DE1668989A1 - Phenoxyphenylalkansulfonate - Google Patents

Description

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Adeisnstraße 53 - Tel. 30 1024

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Plienoxyphenylallcansulfonate

iJie nirflndung "betrifft Phenoxyphenylalkansulfoaate, die als hyuocaolesterolämtsühe aad hypotriglycerldäinische Mittel "brauchb&r sind.

JDs ist "bekannt j äaiB verhältnismäßig große Cholesterin-■ unä Hriglyoeriämengen im Blutserum das arterielle G-eweTse-schädigen, und äaß diu so entstandenen. Schäden der Grund für 2Jrki'anIcungen der liei;_ti— icraniä^fcx'iße und für eiriu Atherosklerose sein können» Ss warde ietst gefunden, daß die i'ettmenge im Blutserum "bei Säugetieren, insbesondere die Cholesterin- und Sriglyceridmengen, vermindert werden können, wenn man dem Säugetier eine ausreichende Menge einer ¥ar» bindung gemäß vorliegender Erfindung verabreicht»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Sulfonate, die durch cie Strukturformel

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dargestellt werden können» Ja dieser Formel mannen. ^. und X gleich ■ofler verschieden sein und -Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkory mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten. H xcarrn ein Ali:/1~ rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen seinjm kann eine Zahl von ü biä 2 mä α kann eine Zahl von ü bis 3 darstellen. Die ^erbmdiin^eu ^emäi3 der Erfindung sind brauchbare hypocholesteroläinische und nypotriglyoeridämische Mittel.

Die Terbindangen gemäiä der Erfindung können hergestellt v/erden, indem man ein Phenol der iOrmel

OH

in weleaerX, Y, m und η die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkaneulfonylhalogenid der Formel

R-S0₂-Halogen III

in. welcher H eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt.

In. den Formeln I und II können ggfs. vorhandene Halogenreste Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodreste sein. Bei den Alkylresten kann es sich um Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl sowie um die verschiedenen Pentyl- und Hexyl· gruppeo. handeln. Beispiele für Alkosyreste sind Methoxy, Äthoxy, Iaopropoxy Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert—Butoxy.

Die Alkansulfonylhalogenide, die durch die Formel III äargejitelXt werden können, sind eine Klasse von belcaaaten Verbindungen, die im, Handel erhältlich ist. Die Herstelluag dieser Verblaelimgen ist beispielsweise in J. Am. öhem, Soo. 58., 1348 C1936)\ J, im. Öheia. Sog, 59s 1837, 2439 (1937/UaO $. 'M, Ghem. Soc, 6Q₉ 1486 (193*0 besohriebeßi

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.Beispiele für Alkansulfonylhalpgeniäe der üTprmel III sinds Methan-, Äthan-, Butan-, Propan-, 1-Metliyläthan--, sek-Butan-, Isobutan-, Pentan-, üexarisulfonylchlprid usw·.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten organischen iiosangsmittel, welches gleichzeitig ein Säureakzeptor ist? durchgeführt; geeignete Lösungsmittel dieser-Art sind Pyridin._s die alkylsubstituierten Pyridine, ΙΤ,ΙΫ-Dimethylanilin, tertiäre Alky !amine wie iDriäthylainin,. iCriisopropylamin usw. Man kann sowohl mit als auch ohne inertes Gplösungsmittel arbeiten; als Oolosun^smittel kommt Methylenchlprid, Chloroform,. Tetrahydrofuran, Äther, Benzol u.a. infrage. Vorzugsweise verv/endet man als Lösungsmittel.

Die Ruaktionstemperatur kann bei nur etwa 0⁰G oder darunter ousr auch "bei etwa 60⁰O oder darüber liegen. Vorzugsweise führt man die !Reaktion bei Baumtemperatur durch.

Die -ileakt ions dauer kann von etwa 0,1 bis etwa 30 Stunden betragen, wobei die Dauer von der Heaktionstemperatur, den Reäktioneteilnehmern usw. abhängt.

