DE1692689A1 - Antikariogene Massen und Nahrungsmittel - Google Patents
Antikariogene Massen und NahrungsmittelInfo
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Description
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J 510
Indiana University Foundation, Bloomington, Indiana, V.St.A.
Antikariogene Massen und Nahrungsmittel
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Dentalbehandlung
und insbesondere neuartige Stoffzusammensetzungen, die als antikariogene Mittel Anwendung finden. Speziell betrifft die
Erfindung die Anwendung dieser Verbindungen in Eßwaren, zuckerhaltigen Nahrungsmitteln oder in einer Zucker aufweisenden
Umgebung. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung von Nahrungsmittelprodukten und zuckerhaltigen Nahrungsmittelprodukten,
denen diese neuartigen Massen einverleibt werden, um das kariogene Potential dieser Nahrungsmittelprodukte
herabzusetzen.
Schon seit langem werden Mittel gesucht, um das kariogene Potential von Zuckern und zuckerhaltigen Eßwaren zu kompensieren.
Es wurde die Theorie vertreten, daß, wenn Zucker in den Mund gelangen, sie Anlaß geben zur Bildung von Säuren, die
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Zahnkaries fördern. Mit besonderer Hinsicht auf Kinder
dürften die wesentlichen Ursachen der Karies in dem Anhaften von Zuckern und ihren Zersetzungsprodukten am
Zahntelag (dental plaque) nach der Nahrungsaufnahme zu
suchen sein, ferner in der geringen Geschwindigkeit der oralen Säuberung, der Ansammlung von schwachen organischen
Säuren innerhalb des Zahnbelages bzw. in einer Kombination
fc der genannten Faktoren.
Eine Anzahl von antikariogenen Mitteln (z.B. fluorhaltige
Salze) sind bisher in Systemen ausgewertet worden, bei denen das antikariogene Mittel örtlich (d.h. direkt an
den Zähnen) in Form eines Zahnreinigungsmittels (z.B. Zahncreme oder -pulver), einer prophylaktisch wirkenden Pastenzusammensetzung
oder einer örtlich anwendbaren Lösung verwendet oder verbraucht wird. Es wäre sehr erwünscht, eines
der bekannten antikariogenen Mittel einem Saccharid einzuverleiben, um jede Neigung des Saccharide zur Förderung des
" Zahnkariesbefalls zu hemmen. Die Kenntnis jedoch, die man
von der antikariogenen Wirksamkeit örtlich verwendeter Mittel gewonnen hatte, erlaubte keine Vorhersage bezüglich
der Wirksamkeit dieser antikariogenen Mittel bei anderen Anwendungsbereichen, z.B. bei Nahrungsmitteln, die ein
Kohlenhydrat, z.B. Sucrose, enthielten. So haben bekannte antikariogene Mittel im allgemeinen keine wesentliche
antikariogene Wirksamkeit gezeigt, wenn sie in Zuckern ver-
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wendet wurden. Wenn man z.B. bekannte antikariogene Mittel,
wie fluorhaltige Salze, Vitamin K, Nitrofurane, Ammoniumverbindungen,
Jodessigsäure und dgl. zu Zucker oder zu Nahrungsmitteln mit einem hohen Prozentsatz an Zucker hinzufügt,
so zeigen diese nur einen geringen Örtlichen Effekt und verlieren rasch nach.der Nahrungsaufnahme ihre antikariogene
Wirksamkeit.
Oxalsäure HOOC-COOH zeigt eine gewisse Wirksamkeit hinsichtlich der Verminderung des kariogenen Potentials
von Zuckern und zuckerhaltigen Eßwaren. IM aber eine wirksame
Herabminderung des kariogenen Potentials von Zuckern und zuckerhaltigen Massen zu erzielen, ist es notwendig,
die Oxalsäure in ziemlich hohen Konzentrationen einzusetzen. Es ist daher erwünscht, antikariogene Mittel aufzufinden,
die ihre Wirkung bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen entfalten»
Es wurde auch gezeigt, daß Mononatriumdihydrogenphosphat, NaH3PO4 , ein wirksames antikariogenes Mittel (
darstellt, wenn man es in zuckerhaltigen Eßwaren, insbesondere in zuckerbeschichteten Prühstücks-Getreideprodukten
anwendet. Jedoch muß man - wie im Falle der Oxalsäure -
das NaH0PO. in relativ hoher Konzentration einsetzen. Das
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NaHpPO. muß sogar bei einer wäßrigen Sucroselb"sung in
einer höheren Konzentration verwendet werden, um den gleichen Wirksamkeitsgrad wie in einem festen Nahrungs-
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mltteiprodukt zu zeigen. Außerdem ist NaHgPO^ vom organoleptisohen
Standpunkt aus wegen des Vorliegen« des Natriumions (Alkalimetall) nicht völlig zufriedenstellend.
NaHpPO4 ist als Pufferungsmittel ziemlich wirksam und
ändert daher den pH-Wert eines Nahrungsmittelproduktes, dem es einverleibt worden ist» wobei Geschmacksprobleme
von erheblicher praktischer Bedeutung auftreten. Es wäre
* daher erwünscht, antikariogene Mittel zur Verfügung zu
haben, die zwar wirksam sind, aber keine der relativen Nachteile des NaH2PO/ aufweisen.
ErfindungBgemäß wurde gefunden, daß man eine neuartige
Klasse von antikariogenen Verbindungen erhalten kann, wenn man Harnstoff mit Phosphorpentozyd in einem
wäßrigen Medium umsetzt. Es wurde gefunden, daß die neuartiges Verbindungßklaese einen hohen Grad antikariogener
Wirksamkeit in Gegenwart von Zucker zeigt, oder dann, wenn man sie in Eßwaren oder zuckerhaltigen Eßwaren verwendet.
Insbesondere wurde gefunden, daß Produkte mit der erwünschten
Höhe der antikariogenen Wirksamkeit erhalten werden, wenn man Harnstoff und Phosphorpentoxyd (P^O^0) in wäßriger
Umgebung in MolVerhältnissen von 2:1, 4 t 1 und 8 t 1
umsetzt.
Ein wesentliches Ziel der Erfindung sind neuartige Stoffzusammensetzungen, die einen hohen Wirkungsgrad bezüglich
der Verminderung des kariogenen Potentials von Eß-
waren, insbesondere von Zucker und zuckerhaltigen Eßwaren,
in relativ niedrigen Konzentrationsbereichen zeigen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind neuartige Stoffzusammensetzungen der beschriebenen Art, die keine
nachteiligen organoleptischen Effekte hervorrufen» wenn sie in Zucker oder zuckerhaltigen Massen verwendet werden.
Ein weiteres Ziel sind neuartige Stoffzusammen-3etzungen
der oben beschriebenen Art, die antikariogene ' Wirksamkeit in höherem Maße zeigen, wenn sie in enger Nähe
zu Zuckern vorliegen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind neue Stoffzusammensetzungen der beschriebenen Art, die sowohl in
Form wäßriger lösung als auch in form fester Nahrungsmittel
antikariogene Wirksamkeit aufweisen.
Diese und andere Ziele, Vorteile und Merkmale der Erfindung werden nachstehend aufgezeigt} und zum Zwecke der
Erläuterung und nicht im Sinne einer Beschränkung, werden nachfolgend spezielle Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Wie oben angegeben, wurde gefunden, daß man eine neuartige Klasse antikariogener Verbindungen erhalten kann,
wenn man in wäßriger Umgebung Harnstoff mit Phosphorpentoxyd umsetzt. Es wurde gefunden, daß die neue Verbindungsklasse einen hohen Grad an antikariogener Wirksamkeit zeigt,
und zwar in Gegenwart von Zucker, oder wenn man sie in Eßwaren oder zuckerhaltigen Eßwaren verwendet. Insbesondere
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vrarde gefunden, daß, -wenn man Harnstoff und Phosphorpentbxyd
(P4O10) in wäßriger Umgebung in Molverhältnissen
von 2:1, 4:1 und 8 : 1 umsetzt, Produkte erzielt werden, die den erwünschten hohen Grad von antikariogener
Wirksamkeit zeigen. Im vorliegenden Falle werden die Molverhältnisse als Mole Harnstoff au Molen Phosphorpentoxyd
(ausgedrückt als P.O-q) angegeben.
Umsetzung von Harnstoff mit Phosphorpentoxyd im Molverhältnis von 2 : 1
Die Umsetzung von Harnstoff und Phosphorpentoxyd (P.O^q) im Molverhältnis von 2 : 1 in wäßrigem Medium
erzeugt als Umsetzungsprodukt ein kalkweißes, viskoses, sirupartiges Materialβ Das Reaktionsprodukt enthält als
Hauptbestandteil Harnstoffpyrophosphat, eine Verbindung
der folgenden Struktur:
| 0 | 0 | 1 |
| It | H | OH |
| HO-P-O-P-OH | ||
| I | ||
| 0 | ||
| t | ||
| NH3 | ||
| I | ||
|
C-O
I |
||
| NH2 |
Das Reaktionsprodukt enthält außerdem als Nebenbestandteil Carbamidopyrophosphat, eine Verbindung
folgender Struktur:
109837/1612
HO-P-O-P-OH t I
NH OH ι
HH
Vom Harnstoffpyrophosphat (der hydratisieren For»
von Carbamidopyrophosphat) ist anzunehmen, daß es der λ
Hauptbestandteil des Gemisches darstellt, weil die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses an Wasser verläuft und weil ferner das Hydratationswasser sich aufgrund
der Analyse des Produktgemisches ergab. Diese Schlußfolgerung wird ferner durch Molekulargewichtsbestimmungen gestützt.
