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Verfahren zur Herstellung von Amino-oxadiazolen Bei der Umsetzung
von Acylthiosemicarbaziden (I) mit Bleioxid entstehen Aminooxadiazole (II) und Merkaptotriazole
(III) nebeneinander (Journal prakt. Ch. (2), 122, 309)
Das Verhältnis der Komponenten variiert in Abhängigkeit von der Art des Restes R
und liegt beispielsweise beim Grundkörper (R = H) mit 2, 5 (II) : 6, 2 (III) für
die gewünschte Bildung der Amino-oxadiazole (II) sehr ungünstig, Durch Temperaturerhöhung
kann im Falle R1 = Aryl der Anr teil von III zurückgedrängt werden (s. U. S.-Patentschrift
3 166 566). Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte schließt Auskochen des sich bildenden
Bleisulfids bzw. Filtrieren der heißen heterogenen Reaktionsmischung ein und ist
somit sehr aufwendig.
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Es wurde nun gefunden, daß man Amino-oxadiazole der Formel
worin R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten
oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkoxy, gegebenenfalls
durch niederes Alkyl, Halogen, Nitro substituierte Phenyl-oder Phenoxyreste substituierten
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri
ein gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierter cycloaliphatischer Rest mit
bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sein kann und weiterhin ein gegebenenfalls
durch Halogen, Nitro, niederes Alkyl substituierter hetero--cyclischer 5-oder 6-gliedriger
Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen ist, R2 fur Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis
zu 12 Kohlenstoffatomen steht, R1 und R2 für gegebenenfalls durch Alkyl-, Phenyl-,
niedere Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen, niedere Alkoxy-, Phenoxy-, Acyloxy-,
Carbonyl-, Carbonester-,-amid-, Sulfonester-,-amid-, Acyl-, Cyano-, Alkylmercapto-,
Phenylmercapto-, oder Acylmercapto-Gruppen substituierte Arylreste mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen im Ringsystem stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylthiosemicarbazide
der allgemeinen Formel R1CONHNH-CS-NHR2, in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutung
haben, mit Cyansäur. estern der Formel '* !' ROCN,-in
der R einen
Halogenalkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und ferner für einen gegebenenfalls
substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht, welcher den gleichen Bedeutungsumfang
besitzt wie er für R1 und R2 angegeben ist und welcher auch mit einem heterocyclischen
5-oder 6-Ring anelliert sein kann, in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen von
etwa 0 bis etwa 200°C umsetzt. j Das Verfahren sei an folgendem Beispiel erlautert
:
Dieser Reaktionsverlauf muß als ausgesprochen überraschend angesehen werden, da
Cyansäureester mit vergleichbaren Thiocarbonsäurehydraziden unter Einbau ihrer Cyangruppe
und Einbau des Schwefelatoms der Thiohydrazidgruppierung zu Thiadiazol-Derivaten
reagieren (Chem. Ber. 98, 1360 (1965)) und auch beim Umsatz von Semicarbaziden mit
Cyansäureestern kein Ringschluß unter Einbeziehung der C = O-Gruppe beobachtet wurde
(Chem. Ber. 98, 2619 (1965)).
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Gegenüber dem oben erwähnten bekannten Verfahren zur Herstellung der
Amino-oxadiazole mit Blsoxid weist das erfindungsgemåße Verfahren erhebliche Vorteile
auf :
Während das Bleisulfid als H2S-Abfangprodukt immer ausfällt
und von dem ebenfalls ausfallenden Aminooxadiazol IV mit hei#en Lösungsmitteln getrennt
un durch Einengen isoliert werden muß, ist der Thiocarbamidsäureester (z. B. V)
als= H2S-Abfangprodukt bei der erfindungsgemäßen Reaktion in den meisten gebräuchlichen
Lösungsmitteln leicht löslich, in denen die Amino-oxadiazole ausfallen. So fällt
IV beispielsweise in Alkoholen. aus, während die Verbindung vom Typ V auch in der
Kälte gelöst bleibt. IV kann also durch einfaches Absaugen isoliert werden.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß der
konkurrierende Ringschluß zu III nicht beobachtet werden konnte. Während bei der
Bleioxydmethode der Grundkörper (IV, R1 = H) sich beispielsweise mit etwa 30 % Ausbeute
bildet und daneben etwa 65 9, III (R1 = H) entstehen, fällt nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren IV (R1 = H) mit 80-% Ausbeute an.
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Halogenalkylreste R sind z. B. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ß-Stellung Chlor-, Brom-, Fluor-oder Jodatome
tragen.
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Als aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste
R können als Substituenten beispielsweise tragen: Alkyl-, (C1 - C12) Phenyl-, Alkylamino-,
Acylamino-, (Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen), Nitro-,
Halogen-, Alkoxy-, (C1-C4) Phenoxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carbonester-,-amid-, Sulfonester-,-amid-,
Acyl-, Cyano-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto- oder Acylmerkapto-Gruppen. Ferner können
die aromatischen Reste R mit 5- oder 6-gliedrigen Ringsystemen, die auch Heteroatome
wie N, 0 oder S enthalten können, verbunden sein.