Hach der Umsetzung kann das gewünschte Produkt in üblicher Weise abgetrennt und aufgearbeitet werden. So kann das erhaltene Gemisch z.B. mit Wasser verdünnt werden, worauf das äeäktionspro«· dukt abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Die so erhaltene Losung wird mit einer verdünnten Säure, z.B. Ghlorwasserstoffsäure, einer verdünnten Base,z.B. einer verdünnten wäßrigen Lösung von liatriumhydroxyd oder Xaliumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Anschließend kann die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat • oder Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch "Destillieren oder Eindampfen konzentriert weiden, !"alls notwendig, kann das so erhaltene Produkt gereinigt werden, und zwar, falls es sich um eine feste Substanz handelt, durch Umkristallisieren oder, falls es SiQh. um eine flüssige Substanz handelt, durch Hoehvakuumdestil lation.

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331e Phenole j die durch die .Formel II dargestellt -werden, /können-,, sind eine ""bekannte Klasse von Verbindungen, von. denen viele im Eandöi erhältlich sinä» Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur besotirieberij so z.B. in Bioehem. J» 21 ₉ 169 (1927); J.- M ' öhem.-Soo. 61, 2472 (1939)¹ und J. Med. Chem. 6,.-.554 (1963)*

Beispiele für Phenole der !Formel II sind? 4-Phenoxyphunol, 2-Chlor-'ä-phenoxyphenol.,.,2~Brom-4-phenoxypheno.l, 2-Äthoxy-4-phenoxyphenol, 2-Propoxy-4~phenoxyph.enol, 2-a?rifIuormethyl74-phenoxyx>he"nol, 2-jjutyl-4-phenoxyphenol usw.

fe Weiterhin geeignet sinds 4-(-2-i^lluorphenoxy)phenol, 4-(4-Jodphenoxy' . phenol, 2, 5=DiE&ethylir4-(4-trifluormethylphenoxy)phenol, 2,6-Dibrom· 4~plierioxyphenol, 2,6-Diäthoxy-4~(2~fluorphenoxy)phenol, 4-(2,6~ Bijoö-4~Eiethylphenoxy)phenol, 2,6-Di jod~4-(2,6-d !30^-4-me thy !phenoxy )iJhenol, 4-(2,4? 5-£richlorphenoxy )phenol, 2., 6-DiGhlor~4- (2,4 ? 5-trimethoxyphenoxy)plienol, 4-(2-Ieopro.pyl'-5-me1;hy!phenoxy)χ/ηβηο1, 2~I4ethyl-4-phenoxyphenol, 4-(3 > 5-Dimethyl-4-methoxyphenoxy)pheaol, 5_s5-Di3od-4-(3?5-äimethyl-4-niethoxyphenoxy)phenol u.a.

Die Verbindungen, die von der Formel I umfaßt werden, können auch hergestellt werden, indem man ein-b-is(Alkansulfonat) eines "2,6-li'initrohydrochinons mit einem Alkoxyphenol kuppelt. Die iiuppluug kann durchgeführt werden, indem man die ReaktionGteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Py rid in, etwa 1 Minute "bio 60 Minuten zwn. Rückfluß erhitzt.

Die bis(Alkansulfonate) des 2,6-Dinitrohydrochinons sind eine bekannte Klasse von Verbindungen, die nach den Angaben von Schawartz Acta öhim. Acad. Sei. Hung. 20, 415-418 (1959), (CA. 54, 12035c 1960} hergestellt werden können» Weiterhin geeignete Alkoxyphenole lassen sich nach der Elbs-Reaktion - vgl. hierau J. Öhem. Soc. 2303 (1948) - herstellen. Geeignete Alkoxyphenole sind: 4-Methoxyphenol, 4-Ä*thoxyphenol, 4-Propoxyphpnol, 4-BUtOXyPhOnOl₁^-IeO-butoxyphenol, 3-Methyl-4-methoxyphenol, 2,3-Dimethyl-4-methoxy~ phenol, 2-Iaopropyl-5-methyl-4-methoxyphenol u.a.

