivats einer Säure der allgemeinen Formel VIII bzw. eines Gemisches mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure bei Temperaturen zwischen 6o und 15O⁰C, vorzugsweise zwischen '" 80 und 110⁰C, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan, oder vorzugsweise in einem Ueberscnuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivats einer Säure der allgemeinen Formel VIII, behandelt. Hierbei soll die Halogenwasserstoffsäure in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch von 2,5 bis 3 Mol pro Mol . an Verbindungen der allgemeinen Formel V, angewandt werden und das Reaktionsgemisch so sauer sein, dass eine Probe der Lösung noch bei 10-facher Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5, besitzt.

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; ^: .■-■. s ■. :

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ilia werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen auf Eis oder beim Verdünnen mit Wasser und Abfiltrieren, isoliert und auf an sich bekannte Weise/ beispielsweise Umkristallisation, gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel IHa als OeI anfallen, können sie durch Extraktion, beispielsweise mit Hilfe von Benzol, und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.

Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel IHa aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV, entsprechend dem unter a) 'angegebenen Verfahren ist überraschend. Es war bisher bekannt, dass a-Oximinoketone in saurem Medium eine sogenannte Beckmannsche Umlagerung zweiter Ordnung erleiden, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen dem Keton und dem Oxomino-Kohlenstoffatom aufgespalten wird, Ueberraschenderweise erhält man erfindungsgemäss neben einem gewissen Anteil an Nebenprodukten, die durch die o.e. Aufspaltung der Kohlenstoffbindung entstanden sind, hauptsächlich Verbindungen der allgemeinen Formel

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IHb (Spezialfall von Verbindungen der allgemeinen Formel III, Y = S), worin R.,, R, und X obige Bedeutung besitzen, sind neu und bilden ebenso wie das Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung. " "

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHb kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IHa mit einem Schwefelungsmittel behandelt, das geeignet ist, ein im Ring befindliches Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom zu ersetzen. Vorzugsweise werden hierfür Erdalkali-

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ORIGINAL INSPECTED

tilt. I t t

metallhydrosulfide oder, Alkalimetallhydrosulfide wie Natriumoder Kaliumhydrosulf id verwendet, doch ist es ebenfalls möglich, andere Schwefelungsmittel, wie Phosphorpentasulfid, zu gebrauchen. Die Umsetzung wird in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Pyridin, Chinolin oder SuIfolan, bei Temperaturen zwischen 10 und 12O⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur (20 r. 25°C), durchgeführt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IHb werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen auf Eis oder beim Verdünnen mit Wasser und Abfiltriereh isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel HIb als OeI anfallen, können sie durch Extraktion, beispielsweise mit Hilfe von Benzol, und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IHa verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VIII, bzw. einem Gemisch mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure umsetzt. Als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemei-

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. ' nen Formeln Ilia und V verwendet werden, sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R und X obige Bedeutung besitzen, nitrosiert. Die Nitrosierung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingfungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Diäthyläther, mit Hilfe eines niederen Alkylnitrits, beispielsweise Aethylnitrit, Butylnitrit oder Amylnitrit, bei Temperaturen von 20⁰C und darunter, in Gegenwart einer starken, wasserfreien Base, wie Natriummethoxid, oder einer starken, wasserfreien Säure wie einer ätherisehen Lösung von Chlorwasserstoff durchgeführt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte V/eise dargestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline oder ölige, basische Verbindungen, die mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre amorphen oder kristallinen Salze übergeführt werden können. Als anorganische Säuren haben sich hierfür die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und als organische Säuren Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure als geeignet erwiesen.

j Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditions- / ■ salze zeichnen sich durch eine günstige pharmakodynamische Wirkung aus. So zeigen sie insbesondere eine beruhigende Wirkung und können deshalb als Psychotherapeutika in der gleichen Art wie Chlorpromazin verwendet werden. Ferner besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I antihistaminische, anticholinerge, serotoninhemmende, entzündungshemmende und ί analgetische Wirkungen.

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Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze zur Erzielung einer beruhigenden Wirkung soll sich in der gleichen Grössenordnung wie die üblicherweise für Chlorpromazin angewandte bewegen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich ebenfalls durch günstige pharmaködynamische Eigenschaften aus. Insbesondere zeigen sie beruhigende und entzündungshemmende Wirkungen.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel III und ihren Säureadditionssalzen soll sich zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht bewegen, die vorzugsweise in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden soll.

Die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und III können als Arzneimittel allein oder In entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z.B. verwendet

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stea- - rinsäure usw.

für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u.a.

für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole," Glycerin,

pflanzliche OeIe u.dgl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

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Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender !Zusammensetzung gebraucht werden:

1 - J5 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3 - 10% Stärke, 2 -. 10 % Talk, 0,25 - 1 % Magnesiurnstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100.$ Füllsubstanz, z.B. Lactose.

