DE1695442A1 - Therapeutisch wirksame N-Aminoalkyl-N-benzylamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Therapeutisch wirksame N-Aminoalkyl-N-benzylamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
I)IPIi. ING. G. PtTLS SCH WEIGERSTRASSE 2
DR.E.T.PECHMANN ή C Q CT Λ / O »*ω»°» 23 06 Sl
486
E e s c h r e i "bun g
zu der 'Patentanmeldung
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-MILES LABOHAIÜHIBS.IHC. -
1127 Myrtle Street
Elkhart, Indiana, USA
Elkhart, Indiana, USA
"betreffend
therapeutisch wirksame iNf-Aminoalkyl-iT-benzylamide und
Verfahren zu ihrer Heretellung.
Die Erfindung betrifft eine neue Heihe von ΪΓ-disubstituierten
Amiden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Amide, bei denen das Amid-Stickstoffatom durch eine
Alkylgruppe, die ihrerseits wiederum einen heterocyclischen
Rest als Substituenten trägt, und durch eine Benzylgruppe
substituiert ist. Insbesondere betrifft die Erfindung solche if-disubstituierte Amide, die pharmakologisch wertvoll sind.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung l£issen sich durch
folgende allgemeine Formel, wiedergeben:
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-2 - Λ&.-5Ϊ 48b
1&95U2
Il ι
worin R ein niederer Alkylrest, wie üthyl. oder tert.-Butyl,
ein niederer Cycloalkylrest, wie Cyclopropyl, ein Arylrest,
wie Phenyl, oder ein heterocyclischer Rest, wie 2-]?uryl, ist,
R und R ein v/ass erst ox fat om, einen niederen Alkyl- oder
Arylrest "bedeuten und voneinander Terscnieden sind und eines
von "beiden ein "wasserst off atom ist, und B einen netereocyelisehen
Rest darstellt, der mit der benachbarten CH-Gruppe über ein Stickstoffatom' des heterocyelischen xiestes verbunden
ist. Der heterocyclische Rest kann selbst wiederum durch eine Phenyl- oder Hydroxylgruppe substituiert= sein und kann
noch andere Heteroatome im Ring enthalten, wie Sauerstoff, Schwefel oder weitere Stickstoffatome.
• ■.-■■ . ■■'■ ■■'■■.■■;■■
Bei einer bevorzugten Gfruppe von Verbindungen ist die
an das Amids tickst off atom gebundene Alfcylenseitenkette sov/ohl
durch einen Phenylrest als auch einen Stickstoffheterocyclus,
wie 1-Piperidyl, 4-Phenyl-i-piperidyl, 4-Phenyl-4-hydroxy-1-.
piperidyl, 4-Phenyl-i-piperazinyl oder 1-Morpholinyl, substituiert. Insbesondere werden solche Verbindungen bevorzugt,
bei denen H ein Phenylrest ist.
: ■■;■'■■■ ''■;■■.■■■■ BAD
109815/21Ü %^ "
iA-!>3 486
Die erfinduQgsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht
Herstellen, indem man die entsprechenden Äthylendiamine mit
einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid, einem üster,
einer Garbonsäure oder einem Garbonsäureanhydrid, umsetzt. ])ie gewünschten jLthyleimiamin-Abkommliiige können leicht
uureh eine* Reihe ,von Keaictionen synthetisiert v/erden. Solche
Reaktionen verlaufen beispielsweise nach folgenden (xleichun-
gen, axe die Herstellung einer typischen Verbindung zeigen, ~
nämlich von M-Bensyl-F-^-'(4-phenyl-1 -piperidyl)-propyl7-
1 2 *
propionamid der Porin el V-, in der H ein Äthylrest ist, R
ein Wasserstoff atom bedeutet, ~R? einen Ilethylrest darstellt
und B ein 4-Fhenyl-i-piperiäylrest ist.
+ ClCüpKBr
II
LiAlH4
III
J · WXie " T THi1
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IB95442
- 4 -■■■..■- "'\ ΊΑ-33 486
-°6HE>
(G2H5GO)2O
IV
Den obigen Gleichungen ist zu entnehmen, daß man das
Produkt in Jorrn seiner freien Base herstellen kann durch Umsetzung
des Äthylendiamin-I/erivats 1m-/2-(.4-Phenyl-1-piperidyl)■
propyl7-benzylaminQ aer formel V mit Propionsäureanhydrid,
L'iese iteaktion" läiit -sich am bequemsten curchführen, indem man
ciie Reaktionspartner in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie Chloroform, !benzol oder Pyridin, am Rückfluß
kocht. Das als Zwischenprodukt auftretende Äthylendiamin-Derivat
der Formel IY laut sich aus dem entsprechenden Amid,
nämlich li-Benzyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-propionamid der
Formel HL durch Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels
erhalten. Bei der obigen Gleichung ist das Reduktionsmittel
Lithlumaliminiumhydrid, welches man im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittel^ wie Tetrahydro-
1098 15/2194 BADORiGlNAL
- 5 - 1A-53 486
furan (THf) verwendet, wobei zum Rückfluß erwärmt wird.
