DE1670091A1 - Derivate von 6-Aminopenicillansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate von 6-Aminopenicillansaeure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
P 16 70 091.7-H
Bristol-Myers Company
Bristol-Myers Company
München, den 6. Februar 1970 M/8202
Derivate von 6-Aminopenioillansäure
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich auf neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als nahrhafte Zusätze
bei Viehfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Hindern und als therapeutische Mittel bei
der Behandlung von durch gramm-positive Bakterien und besonders
Staphylococcus aureus hervorgerufenen infektiösen Krankheiten bei Geflügel und Tieren, einschließlich Menschen,
wertvoll sind. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um o-^'S'-CniedrigjAlkyl-^'-phenylisothiazol-^1-carboxamido7penicillansäuren,
die am Benzolring bestimmte Substituenten tragen können, und deren nicht-toxische,
pharmazeutisch brauchbare Salze.
Bin besonderer Zweck der Erfindung war die Schaffung anderer
und verbesserter Mittel für die Behandlung von Infektionen, die durch widerstandsfähige Stumme (strains)
von Bakterien, beispielsweise Benzylpenioillin-beständigen
Stämmen von Staphylococcus aureue (Miorocooous pyogenes var.
aureus), hervorgerufen wtrden, oder für die Entgiftung
009820/1020
oder Entseuchung von solche Organismen tragenden Gegenständen, z.B. Krankenhausausstattung, Wunde von OperatlonaMlen
oder dgl..
allgemeinen Formel
. S x CH3
C - NH - CH" CH C,
0-C N CHCOOH
(in der R- Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl,
Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und R-*
(niederes Alkyl darstellen) sowie üer nlcht-toxisohen,
pharmazeutisch brauchbaren SaIu*, 1st dadurch gekennzeichnet, laß β-AmlriO-penioillansäure oder eines seiner
Salze bei eii^v I. ,^ratur von et^a -500C bis etwa +500C
mit wenigstens einem Äquivalent einet r turechlorids oder
einem seiner funktionellen Äquivalente der allgemeinen
Formel
R1
0 tt
C-Cl
in der R., R2 und R, die vorstehende Bedeutung besitzen,
umgesetzt wird.
Die vorstehend erwähnten funktionellen Äquivalente sind In
der Technik bekannt und schließen die entsprechenden Carbon-
091129/1120 ofhoinäl imspected
.7
f «
ί · · f
t * i
Slureanb)ruf;lde, einsohliefilioh gemischten
^lq^»14ipp und Insb«^en4«re den aus stärkeren Sluren herge-
«N^tii gee|l#ehten Jetaydrlden, wie den niederen aliphati-
**AenMonoestern von tohlensauren, Alkyl- oder Arylsulfonlifli oder bebli)deit#ren Sluren, wie Diphenylesslgeäure,
Andere geeignete funktioneile Äquivalente umfassen entsprechende Stureaxld und die aktiven Ester oder
(x.B* mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, ThΙοί, ThloesslgsMure). Qegebenenfalls kann die freie
selbst Hit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden,
ntohdem lunXohst die freie Saure mit Ν,Ν'-DimethylohloroformiUBohlorld umgesetzt wurde (vgl. britische Patentschrift I 008 170 sowie Novak and Weichet, Experentla
XXI/6, 360 (1965)). 6-Amlnopenibillanaäure kann auch durch
die freie Säure unter Verwendung von Anzymen oder in' Gegenwart eines Ä,Mf-CarbonyldiiinidaiolB oder eines N7N-CaT-bonylditriajEols (tgl. südafrikanische Patentschrift 63/
2684), eines Carbodiimid-Reaktionamittels (insbesondere
Ν,Ν1 -DioyolohtxyloarbodiSald, Ν,Ν1 -Dilsopropylcarbodiimld
oder N-Cyoloh«xyl<4ll-(2HBorpholinathyl)carbodiimid; vgl.
Sheehan and He··« j;iufer.Soc. 77, IO67, (1955Ϊ, eines
Alkynylaain-Reaktlonsmittel (vgl. R. Buijle and H.G. Viehe,
Angew· Chesu international Edition 3, 582 (1964)), eines
Ketenimin-Reaktionsiaittel (vgl. CL. Stevens and W.E.Nonk,
J.A»er,Chee.Soo. 80, 4063 (1938)) oder eines Isoxazollumsali-Reaktionsmittele (vgl.* R.B.Voodward, R.A.Clofson and
R.Nayer, J.Amer.Cnem.Sdo. 83, 1010 (19^1)) acyliert werden.
Ein anderes funktlonelles Äquivalent des Säurechlorids,
das für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure geeignet 1st, 1st das entsprechende Azolld, d.h. ein Amid der
entsprechenden Säure, wobei der Amldstiokstoff ein Qlied
eines quaa!-aromatischen fUnfgliedrigen Rings mit wenigstens xwei Stickstoffatomen ist (z.B. Imidazol, Pyrazol,
die Triazole, Benzimldaxol, Benzötrlazol und Ihre substituierten Derivate). Als Beispiel für die allgemeine
009829/1820
'.I ■"■'&■
.I
Arbeitsweise für die Herstellung eines Azolide wird \
Ν,Ν-Carbonyldiimidazol.mit einer Carbonsäure in äjjui- \
molaren Mengenanteilen bei Raumtemperatur in Tetra- ; hydrofuran. Chloroform, Dimethylformamid oder einem fihn* :
liehen inerten Lösungsmittel unter Bildung des Carbonsäure· !
imidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt«
Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, !
Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid ί
isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung
eines Penicillins und die zur Isolierung der auf diese Weise erzeugten Penicilline verwendeten Arbeitsweisen
sind in der Technik bekannt.
Die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze der Penicilline gemäß der Erfindung umfassen metallische Salze,
wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z.B. Salze
solcher nicht-toxischer Amine wie Trialkylamine, einschließlich
Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenäthylamin,
1-Ephenarain, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-(niederes)alkylpiperidine, z.B. N-Äthylpiperidin, und
andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden.
Der Ausdruck "(niederes) Alkyl", wie er erfindungsgemäß verwendet wird/ bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, .
η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl,
Hepty1, Decyl od. dgl..
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen ;
Lösungsmittel oder in einer Mischung eines solchen
009829/1820
sungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete
Inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylaoetamid, ohlorinierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid),
Diraethylsulfoxyd, Methylisobutylketdn und
Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Lösung des
Acyllerungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure
in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das
Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen in Abhängigkeit von der relativen Menge Wasser und Aceton
haben. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums ist natürlich heftiges Rühren bevorzugt.
Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich
von etwa -500C bis etwa +500C durchgeführt werden
kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur im Bereich von etwa -50C bis etwa +150G.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
vJ"*5
C-NH-CH CH
R2 V „/^"3 O=C N CHCOOH
in welcher R, und R2 Wasserstoff oder Chlor und R,
Methyl bedeuten.
Die als Auegangsmaterialien gemäß der Erfindung verwendeten 5-Alkyl-3-arylisothioazol-4-oarboneäuren werden
009128/1820
-6-
In der In den nachstehenden Beispielen angegebenen Weise
und insbesondere aus bekannten Anilinen gemäß dem folgenden
Reaktionsschema hergestellt, in welchem/^ - den Rest
R,
darstellt, wobei R. und Rp die vorstenende Bedeutung besitzen,
und R eine (niedere) Alkylgruppe und X0 Jod oder
Brom bedeuten:
-NHc NaN02- CUCN >
/ft-CN Na, CH3
CN
NH III
NH S
V K2CS ,
/R
}
}
N 1LNH
1
i
N J-KH,
NaNO0, Cu0O
BUI,!.
1^
1^
Jf,
N 11
Br
II
NaNO
00M29/1I20
N Jl
CN
CONH0
COOH
» I · f
• te·
Bin« ander· br&uohbare Verbindung 111 der vorstehenden Arbeitsweise wird in der folgenden Weise zu Verbindung tV
angewandelt:
C - CH2CH
It
NH
KCNS
'T? it
CN
Cu2O
ClCOOC6H5 N
.- NHCOOC^Hj
6
CN
. - NH,
Bei einer anderen Arbeitswelse wird die vorstehende Verbindung
I zuerst mit BuLi und RI unter Erzeugung von
Br
η
N
N
.-R
behandelt, das dann mit CuCN unter Bildung der vorstehenden
Verbindung II umgesetzt wird.
Bei einer Abänderung dieser Arbeitsweise wird das Ausgangsmaterial
Benzonitril, veranschaulicht durch 2,6-Dichlorbenzonitril,
in der folgenden Weise hergestellt:
CH,
SOgCl
- SbCl
Cl-
CH.
SO2Cl
50 %
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Cl-
Cl-
CHO
, -Cl
NH2OH
CH=NOH
-Cl
Cl- ,
; konz.
Cl-
-Cl
-Cl
Zur Herstellung der erwünschten 5-Alkyl-^-aryl-isothiazol-4-carbonsäuren
kann auch die nachstehende' Arbeitsweise angewendet werden:
RMgX
- C - CH2CN NH
CS,
S R-C-SH
' M
SOCl,
R-C-Cl
-C-
tl
NH
CH-CN C-R
Br,
CN
H2SO4, HNO2
It
COOH
-R
Andere Wege zu den gewünschten 5-Alkyl-5-arylisothiazol-4-carbonsäuren
sind diejenigen, die nachstehend aufgeführt und durch die Herstellung von 5-Methyl-;5-phenylisothiazol-4-carbonsäure
wie folgt veranschaulicht sindj
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CHxCN
Ϊ. O6H5CN
C6H5C-CH2CN
O6H5- O - CH'CN
NH CS »
CH,
kong.
.-CH,
II.
OH3COCH2COOC2H5
OH3COCH2COOC2H5
C6H5COCl
NH,
"^ O6H5COCH^COOO2H5 >
O6H5-CrOH
NH
CHxOSOl
Br,
C CH it 1
NH CS CH °6H5 T N
COOO2H5
°6H5 ti n
CCJOH
-CH,
008829/1820
CH5COCH5 ' ♦ Br2
C6H5CHO -*—>
C6H5CH-CHCOCH5 » C6H5CH -CH-COCH5
Br Br
MeOH-KOH
NH
C6H5C-CHCOCH5
OCH,
OCH,
3 ' H2S
■> CftHcC-CH3COCH
NH
Br,
Br2
NH S
■9 C6H,-
0 > Il Il
N. ..-CH,
Br
-CN
C6H5-N
COOH
009829/1820
IV.
CAHcONa
Br 2-2— ^ CH,CH-CHBr
BuLi
CHx-C- C-Li
OrO, od. MnO
WHy1SCI.
CH3
C6H5COCH-C-SCN
η, »Η,
mehrere Stufen vie ob. unter .
III
COOH
V.
^CH7-C=C-MrBr
cHc 2-2
mehrere Stufen
ob. unter IV
O-H,
COOH
« n
009829/1820
•-12-
VI.
CH2-OHOl
KSCN
η. RH,
°6Η
6Η5 T
Br,
* C6H5"
η η
N.
BuLi ι
5 ^^
Br
mehr«Stufen
«ie oben
-CHx unter III
η η
-OOOH
VII.
CH=OH
NaNH C6H5-OH-CSOH
OH
CrO,
■» C6H5CO - C - CH
^ C6H5COCH-OHSON
mehrere Stufen
wie oben unter VI 0fiH
N tt
OOOH
-OH,
009829/1820
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher
veranschaulicht, ohne dadurch begrenzt zu werden. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert und sämtliche Temperaturangaben
wurden in Grad Celsius gemaoht.
Benzonitril.