In den allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ia^f, Ia", II, III, HIa, HIb, IV, V und VI kann der Substituent X an allen freien. Stellen des Phenylringes stehen.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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CH-CH₂-CH₂-N

Ia

CH-CH₂-CH₂-N'

Ib

C-O-AIk

Ia¹

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CSN

'CH-CH₂-CH₂-N

la«

II

III

IHa

009830/1918 IHb

ORlGiNAk

IV

NOCRj₁ 0

VI

HaI-Ms-Cn₂-CH₂-CH₂-N

VII

R^-C-OH

VIII

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Beispiel Ii 4-(3-Dlmethylamlnopropyllden)--2-methyl-9,10-dlhydro-4H-benzö[5 , 6 3cycloheptaL1₃ 2-d j oxazol·

a) 6-Isonitroso-6,7j8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on

Zu einer Lösung von 50 g e^e^
hepten-5-on in 210 ml-0,55 N abs. ätherischer Salzsäure werden während 15 Minuten 52,2 g n-Butylnitrit zugegeben, . wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch äussere Kühlung zwischen 15° und 20⁰C gehalten wird. Nach Eintritt der Kristallisation wird Petroläther hinzugefügt, der ausfallende kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Das erhaltene 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-onschmilzt bei

b) 2-Methyl-9,10_:dihydro_r4H_:benzo[5,63cycloh6pta[l,2_rd]oxazol-4-on

Durch ein Gemisch von 45 ml Eisessig und 7*8 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 Minuten Chlorwasserstoffgas durchgeleitet, wobejL die Temperatur des Gemisches bei 100° gehalten wird. Anschliessend werden sofort 2,997 ß 6-Isonitroso-6,7»8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zugegeben, wobei . Chlorwasserstoffgas durchgeleitet und während der Zugabe

des Ketons und danach hoch während 15Minuten die Reaktions- ψ temperatur bei 100° gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis, enthaltend 45 g Natriumcarbonat, geschüttet. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und der Filterrückstand zuerst mit Wasser und dann mit kleinen Mengen Aethylacetät gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-9/10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazol- 4-on schmilzt bei 174-177°.

^e) ii-(5;Dimethylaminopropyl>-4-hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-

zu einer Grignard-Mischung, hergestellt in der üblichen Weise durch Reaktion von 1,27 g Magnesium· mit 6,45 g 3-Dime-

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• " thylamlnopropylchlorid in 26,6 ml Tetrahydrofuran bei 0°, werden 5,l4l g 2-Methyl-9,10-dihydro-²m-benzo[5,6]Gyclohepta[l,2-d]oxazol-4-on gegeben. Die erhaltene Lösung wird während einer Stunde bei 0° gehalten und anschliessend mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Aethylacetat extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther extrahiert. Nach Eindampfen des Petrolätherextraktes bleibt das 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-methyl-9j10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-d]-oxazol vom Smp. 67-68° zurück. -

d) 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H- --. benzo[5,6]cyclohepta[r,2-d]oxazol

Eine Lösung von 5 »33 g 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-me thyl-9, lO-dihydro-ifH-benzo [ 5,6 ] cycloheptat 1,2-d ] oxazol in 107 ml 4,52 N äthanolischer Salzsäure wird während 45 Minuten am Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid stark basisch gestellt. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach Eindampfen der getrockneten ätherischen Lösung erhält man ein öliges Gemisch der eis- und transisomeren Formen des 4-(3-Dimethylamlnopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cyclohepta[l,2-d]oxazols_i welches durch sein NMR-Spektrum (60 Megaherz, CDCl^-Lösung) charakterisiert wird.

Vinylprotone: 1. trans-Isomeres; & 5*83 ppm 2. cls-Isomeresj. <f 6,32 ppm

Beispiel 2: 4-(3-Dlmethylamlnopropyliden)-2-methyl-9-phenyl-9,IO-dlhydro-4H-ben2;o[5»6]cyclohepta[l,2-d3oxazol·

a) 6-Isonitroso-9-Phenyl-6,7,8ί9-teträhydro-5H-benzocyclohepten-5-on 00 9830/1918

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Analog dem im Beispiel la) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,9-Tetra hydro-5H-benzocyclohepten-5~on durch eine äquivalente Menge von 9-Phenyl-6,7,8₌,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 6-Isonitroso-9-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on vom Smp. 176⁰.

[l,2-d]oxazol-4-on

Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6-Isonitroso 6,7i8j,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von 6-Isonitroso-9-phenyl-6,7»8»9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 2-Methyl-9-phenyl-9»10-dihydro-4H-benzo[5_J6jcyclohepta[l,2-d3oxazol-4-on vom Smp. 192-193,5°.

c) 4- ^3-Dimethylaminopropyl)-^-hydroxy-g^methyΙ-^^

Analog dem im Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]eyelohepta[1,2-d3oxazol-4-on durch eine, äquivalente Menge von 2-Methyl-9~phenyl-9,ΙΟΙ dihydro-4H-benzo[5,6]-cyc3diepta[l,2-d]oxazol-4-on zum ^-(3-Dimethy-laminopropyl)-4-hydroxy--2-methyl-9-phenyl-. 9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazol, welches als OeI erhalten und ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe d) verwendet wird,

d) 4-(3-Dimethylaminppropyliden)-2-niethyl-9->phenyl-Q_I10₌

dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta|l_i2-d]oxazol Analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfehren

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« gelengt man bei Ersatz des darin verwendeten 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4~hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5»6]cyclohepta[l,2-d]oxezol durch eine äquivalente Menge des nach Stufe c) erhaltenen 4-(3-Dimethyl8minopropyi)'-4-hydroxy~2-methyl-Q-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5»6] cyelohepta[l,2-d] öxazol zum Gemisch der eis- und transisomeren Formen des 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9-phenyl-QilO-dihydro-^H-benzot^jiölcyclohepta [l,2-d]oxazols, welches durch sein NMR.-Spektrum (6o Megaherz, CDC L--Lb" sung) charakterisiert wird.