Eine Arbeitsweise, bei der das Gemisch als Hauptanteil Harnstoffpyrophosphat und einen kleineren Anteil
Carbamidopyrophosphat enthält, wird in dem folgenden Beispiel angegeben. '
30,0 g (0,5 Mol) chemisch reiner Harnstoff werden unter Rühren in 30 ml bidestilliertem Wasser in einem Bad
bei konstant gehaltener Temperatur von 50 - 600C gelBst.
Langsam werden dann während 5 Minuten unter ständigem Rühren 71,0 g (0,25 Mol) Phosphorpentoxyd (P4O10) hinzugefügt,
wobei die Temperatur auf 50 - 600C gehalten wird. Das Rüh-
109837/161?
reu wird fortgesetzt, bis das Reaktionsgemisch völlig
viskos geworden ist. Bas Rühren wird dann lint erbrochen,
und das Produkt wird 48 Stunden bei 500C gehalten, wonach
esgesammelt und über Calciumchlorid etwa 96 Stunden getrocknet
wird. Bas Endprodukt wird in einer Ausbeute von etwa 98 - 100 £ erhalten·
Bas Produktgemisch (als Hauptbestandteil Harnstoffpyrophosphat
enthaltend), das erzeugt wurde durch Umsetzung von Harnstoff mit Phosphorpentoxyd (P .0.Jq) in einem Molverhältnis
von 2 t 1 In Gegenwart eines Überschusses an Wasser, zeigt antikariogene Wirksamkeit, wenn man es in
Eßwaren oder in einer zuckerhaltigen Umgebung - wie nachstehend im einzelnen beschrieben - verwendet.
Umsetzung von Harnstoff und Phoβphorpentozyd
im Mo!verhältnis von 4 t 1
Bie Umsetzung von Harnstoff und Phosphorpentoxyd (P^O10) im Molverhältnis von 4 ι 1 in einem wäßrigen Medium
erzeugt einen kalkweißen, geruchlosen, geschmackfreien, kristallinen, leicht hygroskopischen und bei 113 + 3°C
schmelzenden Festkörper* 22,7 g dieses Produktes sind in 100 ml bidestilliertem Wasser von 270C löslich. Bas
Reaktionsprodukt enthält als Hauptbestandteil dimerisiertes Harnstoff-carbamidopyrophosphat, eine Verbindung folgender
Struktur:
109-837/1612
O 0 0 0 H2N-C-NH3-O-P-O-P-NHC-IiH2
0 0
H0N-C-NH — Ρ-Ο-Ρ-ΟΝΗ,-C-NH«
0 0 0 0
Außerdem enthält das Produktgemisch ferner als Nebenbestand
teile die folgenden Zwischenprodukte} Harnstoffearbamidopyrophosphat,
0 0 0 0 H0N-C-NH-P-O-P-ONH^CNH0
OH OH
!»!harnstoffpyrophosphat,
0 0 0 0 Η^Ν-Ο-ΝΗ,-Ο-Ρ-Ο-Ρ-ΟΝΗ,ΟΝΗ«
OH OH
dimerisiertes Diharnstoffpyrophosphat ,
0 0 0 0 H2N-C-NH5-O-P-O-P-ONH3-C-NH2
0 0
I t
H2N-C-NH3-O-P-O-P-ONH3-C-NH2
Il Il It It
0 0 0 0
Harnstofforthophosphat,
0
H2NC-NH3-O-P-OH
OH
1 0983?/1612
Carbamidophosphorsäure,
0 0
H0N-C-NH-P-OH
^ ι
OH
Es wird angenommen, daß dimerieiertes Harnetoffcarbamidopyrophosphat
den Hauptanteil des Gemisches bildet, da die Reaktion in Gegenwart eines Überschusses an Wasser
erfolgt und weil sich ferner das Hydratationswasser aufgrund der Analyse des Produktgemisches ergibt. Diese
Schlußfolgerung wird weiterhin durch Molekulargewichtsbestimmungen bestätigt. Das Verfahren, mit Hilfe dessen
das Produktgemisch erhalten werden kann, wird im folgenden
Beispiel angegeben.
Es werden 120 g ( 2 Mol ) chemisch reiner Harnstoff unter Rühren in 120 ml bidestilliertem Wasser auf einem
bei einer konstanten Temperatur von 50-6O0C gehaltenen Bad
gelöst. Nach vollständiger lösung werden 142,0 g (0,5 Mol) analysenreines Phosphorpentoxyd (P^O^q) während 15 Minuten
unter dauerndem Rühren bei einer aufrechterhaltenen Temperatur von 50 - 600C hinzugefügt. Es bildet sich ein
schwerer weißer Niederschlag innerhalb von etwa 15 ( + 10) Minuten, und danach wird das Rühren unt erbroch en f aber das
Reaktionsgemisoh wird 24 Stunden bei 500C gehalten. Das
Produkt wird dann gesammelt und im Vakuumexsikkator über
109832/1612 original inspected
1692089
konzentrierter Schwefelsäure oder Calciumchlorid mit einem
leichten Vakuum von 200 mm Hg getrocknet. Das Endprodukt wird in einer Ausbeute von 97 - 99 # erhalten.
Eine typische Probe eines Produktes, das gemäß dem vorstehenden Beispiel hergestellt worden ist, entspricht
den Werten der folgenden Tabelle I t
Element Typische Probe
(%)
Kohlenstoff 7,53
Wasserstoff 4· »61
Stickstoff 16,11
Phosphor 24,00
Sauerstoff 47*65
99f90
Hydratationswasaer: 13
Bas Produkt der Umsetzung von Harnstoff mit Phosphorpentoxyd
(P4O10) in einem Molverhältnis von 4 t 1 in Gegenwart
eines Überschusses an Wasser, das eine Hauptmenge an Harnstoffcarbamidopyrophosphat und kleinere Mengen an den
Zwischenproduktverbindungen Harnstoffcarbamidopyrophosphat,
Dihamstoffpyrophosphat, dimerisiertes Diharnstoffpyrophosphat,
Harnstofforthophosphat und Carbamidophosphorsäure
enthält, zeigt antikariogene Wirksamkeit, wenn man es in Eßwaren oder in einer zuckerhaltigen Umgebung wie nachfolgend
beschrieben verwendet.
Umsetzung von Harnstoff »it Phosphorpentoxyd
im Molverhältnis von 8 ι 1
Die Umsetzung Ton Harnstoff und Phosphorpentoxyd
(PjO^0) in einem Molverhältnie τοη 8 ι 1 in wäßriger
Umgebung führt als Reaktionsprodukt zu einem kalkweißen, geruchlosen und gesohmackfreien, hygroskopischen Festkörper» der einen Schmelzpunkt τοη 92,5 ± 30C aufweist.
Es sind 23»8 g des Produktes löslich in 100 ml bidestil-Ii er tem Wasser von 270C* Es wird angenommen, daß das
Reaktionsprodukt als Hauptbestandteil Tetraharnstoffpyrophosphat enthält, «Ine Verbindung folgender Strukturι
0 0 0 0 H2N-C-NH3-O-P-O-P-ONH3-CNH2
0 0
I I
t t C-O C-O
t 1
Außerdem enthält das Produktgemisch als in kleinerer Menge vorliegende Bestandteile die folgenden Zwischenproduktverbindungen t
O 0 0 0
HoNCNH^-O-P-O-P-ONH " c J t ι
| NH | NH |
| ι | I |
| NH3 | NH3 |
109837/1612
Diharnstoff ortho pho sphatj
HO-P-O-NH3NH2 NH3
c-o
Harnstoffcarbamidophosphat,
HOP-ONH3CNH2
NH
C-O NH2
Es wird angenommen, daß Tetraharnstoffpyrophosphat
der Hauptbestandteil des Gretti80h.es darstellt, weil die
Reaktion in Gegenwart überschüssigen Wassersabläuft, und außerdem aufgrund des in dem Produktgemisch vorliegenden
Hydratationswassers. Diese Schlußfolgerung wird weiter ™
durch Molekulargewichtsbestimmungen gestützt.
Die Arbeitsweise, mit Hilfe derer das Produktgemisoh, das einen Hauptanteil an Tetraharnstoffpyrophosphat enthält,
erhalten werden kann, wird im folgenden Beispiel angegeben.