Die Herstellung von Benzonitril erfolgte gemäß der Arbeitsweise von Sandmeyer (Ber. 17, 2653 (1884)). Eine Mischung
von 70 g (1,0 Mol) Anilin, 220 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 800 ml Wasser wurde mit 70 g (1,0 Mol)
Natriumnitrit in 200 ml Wasser bei 0 bis 5°C in der üblichen Weise diazotiert. Zu einer unter Rühren gehaltenen
Mischung von 250 g Kupfersulfat, 280 g Kaliumcyanid und 1,5 1 Wasser wurde die diazotierte Lösung bei 900C zugegeben
und es wurde weitere drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde destilliert, bis etwa ein Drittel des
Kolbeninhalts zurückblieb. Das Destillat wurde mit drei 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ähter wurde durch Destillation entfernt und das zurückbleibende öl
wurde destilliert; Kp = 185 bis 1920C (Lit. 1900 C); Ausbeute
80 g (78 %) Benzonitril.
ß-Imino-ß-phenylpropionitril.
Die Herstellung von ß-Imino-ß-phenylpropionitril wurde gemäß der Arbeitsweise von Holzwart (J. Frakt. Chem., (2)
39, 242) durchgeführt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Dispersion von 72,5 g (3,16 Atome) metallischem Natrium
in 500 ml Toluol und 600 ml Benzol wurde tropfenweise eine Mischung von 163 g (1,58 Mol) Benzonitril und 129 g
(3,16 Mol) Essigsäurenitril mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten
wurde. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Rühren und der Rückfluß duroh äußeres Erhitzen sieben Stunden lang
fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Na-
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triumsalz durch Filtration gesammelt. Das Salz wurde unter
Bildung der freien Base mit Wasser behandelt. Auebeute
150 g (57 %) ß-Imino-ß-phenylpropionitril. Eine analytische
Probe wurde aus Petroläther umkristallisiert, P =
86 bis 870C (Lit. 860C). X 0^011 23O nyu (f 11 350),
294 nyu (f 11220) .yraax 3490^5390, 2210, l64O, 1595, 1575,
1500, 1450, l4l0, 785, 710 cm"1.
Analyse
Analyse
ber.: C 74,97; H 4,59; N 19,42 gef.i C 74,97; 75,28; H 5,36, 5,32; N 19,15, 19,51.
ß-Imino-ß-phenylthiopropionamid.
ß-Imino-ß-phenylthiopropionamid wurde gemäß der Arbeitsweise
von J. Goerdeler und W.H. Pohland (Ber. 94, 2950
(1961)) hergestellt. 6 ml flüssiges Wasserstoffsulfig und
0,05 g Kallumhydroxyd wurden in eine mit einer Trockeneis-Acetonmischung
bei -6O0C gekühlte 100 ml-Ampulle eingebracht
und eine Lösung von 5,8 g (0,04 Mol) ß-Imino-ßphenylpropionitril
in 35 ml Methylenchlorid wurde zugegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und eine Woche lang
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag von S-Imino-ß-phenylthiopropionamid, der sich abtrennte, wurde
durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 4,0 g (57 #). Die analytische Probe wurde aus Benzol
umkristallisiert, F » 169 bis 1710C, (Lit. 1740C).
C2H50H 237 m/U (f 9 700), 295 m/u (f 8 300), 354 m/u
max ' ■ '-..- '
((· 19 400). Y]^r 3480, 3400, 3320, l6l0, 1550, 1500,
1475, 1390, 1280 (breit), ΙΙ30 (breit), 94o, 775 cm"1.
Analyse (CqH10N2S):
ber.: C 60,66j H 5,66j N 15,72 gef.: C 60,77, 60,93; H 5,36, 5,50; N 15,19, 15,10.
5-Amino-5-phenylisothlazol .
5-Amino-3-phenylisothiazol wurde gemäß der Arbeitsweise
009829/1820
von J. Qoerdeler und H.W. Pohland (Ber. 94, 2950 (I961))
hergestellt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von JO g (0,169 Mol) 0~lmono-ß~phenylthiopropionamid
und 46,7 6 (0,36 Mol) Kaliumcarbonat In 1,65 1 Äther
wurde eine lösung von 42,3 S (0,37 Mol) Jod bei 350C
zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 5 1 Eiswasser gegossen. Die ätherartige Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von
5-Amino-3-phenylisothiazol zur Trockene eingedampft. Ausbeute 21 g (71 Si); F = 16O0C (Lit, 1630C).
Λ 0^s011 234 m/U ((-6 000), 26Ο «,u (f 8 900). YNuiol348o,
max ' '
33ΟΟ, 318Ο, I615, 1530, 1413, 1395, 775 cm"1.
Analyse
ber.s C 61,31; H 4,58; N 15,90
gef.t C 61,55* 61,69; H 4,32, 4,11; N 15,61, 15,67.
^-Amlno-^-brom^-phenylisothlzaol.
Die Herstellung von 5-Amino-4-brora-3-phenylisothiazol
erfolgte gemäß der Arbeitswelse, die für 5-Araino-4-brom-3-methylisothiazol durch D. Buttimore et al. (J. Chem.
See. 1963, 2032) verwendet wurde. Eine Lösung von 30 g
(0,11 Mol) S-Aminp-i-phenyllsothiazol in 100 ml Essigsäure
lind 300 ml .Benzol wurde mit 28 g (0,175 Mol) Brom bei
5 bis 100C bromiert. Der abgetrennte Bromwasserstoff wurde
durch Filtration gesammelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur mit überschüssiger ^-Natriumcarbonatlösung gerührt,
wobei die freie Base, S-Amino^-bronKJ-phenylisothiazol,
erhalten wurde, die aus Llgroin umkristallisiert wurde.
'Λ max '
(f 12 500), 262 m^u ((■ 12 3OO).
3440, 3300, 2980, l6io, 1530, 1450, 1420, 1385,
max
128Ο, 920, 770, 705 cm"1
009829/1820
Analyse (C H7BrN0S):
y ( <=·
y ( <=·
ber.: C 42,36; H 2,77; N 10,9 gef.: C 43,19, 43,10; H 2,81, 2,6l; N 10,71, 11,14.
4-Brom-3-Phenylisothiazol.
Die Herstellung von 4-Brom-3-phenylisothiazol erfolgte gemäß der für 4-Brom-3-methylisothiazol verwendeten Arbeitsweise
von D. Buttimore et al. (J.Chem.Soc. 1963^
2032). Eine viskose Lösung von 57 g (0,224 Mol) 5-Amino-4-brom-3-phenylisothiazol
in 100 ml konz. Schwefelsäure und 110 ml konz. Phosphorsäure wurde mit I7 g (0,247 Mol)
Natriumnitrat in 60 ml Wasser bei 0 bis 50C in der üblichen
Weise diazotiert. Die diazotierte Lösung wurde tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension
von 2 g Kuprooxyd in 240 ml Unterphosphoriger Säure (hypophoyphorous acid) unter Kühlen durch Wasser zugegeben*
Zwei weitere 7 g-Anteile Kuprooxyd wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem vorüberzogenen (precoated) "Dicalite"-Filter filtriert
und der Rückstand wurde mit 500 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Vdumen Wasser verdünnt
und mit drei 300 m-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigte ätherartige Lösung wurde mit zwei 50 ml-Anteilen
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ä'.ther wurde unter Bildung eines öligen
Rückstandes abdestilliert, der aus Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert wurde. Ausbeute
39 S (73 %) 4-Brom-3-phenylisothiazol. F = 53 bis 54°C.
"j C H OH 1 y-θγ,
Λ 2 5 274,5 m/u (f "11 800)./^ 148O, 1445, 1390,
max '
1200, 940 cm"1.
Analyse
ber.: C 45,01; H 2,53; N 5,80
gef.: C 45,36, 45,46; H 2,65, 2,35J N ' 6,80, 7,59-
009829/1820
4"Cyan-3--phenylisothiazol.
Eine Mischung von 21 g (0,087 Mol) ^-Brom-jJ-phenylisothiazol,
9*0 g (0,1 Mol) Cuprocyänid und 200 ml ^-Picolin wurde
15 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, mit konz. Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und mit drei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die ätherartige Lösung wurde mit 20 ml-Anteilen
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft, das aus Ligroin
kristallisiert wurde. Ausbeute 12 g (74 %) 4-Cyan-3-phenylisothiazol.
P = $4 bis 55°C Λ°2Η50Η 256,5 m/U
jVn„ max '
U 11 800), 273 m u (6*10 500), /™ 2280, 1490, 1450,
Γ410, 1240, 1010, 875/ 775 cm"1. £ (in CCl1^, 60 Mc) 2,16
(Multiplette, 5H), 0,87 (einfache Linie (singlet), IH).
Analyse
ber.: C 64,49; H 3,25; N 15*04
gef.: C 64,76, 64,55; H 3,34, 3*53; N 15,08.
4-Cyan-5-methyl-;5-phenylisothiazol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der für 4-Brom-3,5-dimethylisothiazol verwendeten Arbeitsweise von D. Buttimore
et al. (J.Chem.Soc. 1963, 2032). Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) 4-Cyan-3-phenylisothiazol
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine n-Butyllithiumlösung aus 2,7 g (0,4 Atom) Lithium, 30 g
(0,22 Mol) n-Butylbromid und 100 ml trockeifti Äther bei
-700C gegeben. Nach Verollständigung der Zugabe wurde
eine weitere Stunde bei -700C gerührt und anschließend wurden 28 g (0,2 Mol) Methyljodid tropfenweise zu der
abgeschreckten Reaktionsmischung bei einer Geschwindigkeit zugegeben, bei welcher die Temperatur nicht über
-650C anstieg. Es wurde weitere zwei Stunden bei -6O0C
gerührt und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml
Wasser behandelt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure ange-
1820
säuert. Die Wasserschicht wurde mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigte ätherartige Lösung wurde mit 20 ml-Anteilen
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei ein braunes viskoses öl
zurückblieb, das unter Vakuum fraktioniert wurde. Die bei 110 bis 125°C/0,2 mm siedende Fraktion (8,3 g) wurde gesammelt.
Das öl wurde aus Ligroin kristallisiert, wobei 4,4 g Kristalle von 4-Cyan-5-methyl~3-phenylisothiazol,
F = 72 bis 730C, erhalten wurden. 3 C2H50H 230 m,u
max '
((· 13 600), 262 β/U ((- 11 900). Y^ 2280, 1510, 1460,
1405, I38O, 790, 720 cm"1, ^(in CCl1^, 60 Mc) 7,26 (einfache
Linie, 3H), 2,20 (Multiplette, 5H). Analyse (C11HqN2S):
ber.s C 65,97; H 4,03; N 13,99 gef.: C 66,14, 66,04; H 4,05, 4,37; N 14,02
5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carboxamid.
Eine Lösung von 100 mg (0,5 Milli-Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol
in 2 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 60 bis 7O0C auf einem Wasserbad 3 Stunden lang erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 10 g Eis gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde jdurch Filtration
gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 80 mg (73 %) S-Methyl^-phenylisothiazol-4-carboxamid,
F = 194 bis 1960C in einem geschlossenen Röhrchen. J C 2 H5OH 269,5 myu (f 14 000). y/5^ 3^20,
max ' ■- 1
32OO, 1640, 1525, 1440, 1385, I36O, 1110 cm .
Analyse (C11H10N2OS):
ber.: C 60,53; H 4,62; N 12,84 gef.: C60,54, 60,93; H 4,97, 4,64; N 12,92.
5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure. Eine Lösung von 3,82 g (0,019 Mol) 4~Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol
in 76 rtl konz. Schwefelsäure wurde auf
009829/1820
einem Wasserbad bei 60 bis 7O°C drei Stunden erwärmt. Zu
der unter Rühren gehaltenen Reaktionsmischung wurden tropfenweise 2 g (0,029 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser
bei 0 bis 100C zugegeben und das Rühren wurde eine weitere
Stunde bei 1O0C und 2 Stunden bei 50 bis 600C fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen und die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration
gesammelt. Ausbeute 3,5 g (80 %) 5-Methyl-5-phenylisothiazol-4-carbonsäure.