Anaere chemische Reduktionsmittel lassen sich ebenfalls zur
Reduktion das Ami ds der formel III verwenden.
Bas Zwischenprodukt III ist durch Kondensation von·
ϊί-Benzyl-^-brompriopionamid der Formel II mit 4-Phenylpiperidin
zugänglich, wie dies in der obigen Gleichung gezeigt ist. Biese Kondensation verläuft äußerst zufriedenstellend
bei Verwendung einer Base und eines geeigneten
Lösungsmittels. Sie kann ebenfalls zweckmäßigerweise unter Rückfluß erfolgen.
Wie oben gezeigt wurde, läßt sich die Verbindung der formel II durch Umsetzung von (X-Brompropionylchlorid der
formel I mit Benzylamin unter Schotten-Baumann-Bedingungen
herstellen, indem man die Reaktion beispielsweise in einem geeigneten inerten !lösungsmittel, wie Benzol, mit einer
wässrigen Base, wie Hatriumhydroe-xyd, durchführt.
Einzelheiten der Synthese von Verbindungen der formel V
gehen aus dem noch.folgenden Beispiel 2 hervor.
Das- als Endprodukt gewünschte N-disubstituierte Amid
der formel V läßt sich als kristalliner feststoff in form
seiner freien Base oder ganz einfach in form seiner durch
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- 6 -'■ ■ - ■ ΛΑ.-Ύ5 4ö6
Ijmsetzung mit der geeigneten Säure erhaltenen, verschiedenen
tjäureadditionssalze gewinnen,,
Andere in den HaJuiaen dieser ürfinäung fallende Verbindungen
kpnnen auf ähnliche Art und Weise hergestellt und in Form, ihrer freien Jcase oder verschiedener Salze isoliert
v/erden. Um die erf inaungsg emäß en Verbindungen für pharmakologische
Zwecke zu verwenden, müssen deren Salze natürlich
pharmakologisch verträglich sein. !Für nicht pharmakologisehe
Verwendungszwecke lassen sich jedoch auch andere Salze bilden, "beispielsweise zum Trennen von Gemischen verseiiieaener
Isomerer dieser Verbindungen oder von Gemischen dieser Verbindungen
mit Verunreinigungen durch Hebenreaktionen.
Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist,
lassen sich durch eine ähnliche Folge von fiealrtionen herstellen,
wie dies aus den folgenden Gleichungen hervorgeht. Diese zeigen die Herstellung einer typischen Verbindung,
nämlich von ÜT-Benzyl-N-/!-phenyl-2- (4-phenyl-1 -piperidyl) äthyl7-propionamid,
Formel II, worin H ein Äthylrest ist,
2 3
H einen Phenylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom darstellt
und B ein 4-Phenyl-1-piperidylrest ist.
10981 B/2
- 7 - 1A-O5 486
0^ *■ <- ' x ' " J Toluol
VI
IiAlH, ^
VIII
IX
Den Gleichungen ist zu entnehmen, daß zur Herstellung
dieser Verbindung eine ähnliche Ac* lierungs- und Redulctionssxufe
verwendet wird, v/ie dies "bereits "bei der vorherge-ienden
Umsetzung gezeigt wurde. Das Zvd-schenprodukt VII stammt jedoch
aus der Kondensation von 1 -(o<,-Glilorplienylacet3rl)-4-pheny!piperidin
mit Benzylamin.
gAD 1098 15/2194
169SA42
- 8 - ■'■■'■.. 1Ä-33 486
Einzelheiten der Synthese der Verbindung gemäß Formel IX sind im späteren Beispiel 5 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch'
nützlich und wirken beispielsweise anaigetis-cti. Sie können
nach bekannten Verfahren zu einheitlichen Dosierungsformen
formuliert werden.
L'ie Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
II-Benzyl-iT-/T-methyl-2-(4--pheny 1-1-piper idyl )-äthyl7-propion-
amid.
a) li-/T-Methyl-2-(4-phenyl-1 -piperidyl)-äthy3j7-benzylamin.
a) li-/T-Methyl-2-(4-phenyl-1 -piperidyl)-äthy3j7-benzylamin.
4-Phenylpiperidin (0,5 Mol) und(X -Bromproipionylchlorid
(0,5 Mol) wurden unter Schotten-Baumann Bedingungen umgesetzt, wobei man die Hälfte der [Rohprodukte unter Rückfluß zusammen
mit 23,5 g Benzylamin (ü,22 Mol), Natriumcarbonat (26,6 g);
(0,24 Mol) und 350 ml 2-Propanol 16 Stunden lang kochte.