240 g ( 4 Hol ) chemisch reiner Harnstoff werden unter Rühren in 240 ml bidestilliertem Wasser auf einen Ba*
109832/1612 original inspected
bei einer konstant gehaltenen Temperatur von 50- 6O0C gelöst.
Nach vollständiger Lösung werden 142,0 g (0,5 Mol) analysenreines Phosphorpentoxyd (P^O-Q) während eines Zeitraumes
von 4 Minuten unter dauerndem Rühren, wobei die Temperatur auf 50 - 6O0C gehalten wird, hinzugefügt. Das
Phosphorpentoxyd wird so langsam zu der wäßrigen Harnstofflöeung
gegeben, daS eine vollständige Umsetzung gesichert
* ist, andererseits aber schnell genug, daß eine vorzeitige
Verfestigung des Reaktionsgemisches verhindert wird, die zu einem höheren Gehalt an verschiedenen Zwischenproduktformen
des Produktes führt. Die exotherme Reaktionswärme sollte nicht so hoch sein, daß zu irgendeinem Zeitpunkt
während der Zugabe des Phosphorpentoxyds eine Temperatur von 750C Überschritten wird. Danach wird das Gemisch 24-36
Stunden lang gerührt, während die Temperatur konstant auf 5O0C gehalten wird. Nach Beendigung des Rührens wird das
viskose Gemisch in einem Vakuumexsikkator über konzentrier-
" ter Schwefelsäure oder Calciumchlorid mit einem leichten
Vakuum von 200 mm Hg getrocknet. Das Endprodukt wird mit einer Ausbeute von 95 - 98$ erhalten.
Eine typische Probe eines Produktes, das gemäß der obigen Arbeitsweise hergestellt worden ist, entspricht den
in Tabelle II angegebenen Werten:
109832/1612
| Element | Typische Probe (¥>) | |
| Tabelle II | Kohlenstoff | 11,00 |
| Chemische Zusammensetzung | Wasserstoff | 5,27 |
| Stickstoff | 25,89 | |
| Phosphor | 15,27 | |
| Sauerstoff | 42,97 |
100,40 "
Bas Produkt der Umsetzung von Harnstoff mit Phosphorpentoxyd in einem Molverhältnis von 8 * 1 in Gegenwart eines
Überschusses an Wasser (welches Produkt Tetraharnstoffpyrophosphat als Hauptbestandteil enthält) zeigt antikariogene Wirksamkeit, wenn es in zuckerhaltiger Umgebung
oder in Eßwaren - wie nachfolgend genauer beschrieben -verwendet wird.
Von allen oben beschriebenen Verbindungen wird ange- i
nommen, daß sie neuartig sind mit Ausnahme von Harnstoff-
orthophosphat
0 0 η η
Η«Ν-0-ΝΗ,-0-Ρ-0Η ,
OH
und sie zeigen alle antikariogene Wirksamkeit in Eßwaren oder in zuckerhaltiger Umgebung.
Der Einfachheit halber sollen nachstehend die erfindungsgemäßen Eeaktioneprodukte mit den folgenden Abkürzun-
109837/161?
gen bezeichnet werden. Sas Produkt der Umsetzung von Harnstoff
mit Phosphorpentoxyd (PjO^0) in einem Molverhältnis
Ton 2 ι 1 (d.h. ein Gemisch enthaltend Harnetoffpyrophosphat
als Hauptbestandteil und Carbamidopyrophosphat als Nebenbeatandteil)
soll als Verbindung 64 bezeichnet werden. Bas Produkt der Umsetzung von Harnstoff sit Phosphorpentoxyd
(P,O-q) in eines Molverhältnis von 4s 1 (d.h. ein Gemisch
) enthaltend dimerisiertes Harnstoffcarbamldopyrophosphat als
Hauptbestandteil und Harnstoffoarbamidopyrophosphat,
Carbamidophosphorsäure, Diharnstoffpyrophosphat, dimerisiertes
Biharnstoffpyrophosphat und Harnstofforthophosphat als
Nebenbeetandteile) soll als Verbindung 65 bezeichnet werden.
Bas Produkt der Umsetzung aus Harnstoff und Phosphorpentoxyd (P.0-0) im Molverhältnis von 8 : 1 (d.h. ein Geatisch
enthaltend Tetraharnstoffpyrophosphat als Hauptbestandteil
und Diharnstoffdicarbamidopyrophosphat, Diharnstofforthophosphat
und Harnstoffcarbamidophosphat als Nebenbestandteile)
soll als Verbindung 66 bezeichnet werden.
Die Verbindungen 65 und 66 sind jeweils charakterisiert worden nach der üblichen Hull-Debey-Scherrer-Röntgenstrahlenbeugungsarbeitsweise
mit pulverisiertem Materal, um eine yilm-Aufzeichnung zu erzeugen. Die Belichtung wurde durchgeführt
mit einer Standard-Runtgenetrahlenbeugungs-Kamera
(Durchmesser 114,6 mm) während 4,0 Std. bei 35 Kv und 18 ma mit einem Kupfer-Target und einem Nickel-Filter. Wie bekannt,
wird durch diese Arbeitswelse jede chemische Verbindung da-
109837/161?
zu veranlaßt, Elektronen zu emittieren, und zwar entsprechend einem für jede Verbindung spezifischen Muster. Die
Elektronen belichten den PiIm gemäß einem speziellen Muster, das auf dem PiIm in Porm charakteristischer Kurven erscheint,
dessen Gitterebenen und relative Intensität gemessen werden können, um die Verbindung zu identifizieren.
In Tabelle III werden Messungen aufgezeigt, die aus einer Filmaufzeichnung erhalten worden sind, als die Verbindungen
65 und 66 wie angegeben behandelt wurden| und für Vergleichszwecke
sind auch die entsprechenden Werte, die mit "Victamide"* erhalten wurden, einbezogen worden. Die Werte
unter "d" bedeuten die Abstände der Gritterebenen in A , und
die Werte unter "I" stellen die relativen Linien-Intensitäten dar, die erhalten worden sind, indem der intensivsten Linie
willkürlich ein Wert von 100 zugeordnet wurde. Die Werte der Tabelle III zeigen, daß die Röntgenstrahlenbeugungsmuster
für die erfindungsgemäßen Verbindungen 65 und 66 unterschiedlich sind und sich leicht von den Mustern für
"Victamide" und voneinander unterscheiden lassen.
Ein Ammoniumsalz eines Kondensationproduktes aus NH, und
P4O10, im Handel erhältlich von der Victor Chemical Companyunter
der Handelsbezeichnung "Victamide", z.B.
0 0
H4NO-P-O-P-ONH4 0 0
H4NO-P-O-P-ONH4 0 0
HN NH oder Η,ΙΟΡ-0-ΡΟΝΗ,.
, , 4 \ / 4
H4NO-P-O-P-ONH4 N
0 0 H ORIGINAL INSPECTED
1 0983?/1612
| Tabelle III | Verbindung | 66 | "Vi et amide·1 | OFHCti | - - | |
| Röntgenstrahlenbeugungsmuster | Gitter- ebenen- abstand.A (d) |
relative Inten sität (I) |
Gitter ebenen- abstand,A (d) |
|||
| Verbindung | 65 | 8,67 | 25 | 5,60 | relative Int en- sität (I) |
|
| Gitter- ebenen- abstand,A (d) |
relative Inten sität (I) |
6,55 | 7 | 5,37 | 16 | |
| 8,93 | 18 | 5,64 | 47 | 5,09 | 90 | |
| 8,04 | 5 | 4,43 | 100 | 5,01 | 40 | |
| 6,65 | 9 | 4,35 | 65 | 4,15 | 32 | |
| 5,68 | 27 | 3,97 | 100 | 4,04 | 37 | |
| 5,43 | 23 | 3,80 | 40 | 3,77 | 7 | |
| 4,98 | 4 | 3,72 | 30 | 3,39 | 82 | |
| 4,82 | 14 | 3,59 | 30 | 3,23 | 11 | |
| 4,48 | 80 | 3,49 | 25 | 3,21 | 12 | |
| 4,33 | 100 | 3,22 | 27 | 3,14 | 14 | |
| 4,19 | 9 | 3,17 | 46 | 3,08 | 7 | |
| 4,00 | 61 | 3,02 | 30 | 2,81 | 100 | |
| 3,78 | 65 | 2,51 | 25 | 2,66 | 6 | |
| 3,74 | 74 | 1,66 | 90 | 2,55 | 35 | |
| 3,52 | 38 | 2,44 | 7 | |||
| 3,22 | 38 | 2,38 | 5 | |||
| 3,15 | 55 | 2,31 | 20 | |||
| 3,02 | 5 | 2,01 | 37 | |||
| 2,98 | 15 | 1,78 | 95 | |||
| 2,90 | 4 | 1,70 | 20 | |||
| 2,86 | 9 | 1,60 | 6 | |||
| 2,13 | 45 | 33 | ||||
| 2,66 | 14 | |||||
| 2,60 2,52 2,32 2,25 2,20 2,18 2,10 2,02 1,89 1,83 1,74. |
9 8 10 62 19 33 15 5 8 8 5 |
|||||
109832/1612
ΐν
Tg»
Sa wurde gefunden, daß das Einverleiben mindestens
einer kleinen Menge der Verbindungen 64» 65 und/oder 66
in Zucker in einigen Fällen tatsächlich das kariogene
Potential der erhaltenen Mischung ausschaltet. Ss wurde
ferner gefunden, daß das kariogene Potential von Eßwaren
und zuckerhaltigen Eßwaren ebenfalls vermindert wird durch Einverleiben einer kleinen Menge der Verbindungen 64» 65
und/oder 66· Tatsächlich wurde gefunden, daS das Einverleiben einer kleinen Menge einer der Verbindungen 64» 65 und/
oder 66 in ein zuckerhaltiges Nahrungsmittel dessen kariogenes Potential unter dasjenige des Nahrungsmittels allein
- ohne Zucker - herabsetzt.