Die analytische Probe wurde aus Benzol-Ligroin (2:5) umkristallisiert, P = 151 bis 0
15ΟΟ, 950 cm"1, y(in CD COCD , 60 Mc) 7',84 (einfache Linie,
, 5,84 (einfache Linie, breit, IH), 5,0 (zusammengesetzte
Linie, 5H).
Analyse (C11
Analyse (C11
ber.: C 60,25; H 4,l4j N 6,59
gef.s C 60,51, 66,57; H 4,07, 4,42; N 6,41.
S-Methyl-^-Phenylisothiazol^-carbonylchlorid.
Eine Mischung von 5,2 g (0,0147 Mol) 5-Methyl-5-phenylsiothiazol-4-carbonsäure
und 5 ml Thionylchlorid wurde auf einem Wasserbad bei 70 bis 8O0C 1 Stunde erwärmt. Das
überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, wobei sich ein öl ergab,
das unter Vakuum destilliert wurde. Ausbeute 5,2 g (95 %)
Ö-Methyl-OJ-phenylisothiazol^-carbonylchlorid, Kp = 122
bis 125°C/0,6 mm. OtI^' 1770, 1490, 1450, 1400, 1560,
1250, 1105 cm"1.
Natrium-6-(5-methyl-5-phenylisothiazol-4-carbocamid)-penicillanat.
;
Eine Lösung von 3,2 g (0,0136 Mol) 5-Methy1-3-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid
in 5 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von zwei Minuten zu einer unter
raschem Rühren gehaltenen Lösung von 3 g (0,0138 Mol)
009829/1820
Ί67009
6-ÄmixiopenIcillansäure'und %0 g (ÖSOJ Mol) Trläthylamin
in 50 ml Methylenchlorid« bei 5 bis 100G zugegeben. Die
Heaktlonsmischung würde 1 Stunde bei 150C gerührt und mit
urei 50 ml-Änteilen Wasser extrahiert* Die vereinten Wasser«
extrakte wurden mit zwei 50 ml-Anteilen A'ther gewaschen,
suit 100 ml Sthylacetat beschichtet und mit 10 $-iger
Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingeregelt»
Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht
abermals mit zwei 100 ml-Anteilen Ithylacetat
extrahiert. Die vereinten A'thylaeetatextrakte wurden mit
50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert (50 ml Äthylacetat,zusätzlich wurden zum Waschen
von Kolben und Filter verwendet) und mit 4 ml 59 tigern
Natrium-2-äthylhexanoat in Methylsiobu-tylketpn behandelt«
Die klare HSsung wurde auf ein Volumen von etwa 200 ml
eingedampft und die sich abscheidenden feinen Nadeln von Natrium-6-(S-methyl-^-phenylisothiazol-^-carboxyamid)-penicillanät
(Ausbeute A) wurden durch Filtration gesammelt. Eine zweite Ausbeute (Ausbeute B) wurde aus dem FiItrat
durch Zugabe von trockenem Äther erhalten. Ausbeute:
A, 1,97 g (33 %\l B, 0,58 g 16 %), F; A, 1.84 bis 1900C
(Zersetzungj B, I80 bis 19O0C (Zersetzung). ^H2° 266,5 m/a
■ „ n ■■---. max /
(^ 11 200),γ02υ 1780, 1665, 1615, 1540, 1410, 1350 cm" 1Z
■ - max
Analyse. (C^QHjgN^O^SgNa.HgO):
ber.2 C 49,88j H 4,11; N 9,19
gef.i. C 50,31, 49,69; H 4,91, 4,6lj N 9,02, 9,23.
Diese Verbindung zeigte in vitro entgegenwirkende oder
hemmende Minimalkonzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations)
von 0,4 bis 0,8 mcg/ml gegen Staphylococcus
aüreus Smith und von 0,8 mcg/ml gegen benzyipenicillinbeständige
Staphylococcus aureus BX-1633-2 und bei .
Mäusen gegen S. aureus BK-1633-2 zeigte sie bei intramuslculärer
Injektion einen CDtQ von etwa 1,56 mg/kg.
0 0 98297 182 0
Dies©" VeffbinsSimg" w&t*
wobei pi© eta© E
bei eisfii pH-We^t
von
i Eerstellmggmggllgglggit^'
Ka. CE.CH
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(II).
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6H5
Bfp*
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II- tt
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H0SO,
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CONH,
COOH
..-CH-
(VIII)
S1Il ClXl
¥e3?fcüKli2iig wui*äe durch c?.ä.# %?ars,teteaö
mit@r Verwendung von ?00 g (6,8 Mol) Ben.zo-
167009
:; irr :■.!.. "::" 2. ^ 13,6 MoI) Essigsäurer.itril und einer Bispersicr
v. , l:> x. [\~ .y atomen) metallischem Natrium in
je 2 L„-■;>;:/;-:. ^j.uo! u:ic Benzol hergestellt. Ausbeute
Ei'".? ',"sUU' ν-':"·. 13*- a (9; ,5 Hol) ß-Imino-ß-phenylpropionitril
in IJ: Li^-irri *'e^:yiei<chloria wurde in eine 20 Liter-
-,f-'las--ϋ*;τ au?- ra,»4*ire:",fni otaal eingebracht. Die Flasche wurde
' tel -Kvv j:3'"r^i;r - ..;;€KJ "It und Schwefelwasserstoff gas
wurae :!.-"' <5i£ ;ϊ·ί'."ί^ "nst 'Jsser^ bis das Gewiaht um 1,68 kg
P gesrtiegcr war- i:«e^';e:" jr\^ g Kaliumhydroxyd zugegeben
^orae:·: V^H1Or;-. ^ννήίΐ ^i--'- c'cüälter fest geop-mäet und drei
Tan-:. ViI. ;1; "-:,/. .:>■-: .v.r ^-r.ehen gelassen« £ie Seaktions»
.τ.ί ·;?.:". Λ,?" _. . '· ■- -■; '"1V gekohlt und der Stopfen wurde
vje'v^rv"^ '■"■.*■.■·. --■■". "ö ;-:- ^t■ r :. ?n; i!eu K.cisfcslie wxirdei? durch
en* Ausbeute
> Mol) ThioBüiid In 7,5 Litern
/ £ U>j5' McI) Brom wurden
r e'ner. life-.trc-t^i. von zwei
.Ir.--ii^igi^ng ritr Zugabe wurde
;uä PiwduktÄ 3-Amino—il-brom-.Droxi.yarat
abgetrennt, dfts i;:il >
1 k^lteir Ethanol
. \?.ί*;9 g) w;rü^ in f.- Liter
ν;■*·<?-:- Hiihr-ίη ger.al^-^.oen
M ',Γ /.."".IgCi- l'ati iuiiicarbonat-
ι-'-ΐ: FiI
570091
trieren gesammelt:,, mit Wasser gewaschen und luft?·? trocknet
wurde. Ausbeute 7 S3 g (62 %) *
4-Brom-3-phenylioothiazoi ,.(V),«
Die Desaminlerung von 5-Amino-4«brom-;;--phenyIiso£riazol
zu 4-Brom-p-phenylisc'*hiazol wurde wie vorstelienc; beschrieben
durchgeführt,
400 g (1,57 MoI) 5"Amino-4-broi»i-5«-phenylisothiaEoI in
,785 ml konz. Schwefelsäure und 785 ml konz, Phosphorsäure
wurden mit 120 g (1,75 Mol) Natriumnitrit in 500 ml
Wasser bei O0C diäzotiert. Die diazotierte Lösung wurde
mit insgesamt 2j5>5 S Cuprooxyd in 1,9 Litern unterphosphoriger
Säure unter Bildung von 254 g (68 %) 4-Srom-2-phenylisothiazol
behandelt.
4-Brom-5-methyl-3-phenylisothiazol (VZ).
Bei der vorhergehenden Arbeitsweise wurde die Einführung der 5-Methyl-Gruppe in den Isothiazolring nach der Umwandlung
der 4-Brom-Gruppe in die 4-Cyan-Gruppe vorgenommen. Die Reihenfolge wurde in der vorliegenden Bereitung
oder Herstellung umgekehrt.
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 240 g (l Mol)
4-Brom-3-phenylisothiazol in 500 ml trockenem Tetrahydro- (
furan wurde eine n-Butyllithiumlösung aus 19,5 g (2,8 Atomen)
Lithium, 192 g (1,4 Mol) n»3utylbromid und 500 ml
trockenem Äther über einen Zeitraum von 2 Stunden bei -700C gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde
das Rühren eine weitere Stunde bei -700C fortgesetzt.
Anschließend wurden I85 g (1,3 Mol) Methyljodid tropfenweise
zu der kalten Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über -40°C anstieg.
Das Rühren wurde 2 Stunden bei -400C fortgesetzt
und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf -ID0C gekühlt,
009829/1820
mit 50 ml 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
anschließend wurde 1 Liter Wasser zugegeben. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit 200 ml Äther extrahiert und die
vereinte ätherartige Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand wurde unter verringertem Druck destilliert. Die bei 105 bis 15O°C/O,5 mm
siedende Fraktion wurde gesammelt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die sich abscheidenden Kristalle wurden
unter Bildung von 65,9 g des Produkts filtriert. Eine
weitere Menge (58,4 g) des Produkts wurde aus dem filtrierten öl bei der Kristallisation aus Petroläther erhalten.
Gesamtavsbeute 105,3 g (2U %). F = 44 bis 45°C
(umkristallisiert aus Petroläther). X C2H50H 273,5 m,u
\ KRr. max
((-12 8°0)*Υ max 1^90' 1^O, !390, 1345, 1020, 9IO,
770 cm"1.
Analyse (C,QHg BrNS):
ber.: C 47,25; H 3,17; N 5,51
gef.: C 47,69, 47,51; H 3,16, 335; N 6,07
4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol (VTI).
Eine Mischung von 101,6 g (0,4 Mol) 4-Brom-5-methyl-3-phenyllsothiazol,
43 g (0,48 Mol) Cuprocyanid und 300 ml
^Γ-Picolin wurde über Nacht unter Rückflußbedingungen
gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 2 Liter E!«wasser
gegossen, mit 300 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und mit einem vorüberzogenen "Dicalite"-Filter (Diatomeenerde) filtriert. Das FiItrat wurde mit drei
700 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die ätherartigen Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls, das
aus Ligroin kristallisiert wurde, eingedampft. Ausbeute 48,5 g .(61 %).
009829/1820
5-Methyl-5-phenylisothiazol-4-carbonsäure (VIII).
Die Herstellung der Isothiazolsäure erfolgte gemäß der
vorstehend beschriebenen Arbeitsweise. 58,5 g (0,19 Mol) 4-Cyan-5-methyl-5-phenylisothiazol wurden mit 200 ml konz.
Schwefelsäure bei 700C einem Erhitzen unterworfen, worauf
eine Behandlung mit 14 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser bei O0C folgte. Das Produkt wog 54,8 g (87 %). Das Infrarotspektrum
war von dem zuvor angegebenen ganz verschieden, obgleich das UV-Spektrum genau das gleiche war. P = 151
bis 155°C. /\Ο2Η5ΟΗ 265 m,u (f 10 500). >) 5? 1750,
max ' , - 1450, 1260, II70, II55 cm. Jedoch ergab eine Umkristallisation
aus Tetrachlorkohlenstoff farblose Nadeln, die das gleiche Infrarotspektrum zeigten, wie dasjenige der
vors tehenden.
P = 151 bis 155°C. ) C2H50H 265 m/U ({· 10 600). )J 5? 1670,
Λ max , ' ■ ■
1500, 1455, 1500, 945 cm"1. Die Vermischung der Produkte
vor und nach der Umkristallisation schmolz bei 145 bis
151 ο.
Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 2,6-Dichloranilin wurde Natrium-6-^"5-methyl-5-(2!,6'-dichlorphenyl)isothiazol-4-carboxamid_7penicillat
"erzeugt.
Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 2-Chloranilin wurde Natrium-6-/"5-methyl-5-
(21 -chlorphenyl) -isothiazol^-carboxamid/penicillanat
erzeugt."
Bei Ersatz des bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendeten Anilins durch 1 Mol 4-Trifluormethylanilin
00Ö82Ö/1820
wurde Natr ium-oV^-methyl-^-(4'-trifluorraethy!phenyl)-isothiazol-4-earboxamid7-penieillanat
erzeugt.
Bei Ersatz von bei der Arbeitsweise von Beispiel 1 verwendetem Anilin durch 1 Mol 2,6-Di(trifluormethyl)-anilin wurde
Natrium-6-^5-methyl-5-(2f ,6'-CLi {trifluormethylj -phenyl)-4-Garboxamid7penicillanat
erzeugt.
CN
Cl,
(II)
Cl -
Il
.-CH
COCl
(in)
J! Il
N .-CH
Ii η
N .-CH
(I)
COOH
6-APA
Il | (IV) | - CO-(6-APA) | |
Il | .-CH | ||
N | (Natriumsalz) | ||
009829/1820
3-»P-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol (I).
Ein langsamer Strom Chlor wurde durch eine geschmolzene Mischung von 9,2 g (0,046 Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenylisothiazol
und 3,0 g (0,013 Mol) Antimontrichlorid bei 80 bis 900C während 2 Stunden geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende öl wurde
mit Ligrain behandelt und das chlorierte Produkt wurde •zunächst aus der Lösung ausgefällt. Das Produkt wurde
filtriert. Eine Konzentration des Filtrats ergab das Ausgangsmaterial,
das wiederholt in ähnlicher Weise chloriert wurde. Die Umkristallisation des Produkts aus Li- ·
groin ergab 3-p-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothia2ol in
Form von Nadeln. Ausbeute 1,15 g (10 %), F = 114 bis 115°C
A J11 2^x 5 267 m,u (f 16 200). ^ - 2260 cm""1. NMR (100 Mc,
in CCl^, ref. TMS): ^(ppm): CH-^f^^s). Ringprotonen
(AB-Art) 2,44(d), 1,85(d) JAB9 cps.
Analyse (C,
ber.: C 56,29; H 3,01; N 11,94 gef.: C 56,02; H 2,71; N 11,86
3~p~Chlorphenyl-5-methylisothiai:ol-4-carbonsäure (II)
Eine Mischung von 730 mg (3,1 m-Mol) 3-P-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol
und 20 ml konz. Schwefelsäure wurde auf einem Wasserbad 4 stunden bei 70 bis 8O0C erhitzt.
Anschließend wurde die Mischung gekühlt und eine Lösung von 250 mg (3,6 m-Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser
wurde tropfenweise unter Rühren bei O bis 7°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend 30 Minuten bei 50 bis 700C und auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt, in wässerigem Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung wurde filtriert.
009829/1820
-28 - 167009Γ
Die Ansäuerung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ergab
das Produkt, 3-p-Chlor«-phenyl-5-methylisothiazol-T4-carbonsäure,
welche aus'wässerigem Äthanol (lil) umkristallisiert wurde. Ausbeute 700 mg (89 %), F = 164 bis 1650C*
* 3 262 m/U (f 13 5000.Vn n 1725 cm"1,
max / u=u
Analyse (C11HgClNS):
ber.s C 52,07,· H 3,18; N 5,52
gef.: C 52,03,52,091 H 2,87,3,13; N 6,29, 61,5
3-P-Chlorphenyl-5*-methylisothiazol-4-carbonylchlorid (III)
Eine Mischung von 6OO mg (2,36 Mol) 3-p-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonsäure
und 5 ml Thionylchlorid wurde bei 60 bis 8O0C 30 Minuten auf einem Wasserbad
erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
Rückstand, der Pestoff 3-p-Chlorphenyl-5i-niethylisothiazol-4-carbonylchlorid,
wurde aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 620 mg (97 %), P = 62 bis 630C.
-1 -
cm
Natrium-6-(3-P'-chlorphenyl-5-methylisothiazol-4'-carboxamid)-penicillat (IV).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 600 mg (2,8 Mol)
6-Aminopenicillansäure (6-APA), 700 mg (8 m-Mol) Natriumbicarbonat,
45 ml Wasser und 50 ml Aceton wurde tropfenweise
eine Lösung von 620 mg (2,28 m-Mol) 3-p-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonylchlorid
in 20 ml trockenem Aceton bei 0 bis 20C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde
15 Minuten bei. 10 bis 15°C gerührt, mit 100 ml-Anteilen
Äther zweimal gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat beschichtet
und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 20C unter
Rühren auf einen pH-Wert von 2,0 eingeregelt. Nachdem die
organische Schicht abgetrennt worden ist,-wurde die Wasserschicht
zweimal mit 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert.
0 0 9 82 9 /182 0 Of«g*nal inspected
Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit
50 ml-Anteilen Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Filtrat wurde unter verringertem
Druck bei ^O0C auf etwa 50 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 1,2 ml 39 $-igem Natrium-2-äthylhexanoat
(SEH) behandelt. Ein-Berieseln der Flasche wahrend etwa
30 Minuten bewirkte eine Kristallisation. Die Kristalle
von Natrium-6-(3-p-chlorphenyl-5-methyl-isothiazol-4-carboxamid)-periicillanat
wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat" gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 870 mg (80 σ/ο), F =
192 bis 1970C (Zersetzung). "X^^ 268 nyu (.£.14 400), . |
max1770* 1^55' l605i l4°5
V
Analyse (C19H17GlN O^SgNa,3/2 HgO):
Analyse (C19H17GlN O^SgNa,3/2 HgO):
ber.: C 45,56; H 4,-02; N 8,59
gef.: C 45,64, 45,68; H 4,02, 4,19; N 8,88, 8,75-
Dieses Penicillin zeigte in vitro hemmende Mindestkonzentrationen
(Minimum Iiihibitory Concentrations) von etwa 0,125 mcg/nil gegen Staph. aureus Smith und etwa 0,4 mcg/ml
gegen benzyl-penicillin-beständige S.aureus BX-163J5-2 und
bei Mäusen zeigte es sowohl gegen S. aureus Smith als
auch gegen S.aureus BX-1653-2 einen CD1-Q von etwa l8 mg/kg *
bei intramuskulärer Injektion. Dieses Penicillin war auch in wässeriger Säure sehr stabil, wobei eine Halbwertzeit
von 4,2 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und bei 370C
vorlag.' ·
C6H5 <-
COOH w
It Il Or
N _.-CH3 . fc ^ ^v J? " \\ COOH
" " COCL·
N . -CH-V/ ;
(I)
009829/1820
7 | NS | It | CD | Il |
J | N | .-CH, | ||
NO2 | \/ | |||
S | ||||
6-APA
It | 1670091 | |
• | -■CO-(6-APA) | |
ti | -CH3 | |
N
\ S |
||
(II) (III) (Natriumsalz)
5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure Cl).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1,32 g (6 m-Mol) 5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure in 10 ml.konz.
Schwefelsäure wurden tropfenweise 450 mg (7 m.-Mol) rauchende Salpetersäure in 5 ml konz. Schwefelsäure bei -100C
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 100C gerührt und auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen. Die ausgefällte
5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute 1,32 g (80 %), F = 235 bis
2360C. X 0^ 0H 260 m/u ((· 18000). J *Jujol l680, 1530,
r \ max / ' max
1354 cm"1. NMR (100 Mc, in DgO + K2CO3, intl. ref. DOH):
S(cps): CH3, +295(s); Ringprotonen, H2-562(t), H^-534(q),
H5-WKt), H6-496(q), J= 12 cps; J^ - 2 cps, J^-
cps.
Analyse (C11HgN2
Analyse (C11HgN2
ber.: C 49,99; H 3,05; N 10,64 gef.: C 49,56, 49,68; H 2,93, 2,67; N 10,51, 10,98
5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonylchlorid ClI).
Eine Mischung von 900 mg (3 m-Mol) 5-Methyl-3-m-nitrophenylisothiazol-4-carbonsäure
und 5 ml Thionylchlorid wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten bei 80°C erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand, festes
S-Methyl^-m-nitrophenylisothiazol^-carbonylchlorid,
009829/1820
- 3i -
wurde aus trockenem Benzol umkristallisiert. Ausbeute
820 mg (98 #), P = 122 bis 123°C.
Natrium-6- (ß-methyl^-m-nitrophenylisothiazol^-carboxamid) penlcillanät (III).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 700 mg (3,24
m-Mol) 6-APA, 800 mg (9,5 m-Mol) Natriumbicarbonat, 25 ml
Wasser und 25 ml Aceton wurden tropfenweise 820 mg (2,9 m-Mol) S-Methyl-J-m-nitrophenylisothiazol-^-carbonylchlorid
in JO ml trockenem Benzol bei 0 bis 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 30 Minuten bei 100C gerührt, zweimal \
mit 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat
abgedeckt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 50C
auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde zweimal
mit 50 ml-Anteilen fithylacetat extrahiert. Die vereinten
Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit 50 ml-Anteilen v/asser
gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Filtrat unter verringertem Druck bei 500C
auf 50 ml konzentriert worden ist, wurde das Konzentrat
mit 1,4 ml 39#-igem SEH behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das abgetrennte Produkt, Natrium-6-(5-methyl-3-m-nitrophenylisothiaEol-4-carboxamid)penicillariat,
wurde durch Filtration gesammelt, mit äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Fhosphorpentoxyd getrocknet.
Ausbeute 95O mg (67 ίί), F = 220 bis 225°C (Zersetzung).
H2° 265 m/u (f 19 300).J *&l 176C, 1625, I600,
1400 cm"1 | • | 43, | 85; | ^O6S2Na | ..2H2 | 0): | 10, | 77 | 49; |
Analyse ( | 43, | 76, | H 4, | 07; | N | 57, | 3, | ||
ber.: C | 43,76; | H | 3, | ||||||
gef.: C | |||||||||
N 11,36, 11,43.
Dieses Penicillin zeigte in vitro entzündungshemmende Minimalkonzentrationen
von etwa 0,4 mcg/ml gegen S.aureus Smith
009829/1820
und etwa 1,5 Kicg/ml gegen benzjlpetricillin-bestandige
S.aureus BX-16J5J5-2 und "war auch in wässeriger Säure sehr
stabil, wobei eine Halbwertzeit von mehr als 5 Stunden bsi einem pH-Wert von 2 und J57°C vorlag.
C6H5
.-CH., C12
Il
Cl
CN Cl
It It
Ii .-CH, +
konz. HpSOj, NaNO^
(D
COCl yS0C12
-CH
It
CN j
It Il ι
N .-CH,
Ns'
CGOH
.-CH_
(III)
Il
Il
.-CH
CO-(6-APA)
(IV)
(Natriumsalz)
009829/1820
S-Amlno-^-brom-^-Phenylisothiazol,
5-Amino-4-brom-3-phenylisothiazol, ein Zwischenprodukt zu
4-Cyan-5'-methyl-^«plienyllsothiasol, wurde vorstehend in
Beispiel 1 als ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 820C beschrieben. Dieses Aminoisothiazol wurde in
einem reineren Zustand durch ümkristallisation aus Methylenchlorid
und dann aus Ligroin erhaltenj F = 84 bis 350C.
C0HPOH
t
t
Analyse ( | G9H7 | 2Sj: | 2 | ,77ι | N | 10,98 |
ber*: C | 42, | H | 30 | i H | 2, | 69, 2,95ί |
gef.: C "3-O-Chlor |
42, phen |
42, | ||||
.BrN | ||||||
36; | ||||||
38* |
m/U ^ U 200)* 259 m/U ^ U
2S): '
Ν 11,02, 11,11.
,cl (I)«.