Man filtrierte das Gemisch und engte das Filtrat im Vakuum ein. Eine Lösung dieses Konzentrats in Tetrahydrofuran (THF)
wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(LiAlH4) (19 gi 0,5 Mol) in 200 ml THF zugesetzt,
und man erwärmte das ü-emisch 20 Stunden lang unter
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R-S ' "'it-»
- 9 - 1A-33 486
Rückfluß. Die abgekühlte Mischung wurde in üblicher vveise
mit 19 ml H2G, 19 ml 20yo-iger NaOH und 57 ml HpO zersetzt.
Man filtriete das G-emisch, engte das iiltrat im Vakuum ein
und destillierte zweimal, wobei sich ein Produkt-mit einem
Siedepunkt von 152 bis 1620G.00,10 bis 0,13 mm) in einer Ausbeute
von 34,5 g (51 f>) ergab.
Analyse: berechnet für O21H28N2:- Ii 9,10
gefunden: Ii 9,39.
b) H-l5enzyl-M-/T-methyl-2-(4-phenyl-1 -piperidyl) -äthyl/-
prOpionamid-oxalat.
Eine benzolische lösung von N-/T-Methyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl^-äthyl7-benzylamin
(34,5 g; 0,112 Mol) und propionsäureanhydrid (2O4. g; 0,2 Mol) wurde 2 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt. Man entfernte das lösungsmittel im M
Vakuum und schüttelte das Konzentrat mit verdünnter HaOH und Äther aus. Die Ätherextrakte wurden abgetrennt und mit MgSO,
getrocknet. Zu der Ätherlösung der freien Base wurde eine Ätherlösung von Oxalsäure (13,5 gj 0,15 Mol) zugesetzt, umJ3
ein viskoses produkt herzustellen, das beim Abkühlen fest wurde. Das feste Salz wurde gesammelt, erneut in heißem
Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, mit Äther verdünnt und gekühlt. Das Oxalat wurde gesammelt
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1b95442
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und getrocknet. Ausbeute 21,7 g (42,7 /&)» Schmelzpunkt
142 "bis 144°G (Zersetzung).
142 "bis 144°G (Zersetzung).
Analyse: "berechnet-für ϋ,^Λΐ. ,^M1X) ' C^H^O,:
ίί 6,17; Grunds ti c Is toff 3,08
gefunden: Ii 6^54; Grundstickstoff 3,02.
gefunden: Ii 6^54; Grundstickstoff 3,02.
H-!benzyl-N-^- (4-phenyl-1 -piperidyl) -pr opy^-propionamid.
a) Έ-/2-(4-Phenyl~ 1 -piperidinyl)-propyl^-benzylamin. "
Ein Gemisch aus M-!benzyl-Ä-brompriopionamid (48,4 g;
0,2 Mol), 4-Phenylpiperidin (32,2 g; 0,2 Mol), natriumcarbonat
(23,3 g; 0,22 Mol) und 400 ml 2-Propanol wurde unter Rückfluß
und Rühren 16 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das ELltrat im Vakuum zu einem voskosen Amid
eingeengt. Dieses in I1Hi1 "befindliche Amid wurde langsam zu
einer gerührten Suspension von LiAlH. (12 g; 0,316 Mol) in 200 ml THF zugesetzt, und man erhitzte dieses Gemisch 16
Stunden lang unter Rückfluß. Das überschüssige LiAlH, wurde auf übliche Art und ',/eise zersetzt, wobei man dann das
Lösungsmittel im Vakuum entfernte und das Konzentrat destilliet· te. Der Siedepunkt des erhaltenen Produktes "betrug-168 bis 1820C (0,05 mm), bei einer Ausbeute von 34- g (55 0A)-
Stunden lang unter Rückfluß. Das überschüssige LiAlH, wurde auf übliche Art und ',/eise zersetzt, wobei man dann das
Lösungsmittel im Vakuum entfernte und das Konzentrat destilliet· te. Der Siedepunkt des erhaltenen Produktes "betrug-168 bis 1820C (0,05 mm), bei einer Ausbeute von 34- g (55 0A)-
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' 1695U2
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Analyses berechnet für C21H2qH.,i Ν 9,09
gefunden: N 8,90,
b) iM'~iieiizyl-M-/2-(4-piienyl-1 -piperidj-l )-pr opyl7-pr opionamid-
oxalat.