Die ifitrograppen", die in dem gekuppelten Proäukt zurückbleiben, ', könaei durch katalytische Hydrierung mit einem Pälladium-auf-Kohle

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Katalysator oder mit einem Raney-Hickel-Katalysator in einem geeignet on. Lösungsmittel wie Essigsäure, Propionsäure _f !tetrahydrofuran, niedere aliphatisch^ Alkohole u.a. zu Aminogruppen redusiert werdetisr die ihrerseits über das entsprechende bis-Diazoniums&lz und eine Sariümeyer-Reaktion durch Halogenatonie ersetzt werden können.

Die Verbindungen gemäß der oirfindung bewirken eine· llo-rmalisierung des IFettspiegels im Blutserum und sind infolgedessen brauahbare hypo cholesterolämische und hypotriglyceridämische Mittel für Säugetiere.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung mit , festen oder flüssigen pharmazeutischen Irägermaterislieix kombiniert ^ und 2u Sabletten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet werden. Man karm Stärke oder ähnliche Streckmittel verwenden; iaan kann, die Substanzen auch in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägermaterialien lösen oder suspendieren lind oral oder parenteral verabreichen. G-gfs» können die aktiven Bestandteile auch mit Nahrungsmitteln- vermischt werden.

Die Menge des aktiven Bestandteiles, die verabreicht wird, hängt vom Alter, vom Gewicht und von der Kondition des Patienten ab, darüber hinaus auch von der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der Ver ■abreichung. ·

Die tägliche Dosis kann etwa 0,3 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht betragen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

■Herstellung von p-Phenoxyphenyl^methansulfonat "

Stwa 100 g (0,54. Mol) p-Phenoxyphenol vied en, in etwa 250 ml gelöst. Me so erhaltene Lösung wurde mit etwa 50 ml (0>66 Mol) Methaaaulfonylchloriä versetztj üae Gemisoh-wrnrä® iß. einem lasaerbaä iauf etwa 15 bis 17⁰G gekühlt» Naoh. etwa 15 Mio-ütea wurde äaö Wasaerbaa .eatfernti worauf aan die MisohUÄg bei Raumtemperat^fei? etwa 18

BAD

Stunden stehen ließ. lach, dieser Zeit wurde, die Mischung mit Eis und Wasser (etwa 1 1) vermischt, wobei man wahrend des Mi-εchens kräftig rührte. Die feste Substanz wurde abflltrlert. Der erhaltene Filterkuchen wurde nacheinander mit wäßriger 1 η Ghlorwasserstoffsäurelosung, wäßriger 1 η Hatriumhydroxydlosung, wäßriger 1 η Ghlorwasserstoffsäurelüsung und zweimal mit Wasser gewaschen.

Die gewonnene feste Substanz wird dann in Methylenclilorid-Äthylaeetat gelost, wobei sich eine wäßrige Schicht von der lösung abtrennt. Die organische Schicht wurde abgezogen und durch Sil-_ trieren durch eine Schicht aus wasserfreiem Magnesiumsulfat ge» trocknet» Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wurde auf ein Yolumen von etwa 500 ml eingeengt, worauf man eine Mischung von Hexanen. zusetzte, bis die Kristallbildung einsetzte. Die Kristalle wurden abgetrennt, im Vakuum, getrocknet und gewogen. Die Ausbeute betrug etwa 114 g Kristalle (etwa SO^ige^ Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101⁰G. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Xthylacetat-Hexanmischung konnte der Schmelzpunkt auf 100 bis 102⁰G erhöht werden. Die Kristalle konnten als p-Phenoxyphenyl-methansulfonat identifiziert v/erden.

Analyse für C₁₅H₁₂O^S: ■

berechnet 0, 59,07;-H, 4,58; S, 12,13

gefunden 0, 59»OOj H, 4,61 j S, 11,88.