Vinylprotone: 1. cis-Isomeres; breites Singlett

zentr. bei^" 6,23

2. trans-Isomeres« Triplett zentr. V 5,79

Beispiel 3: 2-Methyl-Q_t10-dihydro-4H-benzo[5,6lcyclohepta [l,i2-dI-oxazol-4-on

5-on

Zu einem Gemisch, enthaltend l6o ml Eisessig und >0 ml Essigsäurcenhydrid, werden 15 g 6-Isonitroso-6,7»8,9-tctrahydro-5H-benzocyQloheptfTn-5-ongcg(iben_i wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei HO⁰C gehalten wird. Nach 15 Minuten wird d8s Gemisch auf Eis geschüttet, der erhaltene Niederschlag abfiltriert,

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• - ■ ■

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mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. 6-Acetoxyimino-6,7^8j,9~'tetrahydro-5H-benzoeyclohepten-5-on schmilzt bei 95-95°C.

b) 2₌^_Λ^£_ζ^]2^_::2_ oxazol-4-on

^ Durch ein Gemisch von l6o ml Eisessig und 50 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 Minuten Chlorwasserstoffgas durchgeleitet, wobei die Temperatur des Gemisches bei 100⁰C gehalten wird. Anschliessend werden' sofort 15,2g 6-Acetoxyimino-6,7_i8_i9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zugegeben, wobei Chlorwasserstoffgas durchgeleitet und während der Zugabe des Ketons und danach noch während 15 Minuten die Reaktionstemperatur bei 100⁰C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis, das 100 g Natriumcarbonat enthält, geschüttet. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit kleinen Mengen Aethylacetat gewaschen und getrocknet.

h Das erhaltene 2-Methyl~9,10-dihydro-4H-benzo-[5,6] cycloheptatl^-düoxazol-Ji-on schmilzt bei 174-177°C.

Beispiel 4: 8~Chlor-4-(5-dimethylamlnopropyllden)-2-methyl-

9,10-dihydro-4H-benzo[5_>63cyclohepta[l,2-d3 oxazol

e) l2Chlor-6,7_i8_i9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on

In ein bei 25°C gerührtes Gemisch von 222 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on, 442,4 g wasserfreiem

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- 21 - 6OO-6II9

Aluminlumehlorid und 500 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan werden während 4 Stunden I30 g Chlor eingeleitet und dieses anschliessend auf ein Gemisch, bestehend aus 4 kg Eis und 550 ml 11 N Salzsäure, geschüttet. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit je 200 ml 2 N Salzsäure und dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man ein OeI, das anschliessend durch Kolonnendestillation in folgende 2 Fraktionen aufgetrennt wird:

a) l-5-on:

Sdp. 130-131°C/2,7 mfm; n_D ²⁰= 1,5764; Oxim,

Smp. 136-138⁰C

und

b) 3-0110^6,7,8, g-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-on:

Sdp. .ΐ4>ΐ46^οσ/2,9 mm; Smp. 36-4o°C; Oxim, ' ί Smp. 138-l42°C.

b) l-Chlor-ö-isonitroso-öiTiS,9~tetrahydro-5H-benzo-

Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von 1-ChIor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on nach Umkristallisation aus

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- 22 - 600-6119

Diäthyläther/Petroläther (lsi) zum l-Chlor-6-isonitroso-6,7,8,9-tetr8hydro-5H-benzocyclohepten-5-on vom Smp.

Analog dem im Beispiel Ib) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6-Isonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on durch eine äquivalente Menge von l-Chlor-6-feonitroso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on zum 8-Chlor~2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyelohepta[1,2-d]-oxazol-4-on vom Smp. 125-126⁰C.

d) 8-Chlor-4-(3-dimethylaminopropyi)-4-hydroxy-2-methyl-

Analog dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cycloheptaCl,2-d]oxazol-4-on durch eine äquivalente Menge von S-Chlor-S-methyl-9,10-dihydro-4H-benzoE5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazoi-4-on zum 8-Chlor-4-f3-dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-bfcnzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]-oxazol. ·

009830/1918

- 23 - 600-6119

* 6 ] cyclohept a [ 1,2-d ] oxa zol

Analog dem im Beispiel^Nl d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten h-(3-Dimethylaminopropyl) ^-hydroxy^-methyl-Q* 10-dihydro 4H-benzo[5j6]eyclohept8[l,2-d]oxazol durch eine äqui valente Menge von 8-Chlor-4-(3-dimethylaminopropyl)-

hepta[l,2-dloxazol zum 8-Chlor-4-(3-dimethyleminopropyliden)-2-methyl-9,lO-dihydro-^H-benzo[5,6]-cyclohepta[l,2-d]oxazol, welches als ein Gemisch seiner eis- und trans-isomeren Formen erhalten und durch sein NKR.-Spektrum (60 Megaherz, CDC1,-Lösung) charakterisiert wird.