Die Verbindungen 64» 65 und/oder 66 können dem
Nahrungsmittel praktisch in jeder Art (z.B. durch physikalisches Vermischen in festem Zustand) oder durch Zusatz zu
einer wässrigen Zuckerlösung (z.B. während des Raffinierungsprozesses) einverleibt werden. Wenn die Verbindungen
64, 65 und/oder 66 ferner in einem zuckerhaltigen Nahrungsmittel verwendet werden sollen, können sie zunächst mit dem
Zucker vermischt werden, und der so behandelte Zucker kann dann zu der Eßware hinzugefügt werden§ oder aber die Verbindungen 64, 65 und/oder 66 können direkt zu dem zuckerhaltigen Nahrungsmittel hinzugefügt werden (d.h. entweder
vor oder nach dem Zuckerzusatz oder gleichzeitig). Selbst-
109837/161?
verständlieh ist die Art und Weise des Zusatzes der Verbindungen 64» 65 und/oder 66 nicht kritisch, so lange die
erhaltenen Nahrungsmittelprodukte die Verbindungen 64» 65 und/oder 66 in dem hier angegebenen mengenmäßigen
Verarbeitungsbereich enthalten.
Der hier verwendete Ausdruck "Zucker" soll sowohl Zuckerarten (d.h. alle Saccharide oder Kombinationen der-
^ selben, unabhängig von ihrer Herkunft» z.B. aus Zuckerrohr,
Hüben oder Mais, und unabhängig von ihrem Zustand, z.B. in roher oder raffinierter Form, flüssig oder trocken, einschließlich
z.B. Dextrose, Glucose, Lactose, Pruktose, Sucrose, Maissirup, Maissirup-Pestbestandteile und Invertzucker-Siruparten)
als auch die verschiedenen Stärken (z.B. Maisstärke oder Kartoffelstärke) umfassen. Sucrose
wird als Zucker bevorzugt auf Grund seiner verbreiteten Verwendung in der Industrie und beim Verbraucher.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Eßwaren" oder
f "Nahrungsmittel" wird praktisch ein sehr weiter Bereich
von Stoffen, die als Nahrung aufgenommen werden können, verstanden, wie z.B. Backprodukte, Getreideerzeugnisse,
Bonbons, Kaugummi, Getränkezubereitungen, FruchtZubereitungen
und dgl..
Gemäß der Erfindung kann das kariogene Potential von Zuckern vermindert werden, indem man ihnen mindestens
0,05$» bezogen auf das Gewicht des Zuckers, der Verbindung
64» 65 oder 66 einverleibt. Jede dieser Verbindungen ist
109837/1612
ORiQfNAL INSPECTED
wirksam und verwendungsfähig in den gleichen Konzentrationsmengen.
Die Verbindungen 65 und 66 werden jedoch wegen ihrer höheren antikariogenen Wirksamkeit bevorzugt.
Der hier verwendete Ausdruck "antikariogenes Mittel" bezieht sich auf jede der Verbindungen 64» 65 und 66, wenn
eine andere Bedeutung nicht klar aufgezeigt wird.
Während die antikariogenen Mittel der Erfindung bei der umfangreichen Klasse der Kohlenhydrate, einschließlich
den Stärken, wirksam sind, zeigen sie besondere Wirksamkeit in Sucrose. Die Kombination der antikariogenen Mittel
mit Sucrose stellt daher eine bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung dar.
Wenn der Zucker und das antikariogene Mittel einem Nahrungsmittel hinzugesetzt werden, werden immer die
gleichen relativen Mengenanteile angewendet, d.h. mindestens über 0,05$ des antikariogenen Mittels, bezogen auf
das Gewicht des Nahrungsmittels.
Die antikariogenen Mittel kann man zu dem Zucker oder zu der Eßware oder zu einem zuckerhaltigen Nahrungsmittel
in praktisch jeder Menge, die oberhalb der angegebenen Minimalmenge liegt, hinzufügen. Wenn man sie in einer
15 Gew.-$ überschreitenden Menge verwendet, ist eine weitere Herabsetzung des kariogenen Potentials der Masse
nicht feststellbar. Daher stellen 15 Gew.-# die übliche Maximalmenge für das antikariogene Mittel dar. Der bevor-
ORIGINÄL INSPECTED
109837/1612
zugte Anwendungsbereich des antikariogenen Mittels liegt
zwischen 0,25 und 2,0 Gew.-^ , bezogen auf die Gesamtmasse.
Jedoch können andere Überlegungen als die antikariogene Wirksamkeit (z.B. die Kostenfrage usw.) in der Praxis zu
einer Verminderung der maximalen Menge an antikariogenem Mittel auf etwa 1,5 Gew.-^ führen.
Der Mechanismus, gemäß dem die antikariogenen Mittel wirken, ist nicht völlig geklärt, und es ist auch nicht
beabsichtigt, die Erfindung auf irgendeine spezielle Theorie der Wirksamkeit zu begrenzen. Es wird jedoch angenommen,
daß das Vorliegen einer wesentlichen Menge (d.h. einer antikariogenen Menge) der antikariogenen Mittel in
Kombination mit dem Zucker die Produktion von kariesfördernder Säure durch das klebrige, zuckerartige Material,
welches in den verschiedenen Spalten der Zähne sich befindet und fest an dem Zahnbelag haftet, hemmt. Die antikariogenen
Mittel sind in Wasser löslich und wirken so systemisch auf die Zähne, und zwar durch Speichelabsonderung
des aktiven Mittels nach seiner Aufnahme. Daher setzten die Speicheldrüsen im Mund weiter das aufgenommene
antikariogene Mittel frei, selbst nachdem der am Zahnbelag haftende Zuckerrückstand aufgelöst worden ist. Obwohl
eine gewisse örtliche Mitwirkung durch das antikariogene Mittel vorliegen mag, scheint dieses Merkmal innerhalb von
etwa 15-30 Minuten nach der Nahrungsaufnahme im wesentlichen zu verschwinden, wie das der Pail bei anderen bekann-
109837/1612
ten örtlich wirkenden antikariogenen Mitteln ist. Jedoch
zum Unterschied gegenüber den anderen antikariogenen Mitteln, wie z.B. den fluorhaltigen Salzen, die nicht von
den Speicheldrüsen abgesondert werden, werden die erfindungsgemäßen
antikariogenen Mittel vom System absorbiert, in Umlauf gebracht und dann durch die Speicheldrüsen abgesondert.
Wie oben angegeben, kann das kariogene Potential von λ
Eßwaren und zuckerhaltigen Nahrungsmitteln wesentlich reduziert werden, wenn man ihnen mindestens 0,05 Gew.-#
des antikariogenen Mittels einverleibt. Die antikariogene Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Nahrungsmittelproduktes
wurde sichergestellt durch Zahnkariesexperimente an Batten (Standard-Versuchstiere für antikariogene Untersuchungen)..
Wie dem Fachmann bekannt, ist die Wirksamkeit eines Mittels, die Löslichkeit des Zahnschmelzes bei Ratten herabzusetzen,
ein zuverlässiger'Indikator für seine antikariogenen Eigenschaften. Die Zahnschmelzlöslichkeits-Eigensohaften "
von Zahnbehandlungsmitteln bei Ratten kann durch eine Anzahl von bekannten Prüfungen bestimmt werden. Die spezielle
Prüfung hinsichtlich der Herabsetzung der Zahnschmelzlöslichkeit - wie nachstehend beschrieben - umfaßt
einen Vergleich der Säurelöslichkeit der Zähne einer Gruppe von Ratten, die mit einer das zu bewertende Mittel enthaltenden
Standard-Versuchsdiät gefüttert wurden, mit der Zahnschmelzlöslichkeit der Zähne einer Kontrollgruppe ähnli-
109837/161?
cher Ratten, die nur mit der Standarddiät gefüttert wurden.
Dieser Vergleich, wird als "ESR" bezeichnet j dies bedeutet
die Herabsetzung der Zahnschmelzlöslichkeit in Bezug auf die Kontrollgruppe.