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Die als Ausgargsverbindungen verwendeten Cyansäureester sind bekannt.
Es können für das erfindungsgemäße Verfahren z. B. folgende. Cyansäureester eingesetzt
werden : Phenylcyanat, Mono-und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-,
4-Cyclohexyl-, 2-tert. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2, 4-Dimethyl-, 3, 5-Dimethyl-,
2, 6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat ; Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl
; Dialkyl-aminophenylcyanate wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat
; Acylaminophenylcyanate wie Acetylaminophenylcyanat ; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-,
3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat ; Halogenphenylcyanate
wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2, 4-Dichlor-, 2, 6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-,
4-Jod-, 2-Chlor-6-methyl-phenylcyanat ; Cyanatophenylcarbonsäure,-ester, -amide
wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid
und-diäthylamid ; Cyanatophenyl-sulfonsäure,-ester,-amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure
; Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxy-phenylcyanat ; Phenoxyphenylcyanate
wie 4-Cyanatodiphenyläther ; Acyloxyphenylcyanate wie 3-Acetoxyphenylcyanat ; Acylphenylcyanate
wie 4-Acetylphenylcyanat ; 4-Methylmerkapto-phenyl-c. yanat und 3-N, N-Dimethylcarbamylphenyl-cyanat
; sowie α- und ß-Naphthylcyanat und Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin,
und die Cyansäureester beispielsweise folgender Alkohole : ß, ß, ß-Trichloräthylalkohol,
ß,ßß-Trifluoräthylalkohol, ß,ß,ß-Tribromäthylalkohol, ß,ß-Dichloräthylalkohol, H
(CF2-CF2) 5 CH20H.
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Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste R1 seien vorzugsweise
geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte (Doppel-oder Dreifach-Bindung)
Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen genannt, die gegebenenfalls
ein-bis dreimal durch einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl-oder-Phenoxyrest
sowie durch einen niederen Alkoxyrest (C-.,) sowie durch Halogen (vorzugsweise Fluor,
Chlor, Brom) substituiert sein können ; Substituenten am Phenyl-bzw. Phenoxyrest
sind vorzugsweise niedere Alkylreste (C-, o), Halogen (vorzugsweise Fluor, Chlor,
Brom) sowie die Nitrogruppen ; als aliphatische Reste R sind auch cycloaliphatische
Reste mit 5, 6, 7, 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen im Ringsystem zu verstehen, wobei
der cycloaliphatische Ring gegebenenfalls ein-bis dreimal durch niedere Alkylreste
(Ci o) substituiert sein kann.
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R kann für einen niederen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
stehen; die gegebenenfalls substituierten aromatischen Reste R1 und R2 entsprechen
der für aromatische Reste weiter oben gegebenen Definition. Als heterocyclische
Reste R1 seien vorzugsweise 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Ringsysteme genannt,
die 1 bis 3 gleichartige Heteroatome wie N enthalten können. und die gegebenenfalls
1 bis 3 Substituenten tragen wie z. B. Alkyl (C1 - 4), Halogen (vorzugsweise Fluor,
Chlor, Brom) oder Nitro.
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Als Acylthiosemicarbazide können beispielsweise Thiosemicarbazide
eingesetzt werden, die am 1-N-Atom folgende Acylreste tragen können : Formyl-, Acetyl-,
Propionyl-, Butyroyl-, Hexanoyl-, Dodecanoyl-, Oleoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-,
(Mono-oder Dichlor-) Phenoxyacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, (Di-), Halogenphenylacetyl-,
Benzoyl-, Naphthoyl-, Mono-, Di-oder Tri-Halogenbenzöyl-,Nitrpbenzoyl-,Alkoxybenzoyl-,
Aroxy-benzoyl-, Alkylmerkapto-benzoyl-, Arylmerkaptobenzoyl-, Dialkyl-aminobenzoyl-,
Alkylbenzoyl-, Arylbenzoyl-, Acetylbenzoyl-, PSridoyl-, Pyrimidoyl-, Chinolinoyl-,
Pyrroloxyl-, Imidazoloyl-, Pyrazoloyl-, Triazoloyl-Reste.
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Zusätzlich-können am 4-N-Atom beispielsweise als Substituenten vorhanden
sein : Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl, Hexyl, Dodecyl, Alkylphenyl, Chlorphenyl,
Alk (Ar)-oxyphenyl, Alkyl (Aryl)-thiophenyl, Nitrophenyl, Dialkylaminophenyl, Acetylphenyl.
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Als Verdünnungsmittel kommen z. B. organische Lösungsmittel wie Alkohole,
Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls
nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht. Es seien
hier beispielsweise genannt : Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril,
Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Isopropanol, Butanol, Waschbenzin.