Eine Lösung aus M-/2-(4-piieny 1-1 -piperidyl )-propyl7~
benzvlamin (>4 g; 0,11 Mol), Propionsäureanhydrid (2b g; jtf
ü,2 Mol) und 2l?ü ml trocicenem Benzol v/urde 2 Stunden lang
unter Küclcfluß erhitzt. Man entfernte das lösungsmittel im
Vakuum, machte den Rückstand mit verdünnter NaOH "basisch und extrahierte mit Äther, üie Atherextrakte \/urden" mit
MgSO. getrocknet, man setzte dann eine Ätherlösung von Oxalsäure. (12,5 g; 0,15 Mol) hinzu, wobei eine klebrige.zähe
Masse entstand, die "beim Abkühlen fest wurde. Der Feststoff wurde zweimal aus einem Gemisch von 2-Propanol, absolutem
Äthanol und Ätnylaeetat umkristallisiert. Ausbeute 21,7 g (45,3 °/i>), Schmelzpunkt Hy bis 1510G (Zersetzung).
Analyses "berechnet für G24Ii52Ii2U ^2 H2Ö4 : Ή 6'17
gefunden : K" 6,33.
N-Benzyl-U-/2-(4-hydroxy-4--phenyl-1 -piperidyl) -pr opyl/-
propionamid.
a) lf-/2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidylJ-propyl/^enz
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Ein Gemisch aus M-Benzyl-Oi-brompropionamid (48,4 g;
O,k Hol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (35 j 4 g; 0,2 Mol),
l'.atriumcarbonat (.23,4 gj 0,22 Mol) und 400 ml 2-Propanol wurde
,unter Rühren 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das J?iltrat im Vakuum zu einem
viskosen Amid eingeengt.
w Die Reduktion erfolgte durch tropfenweisen Zusatz einer
SliJP-Lösung des Amids zu einer gerührten Suspension von
LiAlH, (11.,4 g; 0,3 Mol) in 250 ml-I1Hi1 und 8-stündiges Erhitzen
des Gemisches unter Rückfluß. Das überschüssige LiAlH/ wurde in üblicher Weise zersetzt. Man filtriate das Gemisch,
konzentrierte das Piltrat im Vakuum und destillierte anschließend.
Der Siedepunkt des Produktes betrug 195 bis 2O5°G (ü,O75 mm), bei einer Ausbeute von 20 g (31 °/°).
A Analyse: berechnet für Gp^HpgN^o: Grundstickstoff 8,65
gefunden t Grundstickstoff 8,03.
b) iI-Benzyl-N-/2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propyl7~
propionamid-oxalat.
Ein Gemisch aus Έ-/2-(4-Hydroxy-4-phenyl-i-piperidyl)-propyl^-benzylamin
(20 g; 0,062 Mol), Propionsäureanhydrid (26 g; 0,2 Mol) und 250 ml trockenem Benzol wurde 2 Stunden
109815/219Ä ^
13 - 1A--5 5 486
lang am Rückfluß erhitzt, lias Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und der abgekühlte Eückstand mit verdünnter ETaOH
"basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Me Extrakte wurden
mit MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. 2u einer Ätherlösung
der freien Base setzte man eine Ätherlösung von Oxalsäure (12 g; 0,13 Mol) hinzu. Man dekantierte das Lösungsmittel
von dem entstanclenen^klebrigeii, zähen Salz a"b und
setzte neuen Äther hinzu, wobei sich nach mehrtägigem ■-Stehenlassen
dieses Ansatzes ein .ü'esj.tatoff bildete. Der feststoff'
wurde aus 2-Propano"l-Ather-Lö.sung umkristallisiert. Ausbeute
J7,9 g (24,5 )t>), Schmelzpunkt 142 bis 144°G (Zersetzung.).
Analyse: "berechnet für C^.H™^1^ * C2H2°4 : ^ b,96
gefunden : N 6,07.
üf-Benzyl-N-/2-( 4-piienyl-1 -piperazyl) -pr opyl7-pr opionamid. M
a) N-/2-(4-Plienyl-1 -piperazyl)-propy_l7-berizylamin.
Ein Gemisch aus M-Benzyl-^(-brompropionamid (48,4 g;
0,2 Mol), Phenylpiperazin (32,4 gj 0s2 Mol), Natriumcarbonat
(23,3,g; 0,22 Mol) und 400 ml 2-Propanol wurde 1b stunden
lang unter Rühren am Hückfluü gekocht. Das heiße Gemisch wurde
abfiltriert, und das ]?iltrat verdünnte man mit η-Hexan, v/obei
sich ein Feststoff bildete, den man aus einer wässrigen
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-H- 1A-53 486
^-Propanol-Metlianol-LÖBung umkrifitallisierte. Ausbeute 60 fj
(^3 yo), Schmelzpunkt 127 t/iß 1280G.