Die Zahnschmelzlößliohkeit von Rattenzähnen wird wie
folgt bestimmt» Die Versuchstiere werden getötet, und die Unterkiefer-Backenzähne werden entfernt. Das weiche Gewebe
fc wird von den Backenzähnen entfernt und jeder Zahn wird im
Methylmethacrylat eingebettet. Die klinischen Zahnkronen werden in 0,2 η (pH 4) Natriumacetatpuffer entkalkt, und
die Entkalkungslösungen werden auf Phosphor nach der kolorimetrischen
Methode von Fisk und Subbarow [Journal of Biological Chemistry, 6j5, 375 (1925) ] analysiert. Die
Phosphorfreisetzung aus den Zähnen von den Tieren, die mit der das zu prüfende Mittel aufweisenden Test-Diät gefüttert
worden waren, wird mit derjenigen aus den fahnen von Ratten verglichen, die nur mit der Standard-Kontrolldiät gefüttert
" worden waren. Das Ergebnis dieses Vergleiches wird als
prozentuale Herabsetzung der Zahnsohmelzlöslichkeit (d.h. ESR) aufgezeichnet. Das beschriebene Untersuchungsverfahren
wird genauer bei Buttner, ¥. und Muhler,J.C, "A Method for the Determination of the Enamel Solubility of Intact
Rat Molars using Highly Concentrated Fluoride Solutions", Journal of Dental Research, 3jS, 897 (1957) erörtert.
Es wird gezeigt - wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht - , daß die Verbindungen 64» 65 und 66 wirksame
109832/1612
antikariogene Mittel sind, wenn sie in Kombination nit
einem zuckerhaltigen Nahrungsmittel vorliegen.
Eine geeignete Anaahl von weibliohen Albinoratten
wurde in 9 gleiche Gruppen eingeteilt. Eine kariogene Grunddiät, enthaltend 45,6# Maismehl, 28,4# yollmilohpulver, 20# Sucrose, 4,89ε Alfalfa-Mehl, 1,0# jodiertes
SaIi und 0,256 bestrahlte Hefe, wurde hergestellt, und
die verschiedenen für den Versuch herangezogenen Phosphate (d.h. NaHgPO, , Harnstoffpolyphosphat, sowie die Verbindungen 64» 65 und 66) wurden der Diät in einer Menge von 1#
auf Kosten der gleichen Menge an Maismehl zugesetzt. Die Tiere wurden bei destilliertem Wasser und den entsprechenden
Diäten ad libitum eine Woche lang gehalten. Danach wurden sie getötet. Eine Gruppe von Ratten wurde mit der Icariogenen
Grunddiät ohne Zusatz irgendeines Mittels gefüttert und diente so als Kontrollgruppe. Nachdem die verschiedenen
Gruppen mit ihrer betreffenden Diät ad libitum für 1 Woohe versehen worden waren, wurden die !Tiere getötet, und die
Verminderung der ZahnsohmelzlÖ8liohkeit wurde wie oben beschrieben bestimmt. Tabelle IV zeigt die mittlere prozentuale Herabsetzung der Zahnaohmelzlösliohkeit bei den verschiedenen Rattengruppen in Bezug auf die Kontrollgruppe·
Die Werte der Tabelle IV belegen die systemische antikariogene Wirksamkeit der Verbindungen 64» 65 und 66.
109832/1612
Tabellβ IV
Systemische Wirksamkeit verschiedener Phosphate auf die Zahneohmelzlöslichkeit von Ratten
|
in der Diät verwen
deten Phosphate |
Beispiel V |
mittlere 96 Herab
setzung |
| keines (Kontrolle) | - | |
| NaH2PO4 | 27,58 | |
| Harnstoffpolyphosphat | 32,67 | |
| Verbindung 64 | 35,37 | |
| Verbindung 65 | 62,70 | |
| Verbindung 66 | 66,79 | |
Der Effekt von Verbindung 66 und von NaH3PO4 auf die
ZahnschfflJtlslöslichkeit von Ratten bei Verabreichung in
Gegenwart verschiedener Zucker ist ebenfalls bestimmt worden.Eine geeignete Anzahl von Albinoratten wurde in
13 gleiche Gruppen eingeteilt, und jede Gruppe wurde mit der vorstehend beschriebenen Mais-Suerose-Grunddiät ad
libitum versehen. Verschiedene Phosphate wurden in einer Menge von 0,25 Gew.-^ zu dem Trinkwasser hinzugefügt, das
den verschiedenen Versuchegrupptn ad libitum zur Verfügung
stand, wobei Zucker in einer Menge von etwa 10 Gew.-^
vorlag. Die Tiere wurden unter diesen Diätanordnungen fünf
Tage lang gehalten, nach welcher Zeit sie getötet und die ESR-Werte wie oben beschrieben bestimmt wurden. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen sind in Tabelle V zusammengestellt
109832/1612
Die Werte von Tabelle V belegen, daß die Verbindung 66 in jedem Falle erheblich wirksamer für die Herabsetzung der
Zahnschmelzlöslichkeit war als NaH2PO.. Ferner wird die
Wirksamkeit der Verbindung 66 nicht beschränkt auf oder abhängig von dem speziell verwendeten Zucker, da hohe
ESR-Werte mit jedem zur Messung verwendeten speziellen
Zucker erzielt wurden, während im Falle von NaH2PQ4 der
Grad der Wirksamkeit erheblich mit dem eingesetzten speziellen Zucker variierte.
Wirkung von Verbindung 66 und NaHpPO4 auf Zahnschmelzlöslichkeit
bei Rattenf Verabreichung in Gegenwart verschiedener
Zucker
| Zucker (ad 1090 |
Phosphat (ad O,25#) |
nittlere i» Herabsetzung |
| Sucrose | keines | - |
| Sucrose | Verbindung 66 | 53,48 |
| Sucrose | NaH2PO4 | 18,93 |
| Dextrose | Verbindung 66 | 41,23 |
| Dextrose | NaH2PO4 | 1,32 |
| Fruktose | Verbindung 66 | 38,61 |
| Fruktose | NaH2PO4 | 14,38 |
| Lactose | Verbindung 66 | 52,03 |
| Lactose | NaH2PO4 | 24,62 |
| Kartoffelstärke | Verbindung 66 | 53,11 |
| Kartoffelstärke | NaH2PO4 | 12,53 |
| Maisstärke | Verbindung 66 | 53,20 |
| Maisstärke | NaH2PO4 | 32,84 |
109837/1612
Um die Wirkung unterschiedlicher Konzentrationen der Verbindungen 65 und 66 auf den Zahnkariesbefall bei Ratten
zu bestimmen, wenn sie diese Verbindungen entweder in der Diät oder zusammen mit Sucrose als Bestandteil des Trinkwassers
aufnahmen, wurde eine geeignete Anzahl von entwöhnten männlichen Ratten in 14 gleiche Gruppen aufgeteilt
und mit einer kariogenen Grunddiät ad libitum versehen.
^ Die Tiere der Gruppe A erhielten die kariogene Diät und
destilliertes Wasser und dienten als Kontrollgruppe. Die Tiere der Gruppen B, C und D erhielten die Grunddiät, zu
welcher 0,05, 0,10 bzw. 0,25 $ der Verbindung 65 auf Kosten von Maisschrot hinzugesetzt wurden, während die
Tiere der Gruppen E, F und G Diäten erhielten, die identische Mengen der Verbindung 66 aufwiesen. Die Tiere der
Gruppen I, J und K erhielten die kariogene Grunddiät und ein Trinkwasser, das 10 # Sucrose sowie 0,05, 0,10 bzw.