Ein langsamer Chlorstrom ^iurde durch, ejtne Mischung von
54,6 g (0,27 Mol) 4-Cyan-5-methyl-3-phenyllsothiÄZol und
13 s (0/057 Mol) Anfimontrichlorid bei 1200C während
5 Stunden geleitet, Die Heaktionsmisonung wurde in 200 ml
Chloroform gelöst, mit 50 ml 10 $-iger Chloywasserstoffsäure
gewaschen und anschlieBend mit einer wässerigen Natriumbloarbonatlösung. Diö Chloroformlösung wurde mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck und Erzielung eines Öls, das '
in heißem Ligroin gelöst wurde, eingedampft. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und unter Abscheidung des
p-Chlorderivats bei Raumtemperatur kühlen gelassen, Ausbeute
17 g (26,6 %). Die Eindampfung des Piltrats ergab eine Mischung von p-Chlor-, o-Chlor-, Polychlor- (einschließlich
2,4-Dichlor~) und nicht-chlorierten Derivaten.
Die Mischung wurde aus Ligroin umkristallisiert und es wurden 4,8 g (7,5 %) reines o-Chlorderivat, 5-o-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol,
erhalten, ρ = 75 bis 760C. Α C2H50H 260,5 m/U (t 8 700). NMR (100 Mc: in CCl4,
max ' '
ref. TMS) j <f (ppm) 7,26 (s, 5-CE*)* 2,62 (mr Phenylringpro-
ref. TMS) j <f (ppm) 7,26 (s, 5-CE*)* 2,62 (mr Phenylringpro-
tonen).
008829/1820
Analyse
ber.; C 56,29; H 5,01; N 11,94
gef.: C 56,97, 57,11; E 5,67, 3,24; N 11,65, 11,88.
3-o-Chlorph.enyl~5-methyllsothia2ol-4-'Carbonsäure (II)
Eine Mischling von 4,o g (0,017 Mol) 3-o-Chlorphenyl-4-cyan-5-methylisothiazol
und 50 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 800C 4 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt.
Die Mischung wurde abgeschreckt und 1,53 g (0,022 Mol)
Natriumn3.trit in 4 ml Wasser wurden tropfenweise unter
Rühren bei 0 bis 50C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten und bei 700C 30 Minuten
lang -gerührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte,
und auf zerstoßenes Sis gegossen, wobei das Produkt, 3-o-Chlopphenyl~5-raßtfrylisothiazol-4-carbonsäure, erhalten
wurde, das aus Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert wurde. Ausbeute ~j>, 7 g (86 %), P= 170 bis 1720C
(Im geschlossenen Röhrchen). >)Jm|o1 I670 cm"1. /( C2H5°H
max 256 nyu (f 9 500). NMR (100 Mc; in D3O + K2CO,):
<f (cps aus
DOH) -f 199 (s, 5-CEL)-280 (m, Phenylringprotonen). '
Analyse (C11HgClNO2S):
ber.: C 52,07; H 3,18; N 5,52 gef.: C 51,63, 51,46; H 3,10, 3,16; N 6,01, 5,80.
3-o-Chlor-phenyl~5-methylisothiazol-4-carbonylchlorid (III)
Eine Mischung von 2,7 g (0,0107 Mol) 3-o-Chlorphenyl~5-methylisothiazol-4-carborisäure
und 3 ml Thionylchlorid wurde auf einen Wasserbad bei 8O0C 30=Minuten erhitzt.
Das überschüssige Ihionylchlorid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde
im Vakuum destilliert. Ausbeute 2,55' g (83 c,o) 3-o-Chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carbonylchldrid,
Kp = I30 bis 135°C/3 mm. , max
009829/1820
Natrium-6- (3-o-
penieillanät (IV).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 2^5 g (0,0115
Mol) 6-APA, 2,9 g (0,0^4 Mol) Natriumcarbonat, 30 ml
Wasser und 50 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von
2,55 g (0,0094 Mol) J-o-Chlorphenyl-S-methylisothiazoi-^-
earbonylchlorid in j50 ml trockenem Aceton bei 5°C zugegeben
und es wurde weitere 30 Minuten bei 10 bis 150C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 100 ml-Anteilen
Äther gewaschen, mit 100 ml Ä'thylacetat beschichtet und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei 50C auf einen
pH-Wert von 2,0 eingestellt. Nachdem die Sthylacetat- I
schicht abgetrennt worden war, wurde die Wasserschicht mit zwei 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten
Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 3/4 ihres
Volumens eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 35 #-igem
SEH behandelt, wobei ein kristalliner Niederschlag von Natrium-6-(J-o-chlorphenyl-S-methylisothiazol^-carboxaraid)penicillanat
erhalten wurde, der durch Filtration gesammelt wurde« Als der Niederschlag mit Aceton gewaschen
wurde, zeigte er eine Neigung zur Lösung in dem Lösungsmittel. Der verbleibende Niederschlag "B" (1,3 g)
wurde mit Äthylacetat gewaschen. Andererseits wurden zu der einen Teil der Probe enthaltenden Acetonlösung fünf
Volumen Äthylacetat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde leicht konzentriert, wobei 1,6 g Natriura-6-(3-o-chlorphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanatkristalle,
bezeichnet als '1A", erhalten wurden. Die kristallinen Formen "A" und "Bw unterscheiden sich voneinander
hinsichtlich der Infrarotspektren, sind jedoch beinahe gleich hinsichtlieh der mikrobiologischen Aktivitäten.
"B" wurde außerdem aus Aceton und Äthylacetat unter Bildung von 0,6 g Kristallen umkri äballisiert,
die ein IR-Spektrum zeigen, das mit demjenigen von 11A"
identisch ist. Gesamtausbeute 2,2 g (50 %)'.
009829/1820
"B": P = 182 bis 188°C (Zersetzung). \f ^ 176O, 1650,
1595, 1550, l4O5 cm"1. Jt H2° 258 ' m/U * ( (· 9 ■ 100) . ·
• '* max '
"A": F = 182 bis l88°C (Zersetzung). J J^ 35/30, 3370,
1765, 1650, I6OO, 15IO, l48O, 1410 cm"1. ^) H2° 257,5 m/i
max ' ((-9 400).
Analyse (C19H17ClN5O^S2Na.j/2 H2O):
ber.: C 45,55 i H 4,02; N 8,39
gef.: c 45,31*45,66; H 3,83, 4,16; N 8,45,8,95
Die kristalline Form "A" dieses Penicillins zeigte in vitro
entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,4
mcg/ml gegen S. aureus Smith und etwa 0,4 mcg/ml gegen '
benzylpenicillin-beständige S. aureus BX-1633-2 und bei
intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es CD,_0 von
etwa 72 mg/kg gegen S. aureus Smith und etwa 200 mg/kg
gegen S. aureus BX-I633-2. Dieses Penicillin war auch sehr
stabil in wässeriger Säure, wobei eine Halbwertzeit von 3,3 bis 3,7 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und 37°C vorlag.
(Das Symbol Ar bedeutet den p-Methoxyphenylrest)
NaNO0; CuCN
—— ^Ar-CN
CH,CN
Br NaNO j CuO
• _
it
-NH
(IV)
Ar-C-CH2CN
NH
(H)
Ar_c_CH _c»NHo
2 2
Il Il
NH S
(in)
09829/1820
BuLi - 37 -
Ar ——'■ —· Ar ' Br
Br N .-CH, . d - ν
I! | 1! |
N | . -CH, |
N- |
BuLi CO^
Ar COOH Ar COCl
11 " SOCl,
U2
-> ■ ■ v
. (VIII)
6-APA
Ar : C0-(6APA)
(IX) (Natriumsalz)
p-Methoxybenzonitril (I),
Die Verbindung wurde aus p-Anisidin gemäß den Anweisungen
in Org. Syn., Coll. Vol. I, 512I- (192H) hergestellt.
Eine Mischung von 250 g (2,O]5 Mol) p-Anisidin und 67O ml
28 ^-iger Chlorwasserstoffsäure wurde mit 150 g {2,l8 Mol)
Natriumnitrit in 400 ml Wasser in der üblichen Weise bei 0 bis 50C diazotiert. Die Reaktionsmischung wurde mit
festem Natriumcarbonat neutralisiert. Andererseits wurde Cuprochlorid aus 625 g Ö>9 Mol) Kupfersulfate l6^ g
0,8 Mol) Natriumchlorid,, I^ g (1,28 Mol) Natriumbisulf it
und 5 Liter Wasser hergestellt. Das Cuprochlorid wurde mit
009829/1820
525 g (5 Mol) Kaiiumcyanid -und 600 ml Wasser zu Cuprocyanld
"umgewandelt. Die Cuprocyanidlösung wurde plötzlich
auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit βΟΟ ml Benzol bedeckt.
Die neutralisierte Lösung wurde langsam über eine Zeit
von 1 Stunde zu der kalten Cuprocyanidlösung unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur
fortgesetzt und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C
erwärmt und anorganisches Salz wurde durch Filtration entfernt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die Viasserschicht
dreimal mit 300 ml-Anteilen Benzol extrahiert.
Die vereinten Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung eines öligen
Rückstands, der in 500 ml Äther gelöst wurde, eingedampft.
Die ätherartige Lösung wurde zur Entfernung unlöslicher
Materialien filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum
■destilliert,' wobei p-Methoxybenzonitril erhalten wurden,
Ausbeute 106 g (j59 #), Kp = 105 bis 125°C/6 bis 7 mm,
F> 45 bis 46oc: .." V . Λ . : - ' ..
ß-Imino-ß-p-methoxyphenylpropionitril (II).
Die Verbindung wurde durch die in Beispiel 1 zur Her- _,
stellung von ß-Imino-B-phenylpropionitril verwendete
Arbeitsweise hergestellt. Zu einer unter sanftem Rücklauf gehaltenen Mischung von 125 g (5Λ Mol) pulverisiertem
Natrium, 1 Liter Toluol und 300 ml Benzol'wurde tropfenweise eine Losung von 22 g (5,4 Mol) Bssigsäurenitril und
360 g (2,7 Mol) p-Methoxybenaonitrll in 500 ml Benzol
über einen Zeitraum von 4 stunden zubegeben. Die Reaktions
mischung wurde unter Rückfluß weitere JO Stunden gerührt
und dann stehen gelassen,, bis sie abgekühlt war» Das
sich abscheidende Natriümsalz wurde durch Filtration gesammelt und mit 1,5 Liter V;asser behandelt, wooei das
fi^eie Produkt, ß-Imino-ß-p-methoxypherj.ylpropioriitril,
erhalten wurde/ Die analytische Probe vmrde aus Benzol
009029/1820
■ψ t
9 *
- 39- .
umkristallisiert. Ausbeute 175 g (31 %). P =113 bis ll4°C.
1 AS H
12 7°°>' 295 m/u
(.f 18 400).
Analyse (G1
ber.: C 68,95 ί Η 5,79ί N l6,08
gef.i C 68,70, 68,76; H 6,08, 5,66; N 15,97, 16,05.
ß-Imlno-ß-p^jnethoxyphenylthioproplonamid (III)
Eine Lösung von 55 g (0,2 Mol) ß-Imino-ß-p-methoxyphenylpropionitril
in 550 ml Methylenchlorid wurde in einen
500 ml-Druckfcolben eingebracht und 300 mg Kaliumhydroxyd
wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit Trockeneis-Aceton
abgeschreckt. Trockenes Schwefelwasserstoffgas wurde- in
die abgeschreckte Lösung eingeleitet, bis 27 g (0,8 MOL)
des Gases absorbiert waren. Der Kolben wurde fest verschlossen
und drei Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen hellgelben Kristalle von ß-Imino-ß-pmethoxyphenylthioproionamid
wurden durch Filtration gesammelt und mit A'ther gewaschen. Die analytische Probe
wurde.aus Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute 164 g (80 %). F = 179 bis l8o°c. ^ax °H 275 m/u
/ (t 11 000), 252 nyu (f 7 900).