Meses Amid (oü g;. O,1B5 iiolj v/urde in ΪΙϋ1 ^elöct, dreimal
mit einem 1 ,5-fachen "bbersciiuid von LiAlE, über eine
G-esarritzeit von 40 oxuno.eii unter liückfluiS reciuziert, um so
die AmidcarTDonjlgrupoe· Z.U reduzieren. Das überschüssige .LiAlH,
versetzte man in üblicher Axt und l(ei£je, wobei ti.as iiltrat
sciiiieiilicii im Vairuum eingeengt und destilliert v/urde. i^er
Siedepunkt des Produktes betrug 1 bi>
bis 1-JC-0G (θ,05 ram), bei
einer Ausbeute von 33>5 g (5ö,5 '/ό) ·
Analyses berechnet für 0PqHo?^- : w 1-5,-59.
■'.- gefunden: 1 13,92.
b) H-Benzyl~E'.-ii/2-(4-phenyl-1-pipej:azyl)-propyl7-LpropionaGiid—
™ oxalat. =
Eine Lösung aus N-J/2'-$4-Phenyl-1-piperazyl)-propyl7-benzylamin
(33,5 gj 0,11 Mol), propionsäureanhydrid (26 g;
G-, k Mol) und 250 ml trockenem Beiizol wurde 3 ötunden. lang
am Hüokfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und das Konzentrat dann mit verdünnter HaOH tasisen
gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit
getrocknet und dann mit einer Ätherlösung von Oxalsäure
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- 15 - . 1A-35 4B6
(12g ; Ü,15 Hol) versetzt. Der entstandene Feststoff wurde
dreimal aus einer 2-propanol-Äther-Lösung umkristallisiert.
Ausbeute ^9S g (2υ ^), Schmelzpunkt 71,3°C (Zersetzung).
'Anal*se: berechnet für C2-H52M5U . C2H2U4: Έ S, 23
gefunden: H 9»34.
l\i-Benzyl-M-/ϊ-pheny 1-2- (4-phenyl-1 -piper iciyl) -äthy ]J7-
propioiiamid.
a) ti-/T-Piienyl-2-(4-phenjrl-1 -piperidy 1) -äthyl/-benzylamin.
a) ti-/T-Piienyl-2-(4-phenjrl-1 -piperidy 1) -äthyl/-benzylamin.
dt-CnlorplienylacetylcIilorid (113,5 g» 0,6 Mol) und 4-Phe^lpiperiäin
(56,6 g; ü,b Mol) wurden unter Schotten-Baumann
Bedingungen umgesetzt, v/obei 1 —(el -Chlorphenylaeetyl)-4-phenylpiperidin
als öl entstand. Dieses Öl wurde in 6OO ml !Doluol gelöst, und die Hälfte dieser Lösung ($twa 0,3 Mol),
Benzylamin (62,4 g; 0,6 Mol) und Kaliumiodid ('1g). wurden
unter Hünren 2O Stunden lang am Kückfluß gekocht. Das feste
Benzylamin-Hjdrochlorid wurde gesammelt, und das liltrat
lconzentriafce man im Vakuum zu einem Öl. Das Konzentrat wurde
in ΤΗϊ1 gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Suspension
von LiAlH. (17,1 gj 0,45 Mol) in 250 ml THi1 zugesetzt. Dieses
Gemisch behandelte man mit einer lEF-Lösung, die 17 ml Wasser
(tropfenweise) enthielt und sodann mit 17 ml 20^-iger NaOH
109815/2194
BAD
1695
-16 - 1A-35 4ö.b
und ί?1 ml Wasser. Bas Ü-emisch wurde abfiltriert, und das
I'ilträt engte man im Vakuum au einem feststoff ein, der eine
-1
sehr schwache Ämiac^rbonyiLande bei 1b4b cm im I.H. ergab.
Das feste Amin v/urae aus einer Aceton-2-Propanol-I)imethylformamid-n-Hexan-Lösung
umkri,stallisiert. Ausbeute 50 g (4b γο) , Schmelzpunkt 127,5°C.
Analyse: "berechnet für Ο^ΛΙ^ΛΪ^'. Μ 7,37
". gefunaen: M- 7,29. ~\ ■ -
-b) M-ienzyl-M-ZT-phenyl·-^- (4-phenyl-1 -piperidyl) -ätnyl/-
Sine Lösung aus ii-/T-phenyl-2-(4-plienyl-1 -piperidyl)-·
ätiiyl7-benzylafflin (2b g; O,Od76 Mol), Propionsäure anhy arid
(1u,4 g; 0,08 Mol) .und 200 ml Benzol v/urde 3 Stunden lang
unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem
Öl eingeengt.
CHGl5
•y i 1640 cm (Amid C=O) > kein F-H \ ^ - . max.
•y i 1640 cm (Amid C=O) > kein F-H \ ^ - . max.