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Das Verfahren wird im allgemeinen so ausgeführt, daß man das Acylthiosemicarbazid
in einem Verdünnungsmittel vorgibt und den Cyansäureester zusetzt. Die Reaktionsmischung
wird dann gegebenenfalls erwärmt. Nach Erkalten wird das gewunschte Endprodukt,
das im allgemeinen, gegebenenfalls nach Einengen, ausfallt, abgesaugt. Wird ein
Verdünnungsmittel angewendet, in dem auch der Thiocarbamidsäureester ausfällt, kann
dieser durch Waschen mit Alkohol aus dem Endprodukt entfernt werden.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wirken als Muskel-relaxantien
und Tranquilizer.
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Beispiel 1 : Eine Mischung von 2, 4 g (20 mMol) l-Formyl-thiosemicarbazid,
3 g (20 mMol) 2, 4-Dimethylphenylcyanat und 20 ml lWaschbenzin wird 5 Minuten zum
Sieden erhitzt. Es tritt Gelbfärbung ein.
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Das ausgefallene
wird nach Abkühlen abgesaugt und mit warmen Alkohol gewaschen.
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Man erhält so 1, 37 g (= 80 % der Theorie) reines Produkt.
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F. : i56 bis 158°C.
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Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 85 g (20 mMol) 1-Acetyl-thiosemicarbazid,
3 g (20 mMol) 2, 4-Dimethylphenylcyanat und 20 ml Dioxan wurde 5 Minuten zum Sieden
erhitzt. Gelbfärbung. Das ausfallende
wird abgesaugt. F. : 180 bis 182°C Ausbeute : 1, 68 g (= 85 % der Theorie) Beisp.
iel 3 : Analog Beispiel 2, aber mit Isopropanol statt Dioxan als Lösungsmittel,
erhält man schon bei 20°C in exothermer Reaktion (Temperaturanstieg auf 50°C)-aus
l-Benzoyl-thiosemicarbazid und 2, 4-Dimethylphenylcyanat das
F. : 248 bis 249°C.
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Ausbeute :. 69 % der Theorie
In analog durchgefuhrten
Versuchen wurden statt 2, 4-Dimethyl-phenylcyanat auch : a) Phenylcyanat b) dLNaphthylcyanat
c) 3-Chlorphenylcyanat d) 4-Acetylphenylcyanat e) ß,ß,ß-Trichloräthylcyanat verwandt.
In allen Fällen entstand das gleiche Produkt wie in Beispiel 3 (Identifiziert durch
I. R.-Spektren-Vergleich).
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Beispiel 4 : Analog Beispiel 2, aber mit Aceton statt Dioxan als Lösungsmittel
erhält man bei 10°C in exothermer Reaktion (Temperaturanstieg auf 55°C) das
vom F. : 244 bis 246°C mit 66 % Ausbeute.
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Beispiel 5 : 2, 1 g 0 mMol) 1-Benzoyl-4-methyl-thiosemicarbazid werden
zusammen mit 1, 5 g (10 mMol) 2-Methyl-phenylcyanat in 20 ml Dioxan kurz zum Sieden
erhitzt. Es entsteht zunächst ein dicker Brei, der sich jedoch beim weiteren Erhitzen
auflöst (Ringschluß). Nach Abkühlen fällt das
aus und wird durch Absaugen isoliert.
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F. : 153°C (aus Benzol) ; Ausbeute : 1, 5 g (= % der Theorie).
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Beispiel 6 : Analog Beispiel 5 erhält man mit 2, 7 g (lOmMol) 1-Benzoyl-4-phenyl-thiosemicarbazid
statt 2, 1 g 1-Benzoyl-4-methylthiosemicarbazid 2, 02 (87 % der Theorie) das
vom F. : 215 bis 216°C.
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Beispiel 7 : 2, 1 g (10 mMol) l-Acetyl-4-phenyl-thiosemicarbazid werden
in ca. 20 ml Isopropanol zusammen mit 1, 4 g (10 mMol) 2-Methylphenylcyanat kurz
zum Sieden erhitzt. Aus der vorübergehend klaren Lösung fallut beim Abkühlen das
aus und wird durch Absaugen isoliert.
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F. : 171-172°C (aus Isopropanol) Ausbeute : 1, 25 g (= 71 % der Theorie)
Analyse : CgHgN30 (175) C H N-0 Ber. : 61, 7 % 5, 14 % 24, 0 % 9, 2 % Gef. : 61,46
% 5, 76 % 23, 15 % 9, 39 % Beispiel 8 : Analog Beispiel 2 erhält-man aus 1, 96 g
(10 mMol) 1-Isonicotinoyl-thiosemicarbazid und 1, 4 g (10 mMol) 2-Methylphenylcyanat
das
welches durch Umkristallisation aus Dioxan als Additionsverbindung mit 2 Mol Dioxan
erhalten wird. Das Produkt wurde durch IR-Spektrenvergleich mit einer authentischen
Probe identifiziert-.
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Ausbeute : 0, 9 g (= 55 % der Theorie).