In entsprechender Weise können etwa äquimolekulare Mengen anderer Phenoxypheaole mit einem Alkansulfonylchlorid zu den entsprechenden Pheaoxyphenylalkansulfonaten umgesetzt werden. So erhält issn beispielsweise aus 2-Ghlor-4-phenoxyphenol mit Äthansulfonylohlorld 2-Ghlor-4-phenoxyphenyl-äthansulfonat; durch Umsetzung von 2-ü!rifluormethyl-4-phenoxyphenpTiutansulfonylchlorid erhält man 2-0?rifluormethyl— 4-ph.etioxyphenyl—butansulfonat; die Umsetzung von 4-(2-SIuOrPlIenoxy)phenol mit Hexausulfonylchlorid ergibt 4-(2~Fluorphenoxy}phenyl-hexansulfonatj die Umsetzung von 2,5-"Diniethyl-4"-(4-trifluonflethylphenoxy)phenol mit Pentaa-^ sulfonylohlorid ergibt 2,5-Dimethyl-4-(4-trifluormethy!phenoxy) ph.enyl-|ient£t&ulfonat; die Umsetzung von 2,6-Diäthoxy-4-(2-fluorphenoxy)phenol mit Methansulfonylifalorid ergibt 2,6-Diäthoxy-4-

j die Umsetzung

BAQ ORIGINAL

ν :, 1668983 ·

4-(2,4,5-inrimethoxyphenoxy)phenol mit Methansulfonylchloricl ergibt .|-(2,4>5-Trimetlioxyptienoxy)phenylmeth.ansulfonat; die Umsetsung von, 2, ß-DijodH--(2, 6-dijod-4-niethy!phenoxy)phenol mit Propansulfonyl™ chlorid ergibt 2,6-Dijod-4-(2 _r6-digod-4"methylphenoxy)pheajl-p:eo° jjansulfonat u.a.

Beispiel 2

Herstellung von ρ-Phenoxyphenyl-butansulfpnat

xJine Mischung aus etwa 9,8 g "p-Phenoxyphenol, etwa 30 ml Pyridin und etwa 8,6 g Butansulfonylchlorid wurde hergestellt und bei .Raumtemperatur etwa 6 Stunden abgestellt. Anschließend wurde die λ Mischung mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelosung und mit einer Diäthyläther-Metliylerichlorid-Mischung versetzt,,

Die sich auslDildenden v/äßrigen und organischen Schichten wurden getrennt; die organische -Schicht.# wurde mit einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung, einer verdünnten wäßrigen basischen Lösung und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die organische Schicht getrocknet und durch Verdampfen eingeengt. Der auf diese Veise erhaltene Rückstand wurde über eine Silikagelkolonne ehromatographiert, wobei ein Gemisch von 10 Volumenprozent Methanol in Benzol zum Eluieren des Produktes aus der Kolonne benutst wurde Durch Destillieren des eluierten Produktes erhielt man etwa 4?1 f£ einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von dbwafi 190 bis 193°ö feei etwa 0,1 mm Hg. Die Flüssigkeit konnte als p-Phenoxyphenyl]butari~ sulfonat identifiziert werden.

Analyse für G₁^H₁₀Q.S:

berechnet.. ' 0, 62,72; H, 5,92.

gefunden _: 0, .62,47; H, 6,15,

Beispiel 3

Herst jliung von 3, S-DinitroH- ( 3,5-dimetliyl-4-methoxyphenoxy)— phenyl -methansulfonat - .; ·

Etwa 10 g bis(Methansulfona.t)* von 2,6-Dinitrohydrochinen (0,028 'MoI) wurden zu etwa 100 mi Pyrid in gegeben und etwa 5 Min. mechanisch gerührt. Danach wurden eiwa 4,7 g (0,031 Mol) 3i5~Dimethyl-

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-4-Biethoocyphenol augegeben; die erhaltene Mischung wurde schnell auf etwa 1üü°C erhitzt und etwa -1U Minuten bei dieser leniperatur gehalten.