Vinylprotone: 1, trans-Isomeres; Triplett zentr. bei

J 5,87 ppm

2. eis-Isomeres', Triplett zentr. bei </ 6,3^ ppm

Beispiel 5: •*6-Chlor-^-(3-dimethylemlnopropylicien)-2-

methyl-9»10-dihydro-4H-benzo[5.6]cyclohepta [1,2-dloxazol

a) 3-Chlor-64so-iitroso-6,7_i8,9-tetrahydro-5H^benzocyclohepten-5-on

Analog dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7,8,Q-Tetrahydro-SH-benzocyclohepten-^-on durch eine äquivalente

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■■5 1 . Ί- 3

- 24 - 600-6119

Menge von 3-Chior-6,7v8,9~k^etrshydro-5H-benzocyclo hepten-5-on (s. Beispiel 4 a)) zum 3-Chlor-6-isonitroso-6,7»8-9-tetrahydro-^H-benzocyclohepten-5-on vom Smp. l84-l86°C.

Analog dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6-Isoni-

durch eine äquivalente Menge von J-Chlor-o-isonitrqso-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyGlohepten-5-on zürn 6-Chlor-2-methyl-9#lO-dihydro-^H-benzo-cyclohepten- 5-on zum 6-Chlop-2-methyl-9, lO-dihydro-^H-benzo-[5,6]cycloheptal[l,2-d]oxazol-4-on vom Smp. 198-199⁰C.

Analog dem im Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Met;hyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5_i6]cycloheptaCl,2-d3oxazol-

4-on durch eine äquivalente Menge von 6-Chlor-2-methyl-• 9ilO-dihydro-4H-benzQ[5i6J-cyclohepta[l,2-d]oxazol-4-on zum ö-Chlor-^-i^-dimethylaminopropylJ-^-hydroxy-2-mothyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6jcyclohepta[1,2-d1 oxazol.

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600-6119

a £I₁,2-d] oxazol

Analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 4-(3-Dimethylaminopropyl) ^-hydroxy^-methyl^, 10-dihydroto-benzoCSiöJcycloheptatl^-dl-oxazol durch eine äquivalente Menge von 6-Chlor-4-(>-diraethylaminopropy 1}-4-hydroχy-2-ntethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5i6]cyclohepta[l,2-d]oxazol zum 6-Chlor-4-(5-diraethylatninopropyliden) -2-methyl-9* lO-dihydro-^H-benzo[5,6]cycloheptaCl_J2-dloxazol_J, welches als ein Gemisch seiner eis- und trans-isomeren Formen erhalten . und durch sein NMR.-Spektrum (60 Megaherz, CDCl^-Lösung) charakterisiert wird.

Vinylprotone: 1, trans-Isomeres; Triplett zentr. bei

oT-5*88 ppm
2, eis.-Isomeres; Triplett zentr. bei

cT 6,4o ppm

Beispiel 6t 4- (3-Dimethylamlnopropyliden) -2-&thyl-9,,10- dihydro-4H-benzo[5_>6]cyclohepta il, 2-d3oxazol

^a ) §r^®^yir2ii2l§ibz5r2z!!3z5255°i 5^6 lcyclohepta U₁,2-d 3 oxazol-4-on

Analog dem Im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren . gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten Eisessig

- 26> 600-6119

und Essigsäureanhydrid durch eine äquivalente Menge von Propionsäure und Propionsäureanhydrid zum 2-Aethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6Jcyclohepta[l,2-dloxazol-4-on vom Smp. 123-124°C.

Analog dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren gelangt m8n bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl-9*10-dihydro-^H-benzoLSiölcycloheptall^-dloxazol-^-on durch eine äquivalente Menge von 2-Aethyl-9»10-dihydro-4H-benzo[5»6]cycloheptaCl,2-d]oxazol-4-on zum 4-(3-Dimethylaminopropyl)-2-äthyl-4-hydroxy-9,10-dihydro*4H-benzot5*6Jcyclohepta[1,2-d]oxazol.

5^6 Jcyclohepta [1^2-d J oxazol

P Analog dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 4-(3-Dimethylaminopropyl)~4~hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6JcycloheptaCl,2-dJoxazol durch eine äquivalente Menge von 4-(3-Dimethylaminopropyl)-2-äthyl-4-hydroxy-9_i10-dihydro-4H-benzo[5i6Jcyclohepta[l,2-dJoxazol zum 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-äthyl-9,10-dihydro-4H-"benzo[5_J6Jcyclohepta[l,2-d]Oxazol, welches als

- 27 τ 600-6119

ein Geroisch seiner eis- und trans-isomeren Formen

erhalten und durch sein NMR.-Spektrum (60 Megaherz, ;

CDCi,~Lösung) charakterisiert wird.

Vinylprotonej 1. trans-IsomeresJ Triplett zentr. bei.