Ο,259έ der Verbindung 65 enthielt, während die Tiere der
w Gruppen L, M und N die kariogene Diät sowie Trinkwasser
mit 10 io Sucrose, das identische Mengen der Verbindung 66
enthielt, erhielten. Die Tiergruppen wurden 8 Wochen bei ihren jeweiligen Diätanordnungen gehalten, nach welcher
Zeit die Tiere getötet wurdenf ihre Köpfe wurden entfernt,
* überzogen (coated) und hinsichtlich des Auftretens von Zahnkaries untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung
gehen aus Tabelle VI hervor :
109837/1612
| Wirkung der Verbindungen 65 und ι | 5 Verabreichung | 06 auf experimentelle | Wasser | mittlere Gew.-Zu nahme (κ) |
mittlere Anzahl an Ver letzungen |
Zahn |
| karies bei Ratten | entweder in der Diät | destilliert | 165,3 | 8,08 | oder | |
| im Trinkwasser | destilliert | 158,2 | 6,36 | |||
| Gruppe | i experimentelle Anordnung | destilliert | 149,5 | 5,38 | mittlere $ Herab setzung |
|
| Diät | destilliert | 151,0 | 6,27 | |||
| A | kariogen (Kontrolle) |
destilliert | 163,1 | 5,96 | 21,28 | |
| B | 0,05$ Ver bindung 65 |
destilliert | 158,6 | 5,32 | 33,41 | |
| O | 0,10^ Ver bindung 65 |
destilliert | 174,8 | 4,69 | 22,40 | |
| D | 0,25$ Ver bindung 65 |
10$ Sucrose | 142,2 | 11,54 | 26,23 | |
| E ' | 0,05$ Ver bindung 66 |
0,05$ Ver bindung 65 |
139,8 | 8,17 | 34,15 | |
| P | 0,10$ Ver bindung 66 |
0,10$ Ver bindung 65 |
134,4 | 6,26 | 41,95 | |
| G | 0,25$ Ver bindung 66 |
0,25$ Ver bindung 65 |
139,2 | 4,43 | - | |
| H | kariogen (Kontrolle) |
0,05$ Ver bindung 66 |
145,8 | 8,06 | 29,20 | |
| I | kariogen | 0,10$ Ver bindung 66 |
138,2 | 8,41 | 45,75 | |
| J | kariogen | 0,25$ Ver bindung 66 |
149,3 | 6,71 | 61,61 | |
| K | kariogen | 30,15 | ||||
| L | kariogen . | 27,12 | ||||
| M | kariogen | 41,85 | ||||
| N | kariogen | |||||
109832/1612
Die Daten von Tabelle VI belegen, daß bei Mengen von nur 0,05 Gew.-$ die erfindungsgemäßen Verbindungen 65 und
in einer Sucrose-Umgebung antikariogen wirksam sind. Außerdem belegen die Ergebnisse der Tabelle VI, daß diese antikariogenen
Mittel wirksam sind, wenn man sie entweder in einer zuckerhaltigen kariogenen Diät oder in einer Sucrosehaltigen
Lösung verwendet.
Es wurden radioaktive Tracer-Untersuchungen durchgeführt, um den Stoffwechsel von radioaktivem Phosphor (P ),
wenn er durch verschiedene Phosphate zugeführt wird, zu vergleichen. Eine geeignete Anzahl männlicher Ratten wurde in
7 gleiche Gruppen entsprechend dem Körpergewicht eingeteilt, und ihnen wurde die oben beschriebene Mais-Sucrose-Grunddiät
sowie destilliertes Wasser ad libitum verabreicht. Den Tieren in de/n Gruppen 1, 2 und 3 wurden 5, 25 bzw. 50 mg
32
der P -markierten Verbindung 66 in wässriger Lösung durch
der P -markierten Verbindung 66 in wässriger Lösung durch
orale Intubation verabreicht, während die Tiere in den
32 Gruppen 4, 5 und 6 vergleichbare Mengen von P -markiertem
NaHpPO, in gleicher Weise erhielten. Die Tiere der Gruppe 7
erhielten keine Radioisotope und dienten als Kontrolle. Vier Stunden nach der Intubation der radioaktiven Phosphate
wurden Speichel- und Blutproben von 6 Tieren jeder Gruppe abgenommen. Die Tiere wurden dann getötet und die Unterkiefer-Backenzähne
sowie die Schenkel entfernt. Die verschiedenen
32
Proben wurden auf den P -Gehalt analysiert. Die übrigen Tie-
Proben wurden auf den P -Gehalt analysiert. Die übrigen Tie-
109837/1612
re in jeder Gruppe wurden in ähnlicher Weise getötet und analysiert, und zwar 24 Stunden nach der Intubation des
radioaktiven Phosphats.
Eine Zusammenfassung der Ergebnisse dieses Beispiels wird in Tabelle VII gegeben, in der die Impulse pro Minute
(cpm) pro ml Speichel und-Blut und die Impulse pro Minute
(cpm) pro mg Schenkel und Kieferafhälfte in Bezug auf die
Backenzähne aufgezeigt wurden. Die in Tabelle VII angegebenen Werte beweisen, daß in fast jedem Falle eine erheblich
größere Phosphatmenge bei der Verbindung,in Bezug auf
NaHgPO. , absorbiert und wieder in Umlauf gebracht worden
war, obwohl natürlich NaHpPO4 und die Verbindung 66 wesentlich
höhere Phosphatabsorptionshöhen zeigten als die Kontrolle. Es scheint daher, daß Verbindung 66 in wesentlich
höherem und längerem Maße vom Stoffwechsel erfaßt wird als NaH2PO4 .
109832/1612 CT£D
»ο
Eadiotracer-Stoffwechseluntersuchungen der P -markierten Verbindung 66 und von NaHpPO,
Werte nach 4 Stunden Werte nach 24 Stunden
Gruppe Behandlung Speichel Blut Speichel Blut Schenkel
Schenkel Backenzähne
(cpm/ml) (cpm/ml) (cpm/mg) (cpm Kie- (cpm/ml) (cpm/ml) (cpm/mg)
ferhälfte)
| 1 | •mti O |
5 mg Ver bindung 66 |
583,1 | 12 | 176 | 839,3 |
| 2 3 |
9832/16 | 25 mg Ver bindung 66 50 mg Ver bindung 66 |
608,9 598,0 |
9 8 |
698 086 |
698,2 524,9 |
| 4 | _*. | 5 mg ITaH2PO+ |
589,5 | 9 | 759 | 689,2 |
| 5 | 25 mg NaH2PO4 |
504,3 | 9 | 634 | 669,2 | |
| 6 | 50 mg NaH2PO4 |
548,2 | 8 | 561 | 545,5 | |
| 7 | Kontrolle | 23,3 | 30,3 | 24,1 |
41,55 47,69
45,37 33,37
41,71
38,38
6,17
287.4 6 394 794,2
252.5 6 352 741,1
303,7 5 802 633,3
235,7 6 167 751,0
185.1 5 032 586,1
187.2 4 835 538,8
23,1
19,7 21,8
Backenzähne (cpm/Kieferhälfte)
48,82 44,35
46,53 37,68
28,03
29,88
6,01
VjJ IV)
CD IS3 CO OO CD
Weiterhin haben in situ pH-Wert-Untersuchungen des Zahnbelages am Menschen bezüglich des Effektes wäßriger
Mundspülungen, die verschiedene Phosphate enthielten, erkennen lassen» daß die antikariogenen Mittel der Erfindung
sehr wirksam sind hinsichtlich einer Erhöhung der Widerstandsfähigkeit des Zahnbelages gegenüber einem pH-Abfall
nach Einwirkung einer Substanz, wie z.B. Zucker, und zwar insbesondere im Vergleich zu bisher bekannten
Phosphat-Mitteln, z.B. NaH2PO* . Wie dem Fachmann bekannt
ist, führt eine pH-Wert-Verminderung des Zahnbelages
typischerweise zu einer Vermehrung des Zahnkariesbefalls. Die Wirkung der antikariogenen Mittel auf den pH-Wert des
Zahnbelages dient also ferner zum Beleg der antikariogenen Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Stoffzusammensetzungen.
Toxizität gegenüber Tieren :
Neben ihrem hohen Grad an antikariogener Wirksamkeit können die Verbindungen 64, 65 und 66 gefahrlos in tierischen
Organismen ohne nachteilige Nebenwirkungen verwendet werden. Die geringe Toxizität der antikariogenen Mittel
läßt sich vorteilhaft mit derjenigen anderer phosphathaltiger Mittel, wie z.B. NaH2PO. , vergleichen.
Die Toxizität der antikariogenen Mittel wurde bei Mäusen bestimmt (Standard-Versuchstiere für diesen Zweck),
und die akuten Toxizitätswerte werden in Tabelle VIII gezeigt, zusammen mit den entsprechenden Werten für NaH2PO, ,
109832/1612
die zu Vergleichszwecken aufgenommen wurden. Die Toxizität ist als ID50 ausgedrückt, d.h. die lethale Dosis für 50$
der Versuchstiere. Die LDcn-Werte werden sowohl in g der
Verbindung pro kg Körpergewicht als auch in g Phosphor pro kg Körpergewicht angegeben. Die akuten LD^q-Werte wurden
bestimmt, indem einer geeigneten Anzahl von Vereuchs-Mäusen
verschiedene Mengen des Phosphats durch orale Intubation verabreicht wurden. Die Sterblichkeiten wurden 24 Stunden
später bestimmt. Die LDcQ-Werte gehen aus Tabelle VIII
hervor.
Tabelle VIII Akute Toxizität
| Verbindung | 65 | LD50 | g Verbindung/kg | 69 | e | 2 | P/kg |
| 66 | 9, | 60 | 1 | ,501 | |||
| NaH2PO4 | 5, | 10 | 1 | ,34 | |||
| Verbindung | 8, | ,24 | |||||
| Verbindung | |||||||
Die Werte von Tabelle VIII beweisen, daß die Verbindungen der Erfindung und auch das bisher bekannteNaHpPO4 ohne
Gefahr in den Mengen angewendet werden können, die erforderlich sind, um antikariogene Wirksamkeit sicherzustellen.
Außerdem beweisen chronische Toxizitätsuntersuchungen, daß
die erfindungsgemäßen antikariogenen Mittel keine signifikant nachteiligen Ergebnisse - vom Standpunkt einer
chronischen Toxizität aus - hervorrufen.