Analyse
ber.: C 57,66; H 5,8lj N 13,45
gef.: C 56,89;, 57,19i H 5,59,5,60; N 13,53, 13,72.
S-Amino-^brom-g-P-methoxyphenylisothiazol (IV").
Die Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 2 zur Herstellung
von S-Amino-^—brom-p-phenylisothiazol verwendeten
Arbeitsweise hergestellt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 150 g (0,72 Mol) ß-Imino-ß-p-methoxyphenylthiopropionamid
in 1,2 Liter Äthanol wurden tropfenweise
009829/1820
36θ g (2,25 Mol) Brom bei 150C über einen Zeitraum von
1 Stunde zugegeben. Die> Reaktionsmischung wurde weitere
2 Stunden bei 200C gerührt. Der abgeschiedene Bromwasserstoff
des Isothiazolderivats wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Bromwasserstoff
wurde unter Rühren zu 720 ml wässerigem 2n-Natriumcarbonat
gegeben und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das freie Produkt, 5-Amino-4-brom-3-p-methoxyphenylisothiazol, wurde
filtriert, mit V/assei» gewaschen und getrocknet. Die analytische
Probe wurde aus Ligroin kristallisiert. Ausbeute
172 g (75 %). F= IO9 bis 1110C. i C2H50H 2^4 m/U ((■ 12 000),
n max ' 274 m,u ((- 18 000).
Analyse (C10H9BrN2OS):
ber.: C 42,12; H J>, 18; N 9,82
gef.j C 41,71, 41,89; H 2,77, 2,79; N 10,50, 10,28
4-Brom-5~p-methoxyphenylisothiazol (V).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von ΙβΟ g (0,56 Mol)
5-Amino-4-brom-J-p-methoxyphenylisothiazol in JOO nil konz.
Schwefelsäure und JOO ml konz. Phosphorsäure wurde langsam
eine Lösung von 48,3 g (0,7 Mol) Natriumnitrat in 96 ml Wasser bei 0 bis 50C gegeben. Die diazotierte Lösung wurde
tropfenweise bei 20°C zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 1,75 g Cuprooxyd und 750 ml 40 $-iger unterphosphoriger
Säure über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben, während welcher vier 1,75 g-Anteile Cuprooxyd zugegeben
wurden. Die Reaktionsir.ischung wurde weitere 2 Stunden
bei Raumtemperatur-gerührt, über Nacht stehen gelassen und mit einer, vorüberzogenen Dicalite-Pilter filtriert. Der
kaffeeschwarze, teeartige Kuchen wurde gut gepresst und mit 1 Liter Chloroform gewaschen. Das FiItrat wurde mit 1 Liter
Wasser verdünnt und mit Chloroformwaschungen und mit zwei v/eiteren 500 ml-Anteilen Chloroform extrahiert.
Die vereinten Chloroformextrakte wurden mit Wasser ge-
009829/1820
waschen und unter verringertem Druck unter Bildung des ölartigen Rückstandes eingedampft, der mit zwei 500 ml-Anteilen
heißem Ligroin extrahiert würde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und der
Rückstand im Vakuum unter Bildung von 4-Brom-5-p-methoxyphenylisothiazol
destilliert. Ausbeute 92 g (6l %). Kp 142 bis l65°C/O,8 mm. Eine Probe des Produkts wurde
aus Petroläther kristallisiert, F = 40 bis 4l°C,-Λ>
C2H50H
max 285 m/U (f 14 500).
Analyse (C10HgBrNOS):
ber.: C 44,46; H 2,99; N 5,19 {
gef.: C 4^,20, 4^,56; H 2,56, 2,72; N 5,19, 5,59-
4-Brom-3~P-methoxyphenyl-5-methylisothiazol (VI)
(a) Methylierung von 4-Brom-3-p-methoxyphenylisothiazol.
Eine Lösung von 8l g (0,5 Mol) 4-Brom-5-p-methoxyphenylisothiazol
in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde auf -700C mit einer Trockeneis-Acetonmischung abgeschreckt.
Zu der abgeschreckten Lösung wurde vorsichtig eine unter Rühren gehaltene Lösung von n-Butyllithium, das aus 7 g
(1 Mol) Lithium, 70 g (0,51 Mol) n-Butylbromid und 150 ml
Xther hergestellt worden ist, gegeben, wobei die Temperatur unter -650C über einen Zeitraum von 5 Stunden gehalten ^
wurde. Zu der Mischung wurden in drei Anteilen 55,5 S
(0,42 Mol) Methyljodid gegeben, worauf die Temperatur auf
-500C stieg. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen
gelassen und in 500 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die Viasserschicht mit zwei 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinte ätherartige
Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel
verdampft wurde. Das zurückbleibende öl wurde im Vakuum
destilliert, wobei 62 g farbloses, bei 170 bis l85°C/5 mm siedendes öl erhalten wurden. Das Produkt zeigte zwei
009829/1820
starke Spitzen durch GLC. Das Produkt wurde mit heißem Ligroin unter Bildung von kristallinem 3-p-Methoxyphenyl-5-methylisothiazol
behandelt. Ausbeute 12,25 g (18 %). F = 82 bis 830C.^" 0H 282 m/U (f 18 700). NMR (100 Mc;
in CCl4; TMS): £*(ppm) 7,50 (s, 5-CH), 6,27 (s, OCH ),
5,22 (d, 3-H amPhenylring), 2,92 (s, 4-H am Isothiazolring),
2,22 (d, 2-H am Phenylring). J2R ' = 9,7 cps.
Analyse ()
ber.: C 64,36; H 5,40; N 6,82 gef.: C 64,68, 64,76; H 5,53, 5,53; N 6,58, 6,4o.
Die Mutterlauge wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde unter verringertem Druck unter Bildung
von 4-3rom-3-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol, das bei 148 bis 156°C/l,3 mm siedete, destilliert. Ausbeute 28 g
(32,8 >i). ^C2H50H 282 m/U (£ 17 300). NMR (100 Ag; in
max " '
in CCl4; TMS): ^tppm) 7,49 (s, 5-CH3), 6,19 (s, OCH5), 3,09 (d, 3-H am Phenylring), 2,24 (d, 2-H am Phenylring).
in CCl4; TMS): ^tppm) 7,49 (s, 5-CH3), 6,19 (s, OCH5), 3,09 (d, 3-H am Phenylring), 2,24 (d, 2-H am Phenylring).
J , = 9,7 cps.
2H, ^iL
2H, ^iL
b) Bromierung von 3~p-Methoxyphenyl-5-rnethyli3oorilazol.
Zu einer unter Rührer, gehaltenen Lösung von 10,7 g (0,053 Mol) 3-P-Kethoxyphenyl-5-methylisothiazol und -f- ^ (G,Oc.
Mol) wasserfreiem Ke.triurnacetat in Essigsäure wurden
10,6 £; (O,O66 MgI) 3ro:r: bei Raumtemperatur zugegeben und
das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Die hev, χ ionsmischungwurde
unter- verringertem Druck eingedi.. .oft. Der
Rückstand wurde in 5" v.I V."asser gelöst und mit wei 50 ml-Anteilen
k'ther extrar.ier-c. Die vereinte ätherar ; ine Lööxu^
wurde mit wässerigerr, l.atriumbicarbonat gewasche:., mit
/iasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zur ·,.,.-cckene
eingedampft. Der- Ru.?-·"£rand wurde in heißem Li-r- iin gelöst.
3eim Abkühlen ergab die Lösung 2,7 £ (14 ;-) 4-"..·ο.τ.-':—
(3-broni-4-methoxT/pherivl)-5-metliylisothia2ol, V 105 bis
HPC-H
2tc. ;:-.,a (f Id
009829/1820
TMS): ^(ppm) 7,45 (s, 5-CH,), 6,04 (s, OCH3), 3,16 (d,
5-H am Phenylring), 2,26 (q^ 6-H am Fhenylring), 1,98
(d, 2-H am Phenylring). J^ 6h = 8,5 cps, J2H gH= 2,8 cps,
J2H,5H " | O cps. | Ir2NOS): | 50; | N | 5,86 | 15; |
Analyse | (CnH9B | E 2, | H | 2, | 65, 2, | |
ber.: C | 56,57i | 57,59; | ||||
gef.: C | 57,47, | |||||
N 5,30, 4,16, 5,82.
Aus der Mutterlauge wurde das erwünschte 4-Brom-5-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol
erhalten. Ausbeute 11,7 S (79 Ji).
5-P-Methoxyphenyl-5-fflβthylisothiazol-4-carbonsäure (VII)
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 6,5 g (0,025 Mol) 4-Brom-5-P-methoxyphenyl-5-methylisothia2ol in 40 ml
trockenem Äther wurde tropfenweise bei -500C eine Lösung
von n-3utyllithium, das aus 0,5^4 g (0,078 Mol) Lithium,
5,55 G (0,059 Mol) n-Butylbromid und 50 ml trockenem ;;ther
hergestellt worden war, zugegeben. Das Trockeneis-Acetonbad wurde entfernt und die Temperatur vrurde auf -500C
ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 50 g
pulverisiertes Trockeneis gegossen. Nachdem sämtliches Trockeneis verdampft und die Temperatur auf -10 C arestiegen
war, wurden 50 ml V.asser zut-rereben und die Mischung
wurde in einem Scheidetrichter gut geschüttelt. Die '».asserschicht
vmrde abgetrennt und ir.it verdünnter Chlorwasserstoff
säure angesäuert, wobei eine Ausfällung von ^-p-l'lethoxyphenyl-5-raethylisothiazol-if-carbons:iure
erhalten v.-urde, die aus Ä'thanol-Viasser (1:1) kristallisiert wurde. Ausbeute
2,5 S (45 y). F = 148 bis I5ö°c.^c=o 1710 cm"1. X O3H5OK
max 276,5 m u (f 12 600). NMR (100 Kcj in KgCO, + D2O):
<5(cps aus DOH) + 214 (s, 5-CH), +87 (s, OCH-), -256 (d,
5-H am Phenylring), -518 (d, 2-H am Fhenylring). Jo„ ,„
= 8,9 spc.
009829/1820
. 44 J " ■.■.....'■ ■■.-■
Analyse
ber.j C 57/81; H.-4,45; N 5,62 ' j
gef.i C 57,74, 57>92; H 4,29,4,11; N 5,34,5,51.
3~P-Methoxyphenyl-5~methylisothiazol~4-carbonylchlorid (VIII),
Eine Mischung von 3,0 g (0,012 MoI) J-p-Methoxyphenyl-S- ;
methylisöthiazol-4-carborisäure und 3 ml Thionylchlorid !
wurde bei 700C 30 Minuten lang auf einem Wasserbad erhitzt. , ".
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter verringertem
Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl wurde im
Vakuum unter Bildung von ^-p-Methoxyphenyl-S-methylisothiazol-4-carbonylchlorid,
Kp = 144 bis 14800/0,4 mm, destilliert*
Ausbeute 2,9 g (91,^). ^ Ci=0 17Ö5 cm"1. , ;
Natrium-6-(3-P-methoxyphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanat (IX).