Das auf diese Weise- gewonnene Reaktionsgemisch wurde auf etwa j 25⁰C abgekühli; und in verdünnte Chlorwasserstoff säure (etwa 120 mlkonzentrierte Chlorwasserstoff säure, die mit Wasser auf emva .5.00· ml verdünnt worden war) gegossen, und zwar bei etwa O⁰C. Die sich abscheidende feste Substanz wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und in der geringst möglichen Menge heißem Methanol gelöst.

Die Me i;hanollÖsung wurde filfriert; das Filtrat wurde mit Wasser versetz L „ bis eine Kristallabs eh·., idung eintrat. Die !Kristalle wux'den " abfiltriert und im Yakuum getrocknet. Mau erhielt auf diese '■<eise etwa 4,6 g eines kristallinen Hateriales mit einem Schmelzpunkt von 106⁰C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol-'i-assei? kqnnti der Schmelzpunkt auf 110,5 bis111,5°C erhöht werden. Dascrystalline Material konnte als 3,5-Dinitro-4-( 3,5-d imütliyl-4—metho.zy phenylmethansulfonat identifiziex't werden; die Ausbeute betrug

Analyse für C.^H^gii^öqS

berechnet G, 46,oO; Π, 3,91; ii, 6,79; 3, 1,'J'ö,,

gefunden C, 46,47; K, >,99; Π, 6,92; ii, b,05.

Beispiel 4

Herstellung von 3*!^-Dijod-4-(3»^-diinoth./J~4-mc3tho;vy|,htiiicjrj metüanaulfonat ■

üitwa 11,5:^! g ^,!>-Jjinitro~4-(3_>^-diirx'M/njn.™4™inothoxyplienor:y]

mf.thatiBullcnat wurden in etwa 1-Ό ml Linr.üsiE gelost und bei einem ;

iinfangm/asaorstofidruck von etwa 2.1 · o/cid'" redusiert, wobei etwa I

■) ι: ein-,B 1j-jif.eu .lallad iiun-auJ'-IoUlf" ■ -~<tiil, aators beuutnt wurden. _;

iiauti der iitd\iktio^ j-..n-flο di(i ^rhaJ ,uu ?:i.st;liuug durch- eine Suhlcht '"■

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Das'auf diese Weise gewonnene Filtrat wurde mit etwa 17,5 ml Schwefelsäure behandelt und dann tropfenweise zu einer Mischung aus etwa 5,1 g Natriumnitrit in etwa 38 ml leonzentrierter Schwefelsäure und etwa 15 ml Propionsäure^^elebh,aft gerührt wurde, gegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung auf einer Temperatur zwischen etwa -5° und etwa 10⁰G gehalten. -

ITach etwa einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch schnell unter Rühren zu einer Mischung aus etwa 30 g natriumiodid, etwa 21 g Jod, etwa 3,2 g Harnstoff, etwa 400 ml Wasser und etwa 230 ml Chloroform gegeben, Hach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren noch etwa eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Schließlich wurde die Mischung unter Rühren auf etwa 40⁰O erhitzt und etwa 10 bis'30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.

Die Ghloroformschicl.it und die wäßrige Schicht der erehitzuen Mischung wurden getrennt; die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschichten wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser, einex* wäßrigen Natriummetabisulfitlosuny, einer wäßrigen Nafcriuaihydrü-^ydlösung und V-asser gewaschen. Die vereinigten Chloroformscliicliten wurden scnlielolicli getrocknet und im Yak^uum eingeengt«

'Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wurde über eine Silikagelkolonne chromato^raphiert, die mit einer Aufschlämmung in 25/j iituyla ce tat und 75>j Cyclohexan gepacictf wurden war. Durch dinieren mit einem Gemisch, welches steigende Mengen Atliylacetat enthielt.. (7,5'/ί Ithylacetat - 92,5^ Oyclohezan ansteigend auf 3QyO Äthylacetat - 70^ Oyclohexan) konnten etwa 5,2 g eines kristallinen Materiales gewonnen werden. Eine Analysenprobe des Materiales wurde aus Iiethanol umkristallisiert und wies einen Sciimelapunkt von 147 bis HcJ⁰C auf. Das Material konnte als 3,5~DiDOd-4-(3,5-äimethyl-4-methoxyphenoxy)phenyl-methansul£onat identifiziert werden.