Eine Ätherlösung Ton Oxalsäure (7,2 g; 0,08 Mol) wurde
zu einer Ätherlösung-der freien Base zugesetzt. Der entstandene
feststoff wurde gesammelt und dreimal aus einer Methanol-Äther-Lösung
umkristallisiert. Ausbeute 22,3 g (64 c/o),
Schmelzpunkt 133,0 bis 134,5°C (Zersetzung),
109815/2194
- 1? - " 1A-33 486
Analyses berechnet für C^H^ JS'gö ■· Ö2H2®4 *
G 72,11 j H 6,97 j Μ 5,42
gefundent C 71,69$ H 7,20; 1 5,37-· ■ '
a) M-Benzyl-K-/i-phe:ayl-2-(4~phe^
-1 -piper 14yl)-ätiiyl/-bQiizylaötin
{22 g; :Ö*Ö595 Mol) un,d Oyalopropanca^bonsäureehlLorid (6r3 gj
OjsOe; Mai); wurden iöxtea?^^ SchotteK-BaimaiwBedizigimgeö. atE einem
i'f iaEgeset2ttf der aus einer wässrigen IMJ
«mfeifistallisiert -wurde♦ Ausbeute 23,Sg (S1,2
SeLmelispimlEt 114,5 "bis 115»O°Ö·
berechnet fmr ^0Η^120? I. &»39
gefunden ί H 6»45«
-2-C4-phenyl-1 -piperidyl)-äthyl/-cyolopropyl-oarboxainiö-maleat.
Bie freie Base (23 gj 0,052 Mol) und 7g Maleirtsäure
wurden, in heißem Methanol gelöst, abfiltriert, und das Siltrat
wurde mit Ither unter Bildung eines Feststoffes verdünnt,
ier jfeatstoff vmrde aus einer Methanol-Ither-^liösung umkristallisiert.
Ausbeute 24,2 g(ö4,0 j4), üGiuaelzpunfet 155*5 bis 156,5°ö
TB 9-5.44
Λ λ-53
Analyse ι b er ec im et für ^,H^H^C1 . 0.H, CL:
: C 73, :66j H 6,66; If 5,05
gefunden« G 75»63; H b,97» M' 5,ö6,
a) I-^TK
^i-h^
(75,4 g| 0,22B lfel},>
'BenZylamia'(Φ9 iJ
(1 g) uöÄ 350 mi^ folnoX würden untei* -BtüiJfen 18 Stunden lang
am Hücicflaß ge&Qöivfc,, abfiltriert, und das Filtrat wurde irn
Yakuum. zu einem ül eingeengt. Sine.iDHS-Losung des Konzentrats
galj man langsam 2u einer gertilirten Suspension van ixAlii,
(13 gt 0,342 Hol) in 150 ml 'SMF9 und das Gemisch kochte-man -V-b
Stunden lang unter Rückfluß. Das öemisch vairde socLann abgekühlt
und langsam mit 13 ml Wasser in .ΪΒΤ behandelt, v/obei
man dieses £re-miö$h' dann mit 13 ial* einer 2ö/S-igen FäöH und.
39 ml Jasper behandelte, Das Gemisch wirde afcfiltyfert und
das Mltrat im ifakuM zu einem Öl eingeengte Bas
sierte aus einer wässrigen Acetonlösung, und der
wurde aus einer wässrigen Acetonlösung umkristallisiert*
(4'#)* Sohmelzpunkt 12t "bis °
- 1.9 - 1ä-53 486
Analyse: bereciinet für ΰ.,^Ιί-,ΛΤ, Ui IC 7,25
gefunden ϊ K ?s23.
u) i\i-!ben0yl-N-/i~piienjl-2-(4-h; droxy-4-phenyl-1-piperic;vl)-
äthyl/-priopiO2iamio..
Eine Lösung aus ii-/T-piienyl-2-(i4-h^croxy-4-pherLyl-1-
;;.iperidyl)-äthyl7-beii2jlamin (20 g; 0,052 KoI), propionsäure- M
anlijarid. (7»4 g; 0,057 Hol) und 200 Hl benzol wurde 3 Stunden
laiiy am liüclefluto gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt, und den feststoff kristallisierte man aus einer
wässrigen J)ME-Metlianol-Lösung um. Ausbeute 20,5 g (efa,2 jo),
bciimelzpunkt 170 bis 1710C.
Analj!>e: "berecliaet für 0.,J-L Im ~0 : IT o,33
gefunden : 1 o,44·
Die freie Base (20 gj 0,045 Mol) und 6 g Maleinsäure
wurden in heiüein Methanol gelöst, sodann abfiltriert, und
das. Filtrat verdünnte man mit Äther, wobei ein festes Salz
entstand. Das SaIs wurde aus einer Metlianol-Äther-Lösung umkristallisiert.
Ausbeute 21,3 g (β4,5 ;ί), Schmelzpunkt
183,5 bis 19Ü,5°G (Zersetzung).