"«/ 5,82 ppm
2. eis«Isomeres; Triplett zentr. bei

</ 6,37 Ppm -'■■■' , I

Beispiel 7: 2~Methyl-4-(3-inethylaminopropyliden)-9» 10- dlhydro-^H-benzoi 5 , 6 3 cy c 1 ohep ta [ 1-, 2- d 3 oxa zo 1

Ein Gemisch von 8,05 E ^=(3~Dimethylaminopropyliden)'-2-methyl-9,lO-dihydro-4H-benzo[5s63dyelob,epta[l,2-ä3oxazol (cis- und trans-Isomerengemisch, erhalten nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 482 g Chlorameisensäureäthylester und 40 ml Toluol wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und etwaiges unverändertes Ausgangsmaterial durch anschliessende Extraktion mit 10 ml | Portionen 2 N Salzsäure entfernt. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Zwischenprodukt 4-(3-C8rbäthoxy-3-methyl-aminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo [5r6]-cyclohepta[l,2-d3oxazol als Rückstand erhalten wird. Letzteres wird in Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch von 6,7 g Keliumnydroxid und 65 ml n-Butanol

Ö0SS30/t9ia

^;'θ Γ 16957Ö8 - 28 - ' ■■ 600-6119

während l8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum auf 5 g wird der Rückstand in 80 ml Benzol und 80 ml Wasser aufgenommen und die Benzolphase mehrere Male mit Wasser gewaschen und sechsmal, mit 20 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die saure wässrige Lösung wird durch"Zugabe von Kaliumhydroxid stark basisch ^ gestellt (pH 12 bis 14) und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Anschliessend wird die getrocknete Methylenchloridlösung eingedampft und das als OeI erhaltene Produkt durch Vakuumdestillation (lj50° Badtemperatur, 0,001 mm Hg) gereinigt. \ 2-Methyl-4-(5-methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H--benzo[5j63cyclohepta[l,2-d3oxazol wird als ein Gemisch seiner eis- und trans-isomeren Formen erhalten und durch sein NMR.-Spektrum (60 Megaherz, CDCl,-Lösung, Tetramethylsilan als Internetioneler Standard) charakterisiert-

Vinylprotone? 1. trans-Isomeres; Triplett zentr. bei ^ </ 5»Ö2 ppm

2. cis-Isomeres; Triplett zentr. bei </ 6,3»4 ppm ^Λ ν

Beispiel 8; 2-Methyl-4~(3-methylaminopropyllden)-9»10- V dihydro-^H-benzo[5»6 3 cyclohepta[1,2-d3oxazol

Zu einer Lösung von 15 g 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-

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- 29 - βθθ-6119

2-methyl-9»10-dihydro-4H-benzol5*6]cyclohepta[l,2-dloxazol in 4ö ml abs. Benzol wird tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 7>8 6 Bromcyan in J>0 ml abs. Benzol hinzugefügt, das Gemisch während 12 Stunden bei 2Q° stehen gelassen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther _Λ aufgeschlämmt, das erhaltene Gemisch filtriert und das _ ' Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei 4-(3$-Cyano-3>methylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo [5j6]cyclohepta[l,2-d]oxazol erhalten wird,

b) 2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-

benzoE5»63cyclohepta[l,2-d]oxazol *

9,2g 4-(J-Cyano-J-methylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5»6Icyclohepta[l,2-dloxazol (erhalten nach dem in Beispiel 8 a) beschriebenen Verfahren) werden mit 22 ml Eisessig, 22 ml 11 N Salzsäure und l46 ml Wasser vermischt und das erhaltene Gemisch an- \ ™ •schliessend während 4 Stunden am.Rückfluss erhitzt. I Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 25 tigern wässrigem Kaliumhydroxid basisch gestellt (pH 12 bis 14), dreimal mit 50 ml Portionen Benzol extrahiert, die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9,10-dlhydro-4H-benzol5ß]~ cyclohepta [-1,2-U]OXaZOl als ein Gemisch seiner eis- und trans-isomeren Formen erhalten wird.

009830/1918

Beispiel 9; 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9 f 10-dihydro-4H-benzo[5 , 6]cyclohepta Cl,2-d3thfazol

a) S-Methy^^lO-d^hydro^H-'ben^
thiazol-4-on

P Durch eine Suspension von 30 g K8Üum-tert .-butoxyd in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird gasförmiger Schwefelwasserstoff durchgeleitet, wobei . sich Kaliumhydrosulfid bildet. Unter weiterem Durchleiten von gasförmigem Schwefelwasserstoff wird auf 5° abgekühlt und 15 g^-Methyl-gao-dihydro^H-benzo-[5»6]cycloheptaCl,2-d]oxazol-4-on hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei 25° gerührt und anschliessend über 400 g Eis geschüttet. Nach vorsichtigem Ansäuern auf pH 4 mit konzentrierter Salzsäure wird abfiltriert und das Filtrat zweimal mit je ISO ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol extrakte werden mit 60 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zu 30 ml Diäthylather gegeben und der ausfallende Niederschlag abfiltriert, Wobei 2-Methyl-

4-on vom Snip. 138-l4l°C erhalten wird.

Zu einer Grignard-Mischung, hergestellt in der üblichen Weise durch Reaktion von 1,6 g Magnesium mit 8*2 g 3-Dimethylaminopropylch.lorid in 4o ml Tetra,-

600-6119

hydrofuran bei 0°, werden 5*705 g 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cycloheptatl,2-d3thiazol-4-on gegeben. Das erhaltene Geraisch wird während 30 Minuten bei 0⁰C gehalten und anschliessend 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Danach werden die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 4-(>-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-methyI-9,10-dihydro-4H-benzo[5#6 3-cyclohepta[l,2-d3thiazol als dickflüssiges OeI erhalten wird.