Analyse für Ο^Η-,^ρ^^*

berechnet C, 33,47; H₁ 2,81; I₁ 44,21.

gefunden C, 34,00? H₁ 3,63; T, 43,81.

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In entsprechender Weise können durch. Behandlung des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenem bia-Diazoniumslases mit einer Aufschlämmung aus etwa 25 g öuprobromid in etwa 30 ml einer 48^igen Bromwasserstoff säure oder mit etwa 20 g Cuprochlorid in etwa 25 ml· konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei etwa Raumtemperatur (anstelle der Behandlung mit Natriumjödid, Jo^> Harnstoff und Wasser) die entsprechen den 3,5-i)ibrom- und 3,5-Däch.lorderivate hergestellt werden.

Arbeitet man v/ie in den Beispielen 3 und 4 angegeben, benutzt jedoch ein anderes. 4-Alkoxyphenol als eines der Ausgangsmaterialien, so kann man das entsprechende 3,5-Dijod-4-(3,5-dimethyl-4-alkoxyphenoxy) phenyl-methansulfonat gewinnen» Durch Auswahl eines geeigneten 2,6-Dinitrohyärochinon-bis(alkansulfonates) kann der Alkylteil Il in dem Älkansulfonat der JOrrnel I verändert werden.

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Claims (1)

Patentansprüche 1; 6; S 8 S 8 9'

1) PlienoxyphenylaXkaiisulxonate der

IL- ii^lclie.·." 1£ und "f Halogen, .i^TrifliiormetliyI, AHcylgruppen. mit 1 bis -f ivolilenstoxiatomen oder Alkoxy gruppen mit i bis 4 Hohlenutoi'xat onion* ^t eine Al^ylgruppe mit 1 bis G iLOlilßtistoffatomou,

ία e.-.iio iialil von 0 bis 2 uaö E eine ZaIiI von 0 bis 3 bedeuten* ~

<_) IHieiioxypheii/ialicarisulf onate genäis Anspruch t -, dadiurcli gei^ennaeiclinet_r daß Ii eine HatfoylgruppG ist und in und n. dien Wert 0 haben.

;>} PueuoZv.Y.Hieiiylalkansulfonate gemäß Anspruch 1, dadurch gelcenn-Δ..ichnut, öa^ R eine JJucylgruppe 'ist und m und η den "Wert 0 haben

4} Plieiioxyphenylal.raiisulfonate geiaäjli Ausprueh 1, dadurch gelcean-' -zeichnet, üaß ii Methyl» X Hethoacy und Methyl,, Y Jod, η = 3 und m = 2 bedeuten, "Uöbei die Substittienbeii X und Y die aus der i'oi'Mol I

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einueluuöiir

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j) ίϋ.-:Γ ux-i-ii su-.'-Hers'ü-ill-'tij von oullOii-.i^u dsr 3?or-r:el I ,-.;ec£Sr iUij.,*---.-i-.oIi. 1 - "./ob«/- u-, i".-Ii, £i und η aij äo:-/t au^u^Dsiio Jsciou--IUi^- iiafbenr- öadurc:i-£ie":;eiiazolcaiiut, ua£ in&ij, Ia einem geeigneten. or^r.uiseUea -jäaaagsmivtel und bei einer ζ.,^ucticn. et'v/a υ ' und et.m 50 C ein Pfa.eii.ol der S

Oh

welcher X, χ, m mid' ti die bereits angegebene Bedeutung j c-iiioni AlicansalXou^'lIialo^enid mit 1 ois 6 Kolilenstoxfacoinon

iütie Ui^oiin Company kalaiaaaoo, Hieb..,

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