Analyses berechnet für G2QH^H2O2 . G^H.O. ι
C 70,98; H 6,81;" Ii 5,02;
gefunden: G 70,31; H 6,67; N 5,03. 109815/2194 ,;
U-33 486
H-Lenzyl-ii-Zki-phenyl-^-^-phenyl-i -piperidyl)-äthyl/r-
projjionamid.
a) H-!benzyl·*· ck-chlorphenylacetamid.
jiine Benzollösung aus (^-Chlorphenylacetylchlorid (113,5 g»
(0,6 Hol) wurde langsam zu einer eiskalten, gerührten Lösung von Benzylamin (64,4 g; 0,6 Mol) in 650 ml Benzol und 200 ml
einer 2UfO-igen HaOH zugesetzt, und das Gemisch wurde in der
ICälte eine weitere Stunde lozLg gerührt. Man filtrierte das
Gemiscii ab, und der gesammelte Feststoff und der durch Einengan
des Filtrats erhaltene Feststoff wurden aus einer wässrigen Methanollösung umkristalliciert. Ausbeute 145 g (93 "/ο") ,
sctonelzpunkt 9ö,5 bei y7,0 G.
Analyse: berechnet für C-, ,.EL .ClMO: 'K 5,39
gefunden : I 5,26.
b) x^"-±ienzyl-2-phenyl-2-(4-phen3^1-piperid3fl)-acetamid.
Bin'Gemisch aus IT-Benzyl-C^-chlorphenylacetamid (62 g;
0,239MoI), 4-Phenylpiperidin (38,5 g>
0,239 Μοί), Natriumcarbonat
(28,6 f; 0,27 Mol) und 350 ml DMF wurde 20 Stunden
lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abfiltriert
und das Filtrat mit Methanol und "Wasser verdünnt und abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und =
1098 15/2194 .,-'."
BAD-ORfGlNAl .
1b95442
- 81 - lA-33 486
getrocknet. Ausbeute 73 »2 g (79,7 >■*), Schmelzpunkt 13;) bis
134°ö. ·
Analyses- "berechnet fur öggKggNpOs M" 7»29
gefunden s K 7,42,
c; H-Z'S'-Plienyl-^- (4-phenyl-1 -piperidyl) -äthyl/-Denzylamin.
line (HEÖP-Lösung aus ii-Benzyl-2-phenyl-2-(4-pltenyl-1-piperidyl)-acetamid
(73 gj 0,19.Mol) wurde langsam zu einer
gerührten Suspension von LiAIIu (11 g; ür285 Mol) in 150 ml
ΪΚΕ1 zugesetzt, und das öemiseli erhitzte man 16 Stunden am
Eückfluß« Bas abgekühlte Gemisch wurde mit 11 ml Wasser in
l'i-ii? (tropfenweise) umgesetzt,, und sodann mit 11 ml 20i /i-iger
NaOH und 33· ml Wasser, Das Gemisch wurde abfiltriert, das.
Eiltrat eingeengt und destilliert, Siedepunkt 210 bis 2180G
(0,15 mm), Ausbeute 46 g (65,4 $).
Analyses berechnet für G20H^gMp: Grundstickstoff 7,56
gefunden! Grundstickstoff 7,54«
d) M-Uenzyl-li-/2-phenyl-2-(4-phenyl-1 -piperidyl)-äthyl/-
propionamid-oxalat«
line Iiösting aus E-(</2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-äthyl7-benzylamin
(30 g? 0,081, Mol), Propionsäureanhydrid
109815/2194 . ■ BADORtGIHAL
1Ö95U2
-. ZZ.-"- ■■■ ' Λ L-Yo 4Ö.6
(10,8 g; 0,083 Mol) und 1 5o ml benzol v;uräe 2 otunden lang
unter iiückfluö gekocht. i,ie Lösung wurde mit verdünnter ίίεΟΗ
und mit V/asser gewaschen, dann mit MgäO, getrociaiot, abfiltriert
und im Ve.kuum eingeengt. xdese freie isase wurde in
Äther gelöst, und hierzu wurde schließlich eine Ätherlösung aus Oxalsäure (9 gj 0,1 Mol) "zugesetzt, wobei ein viskoses
Ol entstand, das "beim Abkühlen fest v/urde. Der !feststoff wurde
i.us einer 2-Propanol-Ät'he: -Lösung umkristallisiert. Ausbeute
35 g (95 °/i)t Schmelzpunkt 149,0."bis 14i,5°ö (zersetzung).
inalyses /bereeliaet für ^29%4^2ϋ * Ο2Η2°4 ζ
- .'. [ ©72,11; H6,97; M 5,42 ■ : :
gefunden: Q 71,55; H 6, „2; M 5,42, . .. ■ '■ ■- "
e) (-)l·]"-Benzyl-H-/2-phenyl-2-(4-phenylr-1-piper-iciyl)rr.äthjl7-T
propionamid. : - ' .
Dieses Oxalatealz (0,076 Mol) wurde in verdünnirer liaOH
suspendiert,, worauf man die freie Base mit Chloroform extrahierte«
Die Extrakte wurden filtriert und im Vakuum eingeengt.