, 2;d 3 thiazol

Das nach Beispiel 9 b) erhaltene 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-methyl-9»10-difcurdro-4H* benzo[5»63cyclohepta[l,2-d3thiäzol wird während Minuten* mit 100 ml 4,4 N athanolischer Salzsäure am Rückfluss erhitzt und das erhaltene Gemisch zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und zur Entfernung etwaiger Nebenprodukte mehrere Kaie mit Aethylacetat gewaschen«

009830/1918

- 32 - 600-6119

Durch Zugabe von 5 N Natriumhydroxidlösung wird die wässrige Phase basisch gestellt (pH 12) und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird bei 0,2 mm Hg und 15O-l8o°C Badtemperatur destilliert, wobei das 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo-C5»63cyclohepta[l,2-d]thiazol als Gemisch seiner eis- und trans-isomeren Formen erhalten wird*

NMR.-Spektrum (60 Megaherz, CDCl^-Lösung) Vinylprotone: 1. trans-Isomeres; Triplett zentr. bei

cf 5*86 ppm

2. cis-Isomeres; Triplett zentr. bei <f 6,56 ppm

Methansulfonat

Zu einer Lösung von 4,1677 g 4-(jJ-Dimethylamino- W propyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5_i6]-cycloheptatl,2-d]thiazol in 50 ml abs. Aethanol wird tropfenweise eine Lösung von 7,4l ml 2,10 N alkoholischer Methansulf ons äure hinzugefügt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Schaum erhalten wird. Dieser wird mehrere Male mit abs. Aether gewaschen, wiederum getrocknet

009830/1918 Bad

55 ~ 600-6119

und der feste, brüchige Schaum unter Feuchtigkeitsaussehlusspulverisiert, wobei man das beinahe farblose, amorphe Methansulfonat des 4- (jJ-Dimethylaminopropyiiden) ~2-methyl-9* 10-dihydro~4H-benzo[5_t6lcyclohepta[l,2-'d]thiazQls erhält.

Beispiel 10; 2-Methyl»4-(3-methylaminopropyliden)- . . Q,lQ-dihydro-4H-benzo[5 , 6lcyclohepta C1,2-d]-thiazol

Ein Gemisch von 8,036 g 4-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6lcycloheptatl,2-d]- thiazol (eis- und trans-Isomerengemisch, erhalten nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren)♦ 4,82 g Chlorameisensäureäthylester und 4o ml Toluol wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und etwa unverändertes Ausgangsmaterial durch änschliessende

Extraktion mit 10 ml Portionen 2 N Salzsäure ent- "

fernt. Die ToluollöVsung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Zwischimprodukfc 4-(3-Carbäthoxy-3-methylaminopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6]- cyclohepta[l,2-d]thiazol als Rückstand erhalten wird.

Letzteres wird in Stickstoffatmosphäre mit einem· Gemisch von 6,7 g Kaliumhydroxid und 65 ml n-Butanol

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695788

- 34 - ' 600-6119

während l8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum auf 5 g wird der Rückstand in 8o ml Benzol und 80 ml Wasser aufgenommen und die Benzolphase mehrere Kaie mit Wasser gewaschen und sechsmal mit 20 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die saure wässrige Lösung wird durch Zugabe von Kaliumhydroxid stark basisch gestellt (pH 12 bis 14) und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, Anschliessend wird die getrocknete Methylenehloridlösüng eingedampft und das als OeI erhaltene Produkt durch Vakuumdestillation (130⁰C Badtemperatur, 0,001 mm Hg) gereinigt.

2-Methyl~4~O-methylaminpropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6IcycloheptaEl,2-dlthiazol wird als Gemisch seiner eis- und transisomeren Formen erhalten und durch sein NMR.-Spektrum (60 Megaherz, CDCl^-Lösung, Tetramethylsilan als Internationaler Standard) charakterisiert.

Vinylprotonej 1. eis-Isomeres; Triplett zentr. bei

<f 6,54 ppm

2. trsns-Isomeres; Triplett zentr. bei cf 5*81 ppm

Beispiel 11; 2-Methyl-4- (3-methylaminopropyliden) -9,10-äihydro-4H-benzo[5 »63 cycloheptatl,2-dlthiazol

0C9330/1918

35 - 6οο-βΐΐ9

Zu einer Lösung von 15 g 4-(3-Bimethylamino-· propyliden)-S-methyl-Qj10-dihydro-4H-benzot5>6]cyelophepta[l,2-d]thiazol in 4o ml abs.

Benzol wird tropfenweise bei Raumtemperatur eine

Lösung von 7,8 g Bromcyan in JO ml abs. Benzol i

gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 12 Stunden bei 20° stehen gelassen-und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt, das· erhaltene Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei das 4-(3-Cyano->-methylaminopropyliden)-2-methyl~9*10-dihydro-4H-benzo- [5,6]cyclohepta[l,2-d]thiazol erhalten wird.