109832/1612
-35-
Beispiele für Nahrungsmittel:
Die Bestandteile von Nahrungsmittelbeispielen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, sind
in den nachstehenden Ausführungsbeispielen angegeben. Die Zubereitungen und Rezepte für diese Nahrungsmittel sind
üblich, aus dem Stand der .Technik an sich bekannt und werden hier nicht näher erläutert.
Beispiel VIII
Kokosnußkuchen
Mehl 27,796
Butter 8,2%
Sucrose (enthaltend 1% der Verbindung 66
oder 1% der Verbindung 65) 32,9$
Milch 16,4%
Backpulver 0,3%
Eier 12,3%
Kokosnuß , 2,2%
100,0%
Beispiel IX
Sandtorte
Eier 34,9%
Sucrose (enthaltend 1% der Verbindung 66
oder 1% der Verbindung 65) 34,9%
Maisstärke 2,2%
Backpulver 0,9%
Mehl 26,2%
Vanille 0,6%
Salz 0.3%
109837/161?
Beispiel X
Schokoladenfondant
Kakao 6,5%
Kakao 6,5%
Sucrose (enthaltend 1% der Verbindung 66
oder 1% der Verbindung 65) 58,3%
| Salz | Beispiel XI | Mehl | Beispiel XII | Milch | 0,1% |
| .Milch | Dattelpuddin« | Backpulver | Maisstärke-Pudding | • Maisstärke | 29,1% |
| Butter | Sucrose (enthaltend 1% der Verbindung 66 oder 1% der Verbindung 65) |
Sucrose (enthaltend 1,5% der Verbindung 66 oder 1,5% der Verbindung 65) |
5,6% | ||
| Vanille | Butter | Salz | 0,4% | ||
| Eier | Vanille 109837/161? | 100,0% | |||
| Milch | |||||
| Datteln | |||||
| Nüsee | 19,4% | ||||
| 0,5% | |||||
| 5,7% | |||||
| 5,7% | |||||
| 5,7% | |||||
| 17,2% | |||||
| 22,9% | |||||
| 22,9% | |||||
| 100,0% | |||||
| 89,5% | |||||
| 5,0% | |||||
| 5,0% | |||||
| 0,1% | |||||
| 0.4% |
100,0%
Beispiel XIII Limonade
Sucrose (enthaltend 1,5$ der Verbindung
oder 0,75$ der Verbindung 65) 12,5$
Zitronensaft 1,05*
Wasser 86 ,5$
100,096
Kaugummi
ä
Gummigrundmasse (z.B. Chicle) 20,5$
Sucrose (enthaltend 1$ der Verbindung
oder M> der Verbindung 65) 60,
Maie-Sirup 18,
Aromastoffe
Gummigrundmasse Mais-Sirup
Mannose(enthaltend 1% der Verbindung
oder 1$ der Verbindung 65)
Aromastoffe Saccharin, Na
100f Beispiel XV
| 22 | ,096 |
| 22 | |
| 54 | |
| 1 | ,096 |
100,0^6
109837/1612
Beispiel XVI
Nougat-Konfekt
Sojabohnenprotein (z.B. "Promine" D) 8,
Suorose (enthaltend I96 der Verbindung 66
oder 196 der Verbindung 65) 40,296
Wasser 37,696
Maissirup-Festbestandteile 13,496
Carboxymethylcellulose O,5?6
Calcituncarbonat 0,396
100,096
Beispiel XVII
Instant-Puddinggeaisch
Sucrose (enthaltend I96 der Verbindung 66
oder 196 der Verbindung 65) 74,596
Aromatisierter Maiszucker 1i996
Gefärbter Maiszucker 2,496
Salz 1,196
Vorgekochte Stärke 15,696
Na2P2O., (wasserfrei) 1*7$
Na2HPO. (wasserfrei) 2,296 Calciuaacetat
| 100,096 | |
| Beispiel XVIII | |
| Limonad enpulver | |
| Künstliche Aromastoffe (Pulverform) | 0,7% |
| Zitronensäure | 12,596 |
| Dextrose (enthaltend I96 der Verbindung 66 oder 0,7596 der Verbindung 65) |
85,896 |
| Künstliche Farbstoffe | 1,096 |
| 109837/1612 | 100,096 |
-39-
Beispiel XIX
Schokoladen-Mischgetränk Kakao 16f0#
Sucrose (enthaltend I96 der Verbindung 66
oder 156 der Verbindung 65) 84f0 - 83,2%
Emulgiermittel 0 - 0.8#
Beispiel XX
Kakao-Zucker-Trocken-Mischgetränk
Kakao 18
Sucrose (enthaltend 1# der Verbindung 66
oder 1# der Verbindung 65) 61,95-61,90$
Fettfreie Trockenmilch-Festbestandteile 20,0#
Aromastoffe 0,05-0«
Beispiel XXI
Gelatjne-Deesert Gemisch
Sucrose (enthaltend 1$ der Verbindung 66
oder 196 der Verbindung 65) 85
Gelatine 10,0$
Trinatriumoitrate (Puffer) 0,8$
Aromastoffe 1
Farbstoffe 0
Fumar-Adipinsäure (Verhältnis 1:3) 3,0$
100,096
109837/161?
Eeispiel ZXII Gelatine-DeBsertgemisch
Sucrose (enthaltend 1# der Verbindung 66
oder Λ$ der Verbindung 65) 86,0$
Gelatine 9*4<£
Triri--.triur;citrat (Puffer) 1,0?*
Arc&astoife 0,4%
Farbstoff 0,4#
Adipinsäure 2,8%
100,0$
Andere Getränke (z.B. künstliche Orangenfruchtgetränke)
enthalten die gleiche allgemeine Verteilung von Zucker und Wasser und differieren nur hinsichtlich der
Aromastoffe, Färbemitteln usw..
Es wurde gezeigt, daß jedes der Nahrungsmittel gemäß
den Eeispielen VIII - XXII antikariogenen Zucker a\ifv?eist,
der eine spezielle Menge der Verbindungen 64, 65 und/oder
enthält» ausgedrückt als Prozentsatz des gesamten Nahrungsmittels.
Es wird darauf hingewiesen, daß diese Lehren nur Beispiele für die praktische Durchführung der Erfindung
sind, da die speziellen Rezepte selbstverständlich zahlreichen Variationen unterworfen sind, die vom Geschmack,
den Koefen usw. abhängen. Außerdem sei bemerkt, daß die
antikariogenen Mittel entweder als Bestandteil des Zuckers (d.h. als "behandelte" Zuckergrundmasse) oder äquivalent
hierzu als Bestandteil des Nahrungsmittels selbst, ent-
109832/1612
weder vor oder nacri der Zuekerzugabe oder gleichzeitig
(d.h.. als ''Nahrungsmittelgemisch11) zugesetzt werden
können.
Der Zusatz der Verbindungen 64, 65 und/oder 66 zu Zucker, uiahrungsminteln und zuckerhaltigen jtfahrungsmitteln
liefert ein neues und eigenartiges Verfahren zur Herabsetzung ihres kariogenen Potentials. Außerdem stellt die
iiahrungs aufnahme der mic den antikariogenen Mitteln behandelten
Zucker, Nahrungsmittel oder zuckerhaltigen Nahrungsmitteln,
die die antikariogenen Mittel enthalten, ein neuartiges und spezielles Verfahren zur Verminderung des
Zahnkariesbefailes dar.
Ferner können die neuartigen antikariogenen Mittel
der TSrfindung in wesentlich geringerer Menge angewendet
werden als dia bislang benutzten Verbindungen, wie z.B.
NaILjPO,. 3ie zeigen Wirksamkeit entweder in form eines
festen Nahrungsmilreels oder dann, weiüti aia zu einer zuckerhaltigen
Lösung hinzugesetzt werden. Die Verbindungen enthalten Izsxri Alkalimetalls, wie z«3. Satrirar»«■ Kalium oder
Calcium, und ar.e biötexi daher t-on- o.vgancl-iiptischeri Süandpuiiifr
aua kexn wesfcirfclieiies Problem« ubwoiil ctie Tsrbißdungen
m vortuüiirtör wfitrlger Ijosiuig sauer sinaf bs^ilisen a±6
k li I??g£i«KEparatfi1i une äd l
ti 3-äZ'ü v;or-*ei;., tiLchi» TH.& Yerbih
wirksamer hineichtlicJb. der an"-riicariogenen WLrkaaraiceii; ala
die biaii^iugen Ptvo"\ii:a>riJ/·.---...'.; ·>:1β s.3.