Bas Konzentrat und. 10,5 g d-Weinsäure wurden in Methanol-2-
verdilaiit
Propanol gelöst und mit Äther unter Brwärmen br "bis sich
das Balz zu bilden "begann. ITach Abkühlen wurde das Salz gesammelt und getrocknet. Ausbeute 13 g (26,7 1P)* bchmelzpunkt
167 bis 1680C (Zersetzung).
109815/2194 BAD
- 23 - iA-'y;i 466
Analyse: "berechnet iMr C.^H-Jtf^ ^/1"-λ0ο s if 4, bo
gefunden : H 4,77.
.!.•ie freie iase v;uröe regeneriert, v.dtei man einen Sirup
erhält; /$J®l(S'L3 - 22,3°C.
f) ( + )N-3enz^l-l\f-/2"-plien3rl-2-(4-phenyl-1 -pipericy 1)-äthy l/-
propionaEiia.
ie ,
I1US JB1Xl- rat, aus dem mail die I'ai-traxvertiiiGung erlyllt,
wurde im Vakuum eingeengt und in vc-rdlämter EFaOH suspendiert.
extrahiert man die freie iase mit Chloroform. I>ie
Extrakte wurden mit MgSO, getrocknet, filtriert, ir. Vakuum,
eingeengt und ciurcii xirv.-ärieii unter Yalcuum getrocicaet. üusteute
Analyse: bereclmet für G^ JS^i^Ü : i: 6,^6
gexunaen : H b,1t
OHOl,
/ClJ 5 + 15,2°
τ·
Zusammenfassend läßt sich safcen, daa erfindungsgemäß
eine Reihe von M-Aminoallsyl-B-benEylamiaen geschaffen v/ird,
die als pharmazeutika geeignet sind.
1098 15/2194 '
Claims (7)
1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der allgemeinen
Formel . -
-CK2-JIf f-B ,
v/orin H ein niederer Alkyl-, niederer-Cycloalkyl-, Aryl-
2 3
oder iieterocyclischer liest ist, d und R ein Wasserstoffatom oder einen Arylrest bedeuten und voneinander verschieden
sind, und L einen heterocyclißclien liest darstellt, der an
aie benachbarte CH-üruppe über ein Stickstoffatom des; heterocyclischen
Restes gebunden ist, und deren SäureadditionsealseV
2. ii-Benzyl-M-/T-phenyl--2-(4-phen^ 1-1 -piper^dyl j-äthyl/-propionamido
3. N-Benzyl-I\f-/T-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-äthy]i7-cyclopropylcarboxamid.
1098 15/2194
U-33 486
4, M-Ben2yl~lix/T~plien.yl-2- (4-hydr oxy-4--phenyl-1 -piperidyl)
^-pr öpionamid.
5. ii-Ijenzyl-ii-/2-phen3'l-2-(4-plieiiyl-1 -piperidyl)-äthyl7-propionamieu
6. If erfahren zur hers te 11 un^ yo~a iclier^peutiseli wirksamen
Terbindungsen nach inspruch i feis 5S dadurch g e k e η η 2
e i c h η. e t , "daü- man eine "Verbindung der allgemeinen
Formel
oder
H2
OH^-IIH-G-CH-B
reduziert und die dabei erhaltene ITerbindung der Pormel
-MH-0H-iGHr,~L bzw,.
zu der gewünschten Verbindung aeyliert.
109815/2194
1b95442
.-■■■ ■ ■■" '*·
7. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen
Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5,dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen
formel O
K-C-GH-Y ,
worin X und Y unabhängige Halogenatome- sind, mit Benzylamin
umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen
formel
-CH,
sodann mit einer Verbindung der Formel BH zur Eeaktion bringt»
die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen
-GH2-IH-G-GH-B
au einer Verbindung der allgemeinen formel
BAD 109815/2194
486
tt
/ Vy-CiI2-MH-
reduziert und diese dann au der gewünschten Verbindung
acyIiert.
ö. Vorf hren sur herstellung \Ton therapeutisch wir χ:ε amen
Verbindungen nach Anspruch 1 bis ^, caciurch gekennzeichnet, o.ais man eine Verbindung o.er allgemeinen
Formel
II
Z-Ch-C-B ,
' R2
' R2
worin Z ein Halogenatom ist. mit iena^rlamin umsetzt, die dabei
erhaltene Verbindung der allgemeinen Sormel
P NS-CH2-UiE-Ci
«en einer Verbindung der allgemeinen j?orrael
-CH2-NH-CH-CH2-B
B2 ■ ■ '
reduziert und diese zu der gewünschten Verbindung ficyliert.
9549XX 109815/2194 ^
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1967
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- 1967-08-01 DE DE19671695442 patent/DE1695442A1/de active Pending
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