_ζ§Jcycloheptatl,2;d]thiazol ]

9*2 g 4-(3-Cyano-3-methyleminopropyliden)-2*methyl-9,10-dihydro-4H-benzoi5,6]cycloheDta Cl,2-d]thiazol werden mit 22 ml Eisessig, 22 ml Il E Salzsäure und 146 ml Wasser vermischt und das erhaltene Gemisch anschliessend während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft, der

0 0 9 8 3 07 1918 BAD original

- 56 ■'■- 600-6119

Rückstand mit einer 25 #igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung basisch gestellt (pH 12 bis l4), dreimal mit 50 ml Portionen Benzol extrahiert, die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo-[5,6]cyclohepta[l,2-d]thiazol als Gemisch seiner eis- und trens-isomeren Formen erhalten wird.

Beispiel 12: 2-Methyl-4-(3-dimethylaminopropyllden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-d]oxazol

Ein gerührtes Gemisch von Ig 4-(>-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo-[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazol und 15g konz.Schwefelsäure (96$) wird während 1 Stunde bei .20⁰C gehalten. Das Gemisch wird anschliessend auf 100g Eis geschüttet und das hierbei erhaltene Gemisch durch Zugabe einer4o#igen wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung (unter Kühlung) auf pH 10 eingestellt. Danach wird J5 mal mit Jeweils 20 ml Benzol extrahiert, die vereinigten Benzol-Extrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man das ölige Gemisch von eis- und trans-2-

Methyl-4-(3-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxazol.

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37 - ' . 600-6119

Beispiel 13; 2-Methyl-4-(3-dimethylaminopropyliden)-9, lO-dihydro^H-benzo E5» 6 Icyclohepta-[l,2-d}oxazol·

Unter Verwendung des im Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens, Jedoch unter Ersatz der konz. Schwefelsäure durch 15 g Polyphosphorsäure und Er- ^ hitzen auf 50°C während 1 Stunde erhält man ebenfalls ein öliges Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-4-(3-'di!Tiethyl--aminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cyclohepta[l,2-d]oxazol.

Beispiel l4; 2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9_>10-dihydro-4H-benzo[5>6]cyclohepta-[l_t2-d3thiazol

Unter Verwendung des im Abschnitt b) des Beispiels 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Weg- a

lassung von Eisessig und Kochen des Reaktionsgemisches während 8 Stunden am Rückflusskühler gelangt man zu einem Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*6lcyclohepta[l,2-d 3thiazol.

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I *■ » tit

• I

- 38 - 600-6119

Beispiel 15; cis-2-Methyl-4-(3^r-dimethylaminopropyllden)-9»10-dihydro-4H-ben2o-[5«6]cyolohepta[l,g-d]thlazol und

trans-2-Methyl-4-(3'-dlmethylamlnopropyllden)-Q,10-dihydro-4H-benzo-[5>6]cyc.lohepta il, gj-dlthlazol

6l4 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,61cyclohepta[l,2-d3thiazol, das durch Vakuum-Destillation, gereinigt wird, werden in 12 Liter einer I₁IN Chlorwasserstoffsäure eingetragen und das erhaltene Gemisch gerührt, bis eine vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird anschliessend bei 25° C kontinuierlich mit Chloroform extrahiert, bis die organische Phase 290 g festes Produkt enthält» (Dieses wird durch wiederholte Entnahme bestimmter Volumen-Anteile der Chloroformphase, Trocknen desselben über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne festgestellt). Dann wird die Extraktion unterbrochen* die Chloroform-Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstands der aus 29Qg eines kristallinen Produktes besteht, wird mit J5000 ml trockenem Diäthyläther

- 39 - 600-6119

behandelt. Die gewaschenen Kristalle werden durch Filtration isoliert. Das so erhaltene trans-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,10- dihydro-^H-benzotSföJcycloheptaCl^-dlthiazolhydrochlorid schmilzt zwischen 193 und 2l4°C. Nach

Umkristallisieren aus 300 ml Methanol und 1200 ml ^

Diäthyläther schmilzt das Salz bei 225°C (Zers.). ™

Die wässrige Phase der obigen Extraktion wird durch Zugabe von 4o#iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (unter Kühlung) auf pH 10 eingestellt. Danach wird 3 mal mit jeweils 1500 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Hierbei erhält man als Rückstand das ölige cis^-Methyl^-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo [5,6 lcyclohepta-[l,2-d]thiazol. Dieses wird in 3500 ml Diäthyläther gelöst und der Lösung 2000 ml einer (2,l4 N) Lesung |

von Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugesetzt. Hierbei bildet sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird. Das so erhaltene cis-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cyclohepta [1,2-d Jthiazolrdihydrochlorid schmilzt bei l43°C (Zers.).

009830/1918

.„ X 1695780

- 4ο - 600-6119

Für die obige Reaktion können an Stelle von Chloroform auch Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichlorethylen als Extraktionsmittel verwendet werden.