:
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 2,6 g (0,012
Mol)6-APA und 3 g (0,036 Mol) Natriumbicarbonat in 80 ml
Wasser und 50ml Aceton wurde bei 50C tropfenweise eine
Lösung von 2,9 g (0,011 Mol) ^-p-Methoxyphenyl'-S-methylisothiazol-4-carbonyIchlorid
in 30 ml trockenem Aceton gegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten bei 150C gerührt und
mit zwei 100 ml-Anteilen Äther gewaschen, wobei die Waschungen
discardiert wurden. Die Reaktlonsmisehung wurde
auf 50C abgeschreckt, mit 100 ml Kthylacetat beschichtet
und mit verdünnter Chlorv/asser ε to ffsäure auf^ einen pH-Wert
von 2,0 eingestellt, wobei heftig gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Schicht
mit zwei 50 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Ä'thylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat
wurde mit 5 ml 35 ^-igem SEH behandelt und unter verringertem Druck unterhalb 40°C konzentriert. Der abgetrennte
Niederschlag von Natrium-6-(3-p-methoxyphenyl-5-methylisothiazol-4-carboxamid)penicillanat
wurde durch
.'.■ ;■;__'- ; OfIGiNAl INSPBCTEt
009829/1820
Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und im
Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 2,6 g
(52 fo)\ P= 160 bis 165QC. J *?*/ 1780, 1655, l6lO, l400
max
ι
cm"1
cm"1
max.
<"\ w π
J n2u 278 m,u (f 12 900) ,
■* max '
max
Analyse
ber.: C 51,16; H 4,29; N 8,95
gef.r C 50,90, 50,90; H 4,70, 4,70;
N 7,91, 8,12.
Dieses Penicillin zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen
von etwa 0,4 mcg/ml gegen S. aureus Smith und etwa 0,8 mcg/ml gegen benzylpenicillin-beständige
S.aureus BX-I633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei
Mäusen zeigte es 0D„ von etwa j30 mg/kg gegen S.aureus
Smith und etwa 150 mg/kg gegen S.aureus BX-16^3-2. Dieses
Penicillin war auch sehr stabil in wässeriger Säure, wobei eine Halbwertzeit von etwa 4 Stunden bei einem pH-Wert
von 2 und 37°C vorlag.
Il It
N .-CH-
CN
Cl.
(eine Mischung von o- und p-Cl)
(D
k.H2SO^; NaNO2
Cl-
Cl
SOCl
COOH d a
" 7
0 0 98 29/1820
167009t
- Λ6 -
Cl-/' / COCl Cl-/ \ CO-(OAPA)
A1 N .-CHv — ^ m1 N .-CHx
(III) ■ (IV)
(Natriumsalz)
3-(2J2I--Dichlorphenyl)-4-cyan-5-methylisothiazol (I).
In Beispiel 8 wurde j5-o-Chlorphenyl—^-
thiazol aus einer Mischung von p-Chlor-, o-Chlor-, polyChlor-
(einschließlich 2,4-Dichlor-) und nicht-chlorierten
Derivaten erhalten. Der zurückbleibende Rückstand wurde
als Ausgangsmaterial zur Erzielung des 2,4-Dichlorderivats
verwendet. Eine Mischung von 3 g Antimontrichlorid und
"15*9 S des unkristallisierten Rückstandes wurde bei .120
bis 13O0C erhitzt und trockenes Chlorgas wurde 5 Stunden
in die Mischung eingeblasen. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde
aufeinanderfolgend mit 20 ml 10 ^-iger Chlorwasserstoffsäure,
30.ml Wasser und 20 ml einer 5 ^-igen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei das Lösungsmittel
unter verringertem Druck verdampft wurde. Der
Rückstand wurde in heißem Ligroin gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das heiße Piltrat wurde bei Raumtemperatur
stehen gelassen, wobei 2,9 g des rohen Produkts abgeschieden wurden. Umkristallisationen aus Ligroin ergaben fast
reines 3-(2,4-Dichlorphenyl)—iJ—cyan-S-methylisothiazol,
gemessen durch GLC (SE-30, 2300C, He 40 ml/Min., Verweilzeit 3,9 Min.). Ausbeute 2,0 g, F = IGT bis 11O0C.\)J
-%C„H,-0H ..
226O cm"-1. Λ 258,5 m/U (f IQ 400). NMR (100 Mc j in
* max /
4, ref. TMS): ΠρΡπΟ 7*19 (s, 5-CH^), 2,57 (s, Phenylringprotonen).
*
00 98 2 9/1820
- 47 Analyse (C1 .HgClpNgS):
ber.: C 49,08; H 2,25; N 10,41 gef.r C 49,29, 48,79; H 2,02, 1,98; N 9,99, 9,99.
3-(2,4-Dlchlorphenyl)-5"methylisothiazol-4-carbonsäure (II)
Eine Mischung von 1,66 g (Q,006 Mol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-
-4-cyan-5-methylisothiazol und 30 ml koriz. Schwefelsäure
wurde auf einem Wasserbad 4 Stunden bei 80°C erhitzt. Die
Reaktionsmischung wurde abgekühlt und eine Lö sung von 0,72 g
(0,104 Mol) Natriumnitrit in .3" ml Wasser wurde unter Rühren
bei 0 bis 50C zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die
Mischung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 0,5 Stunden
bei 7O0C gerührt und auf 100 g zerstoßenes Eis gegossen.
Das abgetrennte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in 50 ml einer 2 ^-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung
gelöst, wobei eine kleine Menge unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde
mit 10 #-iger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des Produkts,
3- (2,4-Dichlorphenyl) -S-rnethylisothiazol-^-carbonsäure,
angesäuert, das aus Wasser-Ethanol umkristallisiert
wurde (1:2)* Ausbeute 1,36 g (76 %)'s F = I78 bis
170Ολ, J NuJoI ,^n om-l Λ C0H^-OH
"9 C. V max 1670 ora . ^ ^ 255 m/U (f 8 8D0).
Analyse (C11H7Cl0NO0S):
ber.! C 45,85i H 2,45; .H 4,86
gef.: C 45,52, 45,40; H 2,55. 2,57; N 4,Ql, 4,80.
3-(2,4-Dichlorphenyl)'»5"inethylisothia20l-4-carbonylchlorid
Eine Mischung von 1,1 g (O-,0038 Mol) 3-(2,4~Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonsäure
und 3 ml Thionylchlorid wurde 0,5 Stunden auf einem Viasserbad bei .800C erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter verringertem
Druck abdestilliert« Das .zurückbleibende öl wurde in 10 mltrockenem
Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt.· Das
009829/ 1820
; 467009t
- 48 - : "■ -■
Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Bildung eines ,
viskosen Öls eingedampft. Das Produkt, 3-(2,4~Dichlorphenyl) i
-S-methylisothiazol^-carbonylchlorid, wurde ohne weitere
Reinigung für die nächste Reaktion verwendet.
Ausbeute 1,1 g (94 %). J ?JHSS' 1760 cm
' max
Natrium-6-1/"^-(2<4-dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carboxamid/penlcillanat (IV).
·
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 0,86 g (0,004
Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,0 g (0,0012 Mol) Natriumbicarbonat,
40 ml Wasser und 25 ml Aceton wurde tropfenweise eine Lösung von 1,1 g (0,0036 Mol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-earbonylchlorid
in 15 ml trockenem Aceton bei 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung ·
wurde 1 Stunde bei 50C gerührt, mit zwei 100 ml-Anteilen
Äther gewaschen, mit 100 ml Äthylacetat bedeckt und mit
10 ^-iger Chlorwasserstoffsäure bei 5°C auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit zwei 40 ml-Anteilen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Ä'thylacetat*
extrakte wurden mit zwei 20 ml-Anteilen Wasser gewaschen
und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat
wurde unter verringertem Druck unterhalb 40°C auf 50 ml
eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 1,7 ml 35 $-iger
SEH-Losung behandelt und anschließend mit 100 ml n-Hexan
unter Bildung des Produkts, Natrium-6-</5-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carboxamid7penicillanat,
das durch Filtration gesammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet wurde. Ausbeute 1,64 g (89 %)t F =
170 bis 1750C (Zersetzung). J ^1765, l640, I6OO,
1400. cm"1, /^H2° 258 myu (f .9 400).
' max '
Analyse (C10H1^CloN,0„£
ber.: C- 44,89i H 3,17; N 8,27
■gefY:..,C- 46,14, 46,28; H 4,06, 4,l4j N 7,23, 7,02.
009829/1820
Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen
von etwa 0,4 mcg/ml gegen S.aureus Smith und etwa 0,8 mog/ml gegen benzylpenicillin-beständige
S.aureus BX-1633-2 und bei intramuskulärer Injektion bei Mäusen zeigte es CD1-Q von etwa 12 mg/kg gegen S.aureus
Smith und ,etwa 50 mg/kg gegen S.aureus BX-1633-2. Dieses
Penicillin war auch· in wässeriger Säure sehr stabil, wobei
eine Halbwertzeit von etwa 4,2 Stunden bei einem pH-Wert von 2und 370C vorlag. '
PCI
tt
COOH
FeSO^-NH^OH
.-CH-
!I
COCl
.-CH,
tt
.-CH-
COOH
(D
β - APA
It
CO-(O-APA)
(III)
(Natriumsalz) "
3- fa-Aminopheny3)-5-niethylisothiazol-4-carbonsäure (I)
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1 g (0,0038"
Mol) 5-Methyl-3-(m-nitrophenyl)siothiazol-4-carbdnsäure
(siehe Beispiel T) in 20 ml 28 ^-iger Ammoniumhydroxydlösung
wurden portionsweise 10 g (0,036 Mol) Eisensulfat·
Ü0982Ö/1820
heptahydrat bei βθ bis 700C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 700C 1 Stunde gerührt, mit einem
vorüberzogenen Diealite-Filter filtriert; der Filterkuchen wurde mit drei 10 ml-Anteilen heißem Wasser gewaschen.
Das vereinte Filtrat und die Ablauge wurden zur Entfernung des überschüssigen Ammoniaks eingedampft.
Das Konzentrat wurde mit 10 $-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, wobei das
Produkt, 3-(m-Aminophenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonsäure,
erhalten wurde, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,74 g (83 #). F = 3120C.
• J ™ί01 χ580 bis 1520 (breit), l400 cnT1. \ ^* wkse·
τ iiicLA. 1 » max
NaHCO3 271 m^u ^ n 4oo)#
Analyse (C11H10N2O2S):
ber.: C 56,39; H 4,30; N 11,96
gef.: C 56,91, 56,88; H 4,58, 4,13; N 11,91, 11,92.
3-(m-Aminophenyl)-5-roethylisothiazol-4-carbonylchloridhydrochlorid (II).
Eine Mischung von 1,92 g (0,082 Mol) 3-(m-Aminophenyl) -5-methylisothiazol-4-carbonsäure, 2,6. g (0,0125 Mol)
\ Phosphorpentachlorid und 20 ml trockenem Benzol wurde zur Herstellung einer Lösung 20 Minuten bei 500C erhietzt.
Das Lösungsmittel wurde unter veriingertem Druck unter Bildung des Öls abdestilliert, das in 5 ml Toluol
gelöst und abermals unter verringertem Druck zur Entfernung von Phosphoroxychlorid eingedampft wurde. Die
Arbeitsweise wurde mehrere Male wiederholt und dann wurde mit Aktivkohle behandelt, um ein halbfestes Produkt
zu erhalten. Das Produkt, 3-(m-Aminophenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonylchloridhydrochlorid,
wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet. Ausbeute 2,2 g (93 j&). v) ^SS* I76O cm"1.
1 lucui
009829/1820
carboxamid7 penlcillanat (III).
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 1,8 g (0,0083 Mol) 6-APA, 2,8 g (0,033 Mol) Natriumbicarbonat,
50 ml Wasser und 30 ml Aceton wurden tropfenweise 2,2 g (0,0076 Mol) 3-(m-Aminophenyl)-5-methyl-4-carbonylchlorid
in 20*ml trockenem Aceton bei 5°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei
15°C gerührt, mit zwei 100 ml-Anteilen A'ther gewaschen
und mit 10 #-iger Chlo'rwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei ein gelblich-brauner
Niederschlag abgeschieden wurde, der freie 6~/i3-m-Aminophenyl)~5-methylisothiasQl-4-carboxamiä7penieillansäure
enthielt. (\)max 1780, 1720 (sh), 165O, 1520 cm"1)
Die Ausfällung wurde durch Filtration entfernt. Das FiI-trat wurde mit 100 ml A'thylacetat beschichtet und mit
10 #-iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt
und die wässerige Schicht mit zwei 50 ml-Anteilen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinten itthylacetatextralcte
wurden mit zwei 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter verringertem Druck unterhalb 400C auf 100 ml
konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 4 ml einer 55 #-igen SEH-Lösung unter Bildung des Produkts, Ii atrium
6-^~p-(m-aminophenyl)-5-methyl-isothiazol-4-carboxamid7-penicillanat,
behandelt, das durch Filtration gesammelt, mit rithylacetat gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet wurde. Ausbeute 1,]$S g (40 ^).