102332/15*2
1692639
3s wurie gef +ndea, daß ils antilcaricgenen Baasen i*.r
IDr find mag we.3en~li--2h ansiiarioj-?.i .vir'caam .3ir..i, \.;id rvar
3O-VOdI bei T^abr-iisir..::«; Lc x-e^si-vir~ xun-u "ilicn^r A^it-^r;
"Jrinrwert be-3in zünden ./iiung^mLt^el (.'.3. ;.-acm.arir-, i?c
lanriuin ind Saiiumaalr ? dee iac inariiia, ler Mi"ri.;ni un i
■J al c ium oy-Ξ lama De und dgl.) al 5 i.:ir. ia dar jegea-var"!; -ro-*
Suclcern, wi3 Suoroae. Die viricaamkeit; der erfinulun.^^emäßea
antikariogenen liitjcel »a 'Jegenwar* »ran.3tli3.15r
Südafcoi'fe (d.:i. in ADweaeaJieit τολ Zuckern) wird d ^rca ia.3
folgende Beispiel e^läu^ert.
Sine geeignete A,i.3an.l von Vers^chsra«ten .vurde in
10 gleiche Gruppen eingeteilt;. -Jeder Sruppe wurde die Toratehend
baseiiriebene xariogene G-runddiät verabreiont.
Außerdem wurden die Tiere bei ein»!· Tri-ruc.vasser-'/erabreiühung
gehalten? bei dar das auszuwerfende anüikariogene
Mittel (d.h. UaHpPGi und die Verbindungen 65 und 66) in
einer Menge von Vß> (bezogen auf daa Gewicht de3 Trink-'^asaers}
srasammen mit einer angemessenen r^enge dea Süßungsiiiittela
(ö,14!/e ins ?alle von NatriuiBsaccharin 3oTvie
"Sucaryl"* und 1O'>
im Falle von Jueroae zu Verglaichs-3v#ecicen)
vorlag, ferner «ehielt eine Gruppe destilliert a a
'vaaaer als Trink-Diät und diente als Koncroilgz'Uppe. Danach
wurden die iiere getötet;,und die Yerte der Zabnech
lichirait wiirdeÄ ia der obea beHcariebe&eri Weise
.Die Werte der prevent aalen Herabsetzung sind in ^abelln IX
angegeben. ^^„^^^
* "Suearyl1' ist euj» jea^hütiite Kandelsbezeiciinung der
Abgott labays V-'.j"! <#ί* /ίίϊ- οίη ki'lr.3 clicheö
oiuie lTährvter* ..■:.*« 2?atrimacyolainat und ^
aufweist. ^39332/1812 ßAD
| Effekt mitteln |
verschiedener anticariogener Mittel in Gegenwart von auf die Zahnschmelzlösiichkeit bei Ratten |
liucrooe und kün« | 10 | tliehen i?üßvm£ö- |
| Gruppe | Trinkwasser | Anzahl der pH Kiefer natürlich hälften |
10 | mittiere % Herabnetr.unir |
| 1 | antlcariogenes SüQungs- Mittel mittel |
5,4 | 10 | - |
| 2 | Kontrolle | 4,7 | 10 | 14,47 |
| - O ■> to |
1,0^6 NaH2PO4 109b Sucrose | 2,0 | 10 | 50,87 |
| OO 4 u> |
1,0$ Verbindung 65 10$ Sucrose | 2,1 | 10 | 51,30 |
| 5 """■- —Λ |
1,0$ Verbindung 60 10% Sucrose | 4,2 | 10 | 24»4H |
| 6 Ξ | 1,096 NaH2PO4 0,14% Na-Saccharin | 2,1 | 10 | 52,33 |
| IS» 7 |
1,096 Verbindung 65 0,14% Na-Saccharin | 2,3 | 10 | 48,12 |
| 8 | 1,0% Verbindung 66 0,14% Na-Saccharin | 5,0 | 10 | 16,55 |
| 9 | 1,0% NaH2PO4 0,14% "Sucaryl" | 2,2 | 39,04 | |
| 0 | 1,0% Verbindung 65 0,14% "Sucaryl" | 2,2 | 53,94 | |
| 1,0% Verbindung 66 0,14% "Sucaryl" |
CD CJD
CD OO CD
Die Daten von Tabelle IX beweisen die Wirksamkeit der Verbindungen 65 und 66 sowohl in Gegenwart künstlicher
Süßstoffe als auch in Gegenwart von Süßungsmittel!! mit
NähretoffCharakter, wie Sucrose, (d.h. von Zuckern).
Während die Massen und Verfahren der Erfindung mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurden,
soll darauf hingewiesen werden, daß verschiedene Änderungen, Modifikationen und Abweichungen von dem verwendeten Material,
den Mengen des Materials und der Art der Zubereitung herrühren können, ohne daß dies eine Abweichung von dem Erfindungsgedanken
bedeutet, wie er in den folgenden Ansprüchen zum Ausdruck kommt.
-Patentansprüche -
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Claims (18)
1. Antikariogene Masse, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Produkt enthält, das durch
Umsetzung von Phosphorpentoxyd, P4-O-Q , mit einem molaren
Überschuß an Harnstoff in wäßriger Umgebung hergestellt worden ist, wobei das Molverhältnis von Harnstoff zu
Phosphorpentoxyd 2, 4 oder 8 betrug.
2. Antikariogene Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Harnstoff zu Phosphorpentoxyd,
P4O^0 , 2:1 betrug.
3. Antikariogene Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Harnstoff zu
Phosphorpentoxyd, P4O^0 >
4 s 1 betrug.
4. Antikariogene Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Harnstoff zu Phosphorpentoxyd,
P^O-Q , 8 s 1 betrug.
5. Airfcikariogetie Masse, dadurch gekennzeichnet9 daß
sie ala aktiven Beatandteil Hartia te ffpyro phosphat, eine
Verbindimg der Struktur
0 0
il tt
HO-P-ö-P-OH ,
t t 0 OH
NH3
C-O
t
t
dimerisiertes Harnstoffcarbamidopyrophosphat, eine
Verbindung der Struktur
0 0 0 0
H0N-C-NHa-O-P-O-P-NHC-NH9
H0N-C-NHa-O-P-O-P-NHC-NH9
0 0
I I
H2N-C-NH — P-O-P-ONH3-C-NH2
M I! Il Il
0 0 0 0
Tetraharnstoffpyrophosphat, eine Verbindung der Struktur
ι ι ^
6. Antikariogene Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil dimerisiertes
Harnstoffcarbamidopyrophosphat enthält.
7. Antikariogene Masse nach Anspruch 5t dadurch
gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil Tetraharnstoffpyrophosphat enthält.
8. Antikariogene Masse nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dafl sie als aktiven Bestandteil
Harnstoffpyrophosphat enthält.
9. 109832/1612 ~~~
9. Antikariogene Masse, die Kohlenhydrate oder künstliche Süßungsmittel ohne Nährwert aufweistp dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine antikariogene Menge des aktiven Bestandteils gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche 1 bis 8 enthält.
10. Antikariogene Masse nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kohlenhydrat Zucker enthalt,
11. Antikariogene Masse nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des aktiven Bestandteils
mindestens etwa 0,05 Gew.-^ des Zuckers ausmacht.
12. Antikariogenes Nahrungsmittel, dadurch gekennzeichnet t daß es in einer zur Herabsetzung des kariogenen
Potentials des Nahrungsmittels wirksamen Menge einen aktiven Bestandteil gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis
enthält.
13. Antikariogenes Nahrungsmittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des aktiven Bestandteils
mindestens 0,05 Gew.-^, bezogen auf das Nahrungsmittel,
beträgt.
14. Antikariogenes Nahrungsmittel nach Anspruch 12
oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es Zucker enthält.
15. Antikariogenes Nahrungsmittel nach Anspruch 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es die Neigung besitzt, am
Zahnbelag zu haften.
16.
109832/1612
16. Verfahren zur Herstellung eines zuckerhaltigen Nahrungsmittels, dadurch, gekennzeichnet, daß man dem
Nahrungsmittel, um sein kariogenes Potential herabzusetzen, eine antikariogene Menge eines Produktes zusetzt, das durch
m^Etzang von Phosphorpentoxyd, P,0^0 , mit einem molaren
Üc&r? 'liuS an Harnstoff in wässriger Umgebung hergestellt
worden ist# wobei das Verhältnis von Harnstoff zu Phosphorpentoxyd
2, 4 oder 8 betrug.
17. Antikariogene Masse nach Anspruch 1, 5 oder 9» im wesentlichen wie vorstehend im speziellen Zusammenhang
mit jedem der Ausführungsbeispiele besehrieben.
18. Antikariogene Masse nach Anspruch 12, im wesentlichen wie vorstehend im speziellen Zusammenhang mit jedem
der Ausführungsbeispiele beschrieben.
19· Verbessertes Verfahren zur Herstellung eines zuckerhaltigen Nahrungsmittels nach Anspruch 16 im wesentlichen
wie vorstehend im speziellen Zusammenhang mit jedem der vorstehenden Ausführungsbeispiele beschrieben.
J 510
109832/1612
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62115567A | 1967-03-07 | 1967-03-07 |
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|---|---|
| DE1692689A1 true DE1692689A1 (de) | 1971-08-05 |
Family
ID=24488966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (6)
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| DE (1) | DE1692689A1 (de) |
| ES (1) | ES350885A1 (de) |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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1968
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