Beispiel 16; cis-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropylideh) 9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cyclohepta-[l,2-d3oxazol und

trans-2-Methyl-4-(3^t-dimethylaminopropyli-

hepta[l,2-djoxazol

6l4 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Methyl-4-3^l-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-ben2;O-[5*6lcycloheptatl,2-dJoxazol, das durch Vakuum-Destillation gereinigt wird, werden in 12 Liter einer 1,1N Chlorwasserstoffsäure eingetragen und das erhaltene Gemisch gerührt, bis eine vollständige Lösung eintritt* Die Lösung wird anschliessend bei 2p°C kontinuierlich mit Chloroform extrahiert, bis die organische Phase 290 g festes Produkt enthält. (Dieses wird durch wiederholte Entnahme bestimmter Volumen-Anteile der Chloroformphase, Trocknen desselben über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne festgestellt). D&nn wird die Extraktion unterbrochen, die Chloroform-Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand,

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der aus 290 g eines kristallinen Produktes besteht, wird mit 3Q00 ml trockenem Diäthylather behandelt. Die gewaschenen Kristalle werden durch Filtration isoliert. Das so erhaltene trans- 2- Me thy 1-4- (J> '-dimethylaminopropyliden) -9,10-dihydro-4H-benzo[5 ί6]cyelohepta-D.,2-d]oxazol-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus 300 ml Methanol und 1200 ml Diäthyläther bei g

202-207⁰C (Zers.). . Ϊ '

Die wässrige Phase der obigen Extraktion wird durch Zugabe von 4o#iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (unter Kühlung) auf pH 10 eingestellt» Danach wird 3mal mit Jeweils 1500 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Hierbei erhält man als Rückstand das Ölige cis-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,IQ-dihydro-4H-benzo[5,6icyclohepta[l,2-d]oxazol. Dieses wird in "5500 ml Diäthyläther gelöst und der Lösung 2000 ml einer 2,14n Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugesetzt. j | Hierbei bildet sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird. Das so erhaltene cis-2-Methyl-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[5*63cyclohepta[l,2-d]oxazol-hydrochlorid schmilzt bei 24>245°C (Zers.). .

Für die obige Reaktion können an Stelle von Chloroform Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen als Extraktionsmittel verwendet werden.

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Claims (22)

-42 - 600-6119 Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I₉ worin R, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R₂ für llkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, für Wasserstoff oder Phenyl, R₂, für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Y für Sauerstoff oder Schwefel und X für Wasserstoff oder Halogen stehen, sowie ihre optischen Antipoden und Säureadditionssalze.

2.. 4- (3-Dimethylaminopropyliden) -2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cycloheptaCl,2-d]oxazol.

3· 4-(3-DimethyTaminopropyliden)-2-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5»6]cycloheptaEl,2-d]· oxazol.

■■ ': . ■■-. -V

4. 8-Chlor-4-(3-dimethylaminopropyliden)-2-

methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-dloxazol.

5. 6-Chlor-4-(3-dimethylaminopropyliden)-2-methyl-9*lÖ-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-d]oxazol.

. 1967)

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r *

- 4} - 6OO-6II9

6. 4-(j3-Dirnethylaminopropylida])-2-äthyl-9,10-dihydro~4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-dJoxazol.

7. 2-Methyl-4-(j5-rnethylaminopropyliden)-9,,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta[l,2-d]oxa?ol.

8. 4-(3-Dimethylamihopropyliden)-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,63cyelohept8[l_r2-d]thiazol. ™

9. 2-Methyl-4-(3-methylaminopropyliden)-9,10- · dihydro-4H-benzo[5*6]cycloheptaCl,2-d]thiazol.

10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer optischen Antipoden und

Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass j

man .;<—

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R₂ - IU, X und Y obige Bedeutung besitzen und R' für Alkyl mit . 1-4 Kohlenstoffatomen steht, aus Verbindungen der Formel TI, worin R|, R« - %* X-und Ϋ obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet* oder

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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin Rg - R^, X und Y obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel Ie den Substituenten R* abspaltet»

und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder Säureadditionssalze überführt, · ·

12. Verbindungen der Formel JIIa, worin R, fill* Wasserstoff oder Phenyl, R^ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X für Wasserstoff öder Halogen stehen.

[l,2~d]oxazol-4-on.

14. a
cyclohepta[l,.2-d]oxazol-4-on.

15. 8-Chlor-2-methyl-9,10-dlhydro-4H-benzot5,6] cyclohepta[l,2-dloxazol-4-on.

16. 6-Chlor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6] cyclohepta[l,2-d3oxazol-4-ori.

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17« 2-Aethyl-9A0-dihydro-4H-benzo[5,6]cyelohept8-[l,2-d]oxazol-4-on,

18. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet : durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel IHa

als Wirkstoff, a

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHa, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel iv, worin R, und X

obige Bedeutung besitzen, mit einer Säure " ' : und/oder einem reaktionsfähigen, funktioneilen Säurederivat einer Säure der Formel VIII, worin R₂, obige Bedeutung" besitzt, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel HHaI, worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls zusammen mit einer anderen |

Mineralsäure umsetzt» oder

b) Verbindungen der Formel V/ worin R.., R^, und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoff säure der Formel HHaI, gegebenenfalls zusammen mit einer anderen Mineralsäure, in ■ * Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionelleri Säurederivates einer Säure der Formel VIII behandelt.

009*307 .T81.8

a I i

» ι

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20. Verbindungen der Formel IIIb, worin R, für Wasserstoff oder Phenyl, R^ für Alkyl mit 1-4' Kohlenstoffatomen und X für Wasserstoff oder Halogen stehen. .

21. 2-Methyl-9,10-dihydro-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[l,2-d]thiazol-4-on.

22. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel HIb als Wirkstoff.

2J. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel HIb, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lila, worin R ,. Rj, und X obige Bedeutung besitzen, mit einem Schwefelungsmittel behandelt.

^v OerPatefitanwaltf

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