F = 25 bis JO0C (Zersetzung). y) J^ 1760, 1655, 1600,
IXIcLa
1400 cm" -^HgO 250 m' ^ 10 500)#
Analyse (C19H19N^S3Na.5 H2O):
ber.: C 41,95; H 5,57; N 10,30
gef.: C 41,34; 41,10; H 4,65, 4,65; N 8,89, 8,99-
009829/1820
■ ' 167009t
: V - 52 - ■■'-.■ ; .'-■ -
Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen
von etwa 1,6 bis 3,1 mcg/ml-gegen
S.aureus Smith und etwa 6,3 mcg/ml gegen benzylpenicillin-beständige
S.aureus BX-1633-2 und bei intramuskulärer
Injektion bei Mäusen zeigte es CD,-0 von etwa
35 mg/kg gegen S.aureus Smith und etwa l40 mg/kg gegen
S.aureus BX~l633~2. Dieses Penicillin war auch in wässeriger
Säure sehr stabil, wabeieine Halbwertzeit von mehr als
lag.
lag.
als 5 Stunden bei einem pH-Wert von 2 und bei 37 C vor
O S CH,
, ; . - C - NH- CH -CH:.' C
I I I CH-,
N . -CH-, O = C ——- N —— CHCOOHa
IIatrium»-6-(^-m-chlorplienyl-^-ir.ethylisothiazol-4-carbox·-
In ähnlicher Weise wurde 3"-in~chP
thiazol-4-carbonsäure (F =1^7 bis l48°c) hergestellt,
welche in das Säurechlorid"(Kp = 137 bis 139°C/0,6. mm)
umgev/andelt wurde, das rr.it 6-An:inopenicillansäure unter
."irzeucuT-c von Natriura-6-(3-m-chlorphenyl-5-niethylisothia2ol-4-carboxamid)penicillanat,
P = 213 bis 2l8°C
(Zersetzung), umgesetzt wurde.
se (C1nH1..Olli-0,.S^lIa. 1 1/2 H^O) :
ber.: C ■'[;;, 55; H 4,25; N 0,39 .
gef.: C 45,37,45,47; H 4,33, 4,22; N 8,46, 8,66.
BAD ORlQiNAL 009829/1820
Dieses Produkt zeigte in vitro entzündungshemmende Mindestkonzentrationen von etwa O,2 bis 0,4 mcg/ml
gegen S.aureus Smith und etwa 0,8 racg/ml gegen
benzylpenicillin-beständige S.aureus BX-1635-2 und
war sehr stabil in wässeriger Säure mit einer Halbwertzeit von etwa 4,9 Stunden bei einem pH-Wert von
2 und bei 37°C.
'Beispiel 13
CHCOOK
Kalium-6- C-methyl^-phenylisothiazol-4-oarboxamid)
penioillariat. -
Eine Lösung von 5-Methyl-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure
(0,01 MoIj hergestellt wie in Beispiel 1 gezeigt)
in einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 35 ml
Methylenchlorid wird auf -50C gekühlt. Zu dieser Lösung
wird Athylchloroformiat (0,01 Mol) zugegeben, welches einen Temperaturanstieg auf -1°C bewirkt, Die Reaktions·
mischung wird gekühlt und 30 Minuten bei -5°C gerührt.
Eine Lösung bei -2°C von β-Aminopenicillansäure (0,01
Mol) in 25 ml Methylenchlorid und Triäthylamin (0,02
Mol) wird in einem Anteil zu der ersten Reaktiohsmischung
gegeben. Die Temperatur steigt auf 0 C und mehrere Minuten lang wird Kohlendioxyd entwickelt. Die
Reaktionsmischung wird 4o Minuten bei -5°C gerührt." Das Methylenchlorid wird durch Destillation unter verringerten)
Druck bei 35°C entfernt und die erhaltene Mischung wird mit trockenem Äther auf. 200 ml verdünnt
0 982971820
T670Q91
■ ■■ : - :: .■-■-■■■■ ■■■ - -54 -.-. ■/■; \ ;■■■ .-■.-..'.; ".',.-■■ '■■
und dann filtriert. 2 g Kalium-2-äthylhexanoat, gelöst
in einer geringen Menge Xthylacetat, wird zu dem
Filtrat gegeben, worauf ein weißer kristalliner Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird durch
Filtration gesammelt und in 50 ml Wasser gelöst, und mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert.
Die wässerige Lösung wird mit 2 ml-Anteilen Äther extrahiert.
Die wässerige Lösung wird dann mit Natriumteicarbonat
auf einen pH-Wert von 4,0.eingestellt, filtriert
und mit vier 20 ml-Anteilen kaltem Äthylacetat
b extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Ausfällung
des Produkts wird Karium-2-äthylhexanoat zugegeben. Das
Produkt, das Kaliumsalz von 6-(5-Methyl-5-phenyliso- =
thiazol-4-earboxamid)penicillarisäure, wird durch Filtration
gesammelt, über PpOc getrocknet, F ='. Ioΰ bis
19O0C (Zersetzung).
Obgleich vorstehend verschiedene Ausführungsfomen ge-.
maß der Erfindung besonders ausführlich und aus^ear-;
beitet zur Veranschaulichung dargestellt wurden^ ist es
für den Fachmann ersichtlich, daß die Erfindung auf andere Aus führungs formen 'anwendbar- ist. und daß ."-'LeIe ■.'..
"' der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert vrer-
_den können, ohne den Grundgedanken, die'Idee und den ',
■ ■.".--.' Rahmen der Erfindung zu verlassen. .
: - Als neue und brauchbare Zwischenprodukte sind auch die
■"/erbindungen der Formel .
If
RN
2
2
09829/1820
welcher | Z | - CN, | O - | oder | 0 | |
Il | Il | |||||
in | -C-NH« | -C-OH, | ||||
p 1 Wasserstoff,
Chlor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl,
Fluor, Methy!sulfonyl, Nitro, (niederes)
Alkyl oder (niederes) Alkoxy, und R_ (niederes)Alkyl
darstellen, 'und als bevorzugte Ausführungsformen die
Verbindungen der Formel
Il Il
0 0
It It
in welcher Z -CN, -C-NH2 oder -C-OH und E1 und R2 jeweils
Wasserstoff oder Chlor bedeuten, im Rahmen der Erfindung eingeschlossen.
009829/1820
Claims (1)
- Patentansp r«ü ehe1. Derivate von 6-Araino-penicillansäure der allgemeinen Formel
/ ti O
Itit - NH - CH
ICH
IX- N .-R. O I
- C -I
N2 CHCOOHworin R. Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Chlor, Trifluorrnethyl, -Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und R, (niederes) Alkyl bedeuten und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.2. Verbindung der FormelXJ-0 - NH - CH — T^CH3 C 0 = C - CHCOOH — CH
II
— N--Neue Unlcrlagen009829/1820worin R ein· niedere AXkylgruppe bedeutet» und d«r«ivertrligllane Sals··3* verbindung der Fomslworin R und R^ ein· nieder« Alkylgrupp« bedeuten^ und der«n nloht-toxische,phareaaa^utieoh vertrMglleli· &*lxm.Verbindung der FormelCHCCKWworin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet» und deren nioht*taxUohe, pheroMseutlMti verträgliche Sals··009829/18205· Verbindung *·** Pörtoels O » C -^* H — CHCOOHworin R eine niedere AUcylgrupp· und R1 eine niedere AUcoxygnippe bedeuten· und deren niont-tojtlaahe*8alse·Verbindung der Pome]. Cl· NH * CH —— CB CI T I-Cl ^3 0«—» C —— M ' CHCOCHworin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet* und deren nieht-toxiaohe, pharnftseutieoh vertrHgllene 8eXse·Tr Verbindung der PoroKilC-IIH - CH--CH C-R I I 1^CH3O — C —— N ■ CHCOOH 'worin A eine niedere Alky!gruppe bedeutet« nod deren0098 29/1820 ■■'"-(- -59 - ■8. Verbindung der Fora·!CHCOOHnoria R eine nieder· Alkylgruppe bedeutet« And deren nleht«to»leohe, pbumueutlMh vertrtfigUane flelse·9- verbindung der ForaalCHCOOHworin R eine niedere AUcylgruppe bedeutet» und deren nloht-toxlecht, phammseutlson vertrtUsllene· Verbindung der ForoelC-HH-CH CH CCH CH CcH, I I I^ 0-C—-M CHCOOHund deren ntoht~toxleehe# $n«rafts^tleen vertrggllehe0 0 9 8 2 9/1820167Π09Ί11. Verbindung der Formel3 CH <? \ *T · ι «jCHCOOUund d«r«n nioht-toxleoh· pbanMuieutiMb vwtrttglloh» Sale«.12. Vtrbindung d«r ΡογμΙCHCOOHund deren nloht-toxleoa· ph«r—imiti^oaVerbindung d«r Pors«l Cl-CH-CH(I0 — C «— St —— CHCOQH und009829/1820I s . ■*■-veminduftTger formel- MH -Π Γ"ί8 Ο·· C —Μ »ι ' ί CHCOCHund doron ototofe*to>iooho üuunMaoiitlooli Solco·Verbindung dor VomolCl8 0 — C —* Il CHCOOHund dwon nlcht«tQxl«ob· ptmr—ioutiooh16. Verbindung dor Poraol9O *· C-~H ——-CHCOOHund deren nloht-taxleohe ptuumseutteah 8*lse.009829/18201670091 17· Veifelndung der Poraelworin Z - CN« -C- UU2 oder -C-CH darstellt« R^ Vaaeer· etoff« Chlor oder Trlfluoraethyl« R2 *teeeeretoff« Chlor« Trifluornethyl« Fluor, Methyleulfonyl« Nitro« (nieder··) Alkyl oder (niedere·) Alkoxy und Rj (nieder··) Alkyl bedeuten.18. Verbindung ^w FormelS ίworin Z - CM« - C-IiH2 oder · C - CH darstellt und und R2 jeweila Waoeeretoff ede? Chlor bedeuten·· Verbindung der Bonael"aworin Z · CN« · C■ · NB2 oder -C-CH darstellt und R2 Jewell· Vaeeereteff oder Chlor bedeute®·009829/1820Ί 6700920. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen FormelNH - CH
OCHι ι_ /1•ΝCH3 CHCOOHin welcher R, Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Chlor> Trifluormethyl, Fluor, Methylsulf onjri, Nitro, (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkoxy und IL, (nie'deres) Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz hiervon bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50°C bis etwa +500C mit wenigstens einem Äquivalent eines Säurechlorids, oder einem funktioneilen Äquivalent hiervon, der FormelR,- eiN .-R-.in welcher Rn, R0 und R, die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet , daß ö-Aminopenicillansäure durch das funlctionell äquivalente Säurebromid, Säurear.-hydrid, gemischte Säureanhydrid, Säureanid, oder durch die freie Säure in Gegenwart eines Carbodiiraid-Heaktionsmittels acyliert v?ird.009829/1820BAD22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch g e k e η η ζ e i ch η e t , daß das Acylierungsmittel aus dem gemischten Säureanhydrid besteht, das aus der Phenylisothiazolcarbonsäure und einem (niederes) Alkylmonoester von Kohlensäure hergestellt wurde.0098 29/1820
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US46641465 | 1965-06-23 | ||
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