DE1668962A1

DE1668962A1 - Neue heterocyclische,mehrere N-Atome enthaltende Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1668962A1
Application number: DE19681668962
Authority: DE
Inventors: Silvano Prof Rossi
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-03-07
Filing date: 1968-03-05
Publication date: 1971-02-25
Also published as: SE356981B; SE362247B; CH495367A; SE339002B; BE711467A; NL7109759A; FR7452M; NL6803175A; IT1056710B; GB1219848A; NL7109758A; US3736316A; GB1219843A; SE356980B; GB1219844A

Description

- 43 Formel3chema

(I)

R«

»HI

!Έ-

(II)

tO98Q9/2l31

Claims

ι t

- 29 -

Pat entansprüche

Ί. Neue 1,2,5-Ββηζοtriazepine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylreat mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cyoloalkylrest mit höchstens

7 Kohlenstoffatomen,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine freie oder mit einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, einen Gyanorest, einen Rest -S-I, in dem X einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Oarboxyalkyl-, Sialkylaainoalkyl- oder Alkylenaminoalkyl-Rest darstellt, einen Rest -S^*"¹ (wobei Z₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Carbalkoxy- oder Acylreat und Z₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt), einen Rest -C-T, in dem T. einen

substituierten oder nichtsubstituierten Amino- oder Eydrazinrest oder einen Guanidinorest darstellt, oder ein Halogenatom, und

R^M ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Methoxy-, Nitrorest, eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeuten, sowie deren entsprechende Additionssalze.

2. Neue 1,2,5-Benzotriazepine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R¹

109809/2131 Neue Unterlagen (Art. / ϊ ι ™* 2 km

t * ■

3668962

- 30 -

in der 1 und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und R* ein fa« sere toff atom, einen Cyanerest oder eine freie oder mit einem aliphatischen Alkohol alt 1 bis 4 Kohlenstoff at oh en Yeresterte-Carboxylgruppe bedeutet·

3. Als neue 1,2,5-Bensotriazepine nach Anspruch 2%

- 3-Carbäthoxy-4-oxo-5-e*thyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriasepin;

- 3-CarboBtethoxy-4~oxo-5-methyl-1B-415-dihydro-1,2,5-benzotri-

- 3-Carbäthoxy-4-oxo-5-eethyl-8-chlor-1H-4»5-dihydro-i ,2,5-benzotriazepin;

■- 3-Carbäthoxy-4-oxo-5-cyclohexyl-1H-4,5-dihydro-1_>2,5-bβnzotriazepin;

- 3-Iarbäthoxy-4-oxo-5-phenyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepini

- 3-CarbIthoxy-4-oxo-5-benzyl-1H-4,5-dihydro-i, 2,5-benzotriazepinj

- 3-Cyano-4-oxo-5-lBethyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepinj

- 3-Carboxy-4-oxo-5-aethyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 3-Carboxy-4-oxo-5-methyl-8-chlor-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 3-Carboxy-4-oxo-5-cyclohexyl~1H-4,5-dihydro-1, 2,5-benzotriazepin;

- 3-Carboxy-4-oxo-5-phenyl- 1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin j

- 3-Carboxy-4-oxo-5-benzyl-1H-4,5-clihydro-1,2,5-benzotriazepinj

- 4-0xo-5-methyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepinj

- 4-0xo~5-cyelohexyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzo triazepin;

- 4-Oxo-'5-methyl-8-chlor-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepinj

- 4-0xo-5-phenyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 4-0xo-5-benzyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin·

4. Heue 1,2,5-Benzotriazepine gemäß Anspruch 1, gekennzeich- . net durch die allgemeine Formel III

109809/3131

(III)

in der R und R^M wie in Anspruch 1 definiert sind und T einen Amino-« substituierten oder unsubatituierten Hydrazino- oder einen Guanidinorest bedeutet.

5. Als 1,2,5-Benzotriazepine nach Anspruch 4ι

- 3-Guanidinocarbonyl-4-oxo-5-methyl~1H«-4,5-dihydro-1,2,5-benzotrlazepin;

- 3-CarbaBoyl-4-oxo-§-methyl-1H-4_t5-dihydro-1,2,5-ben«otriazepin.

6. 1,2,5-BenEOtriaBepine geaäfi Anspruch 1, gekenneeichnet duroh die allgemeine Porael IV

Halogen (17)

H in der R und *R" «ie in Anspruch 1 definiert sind.

T. Als 1,2,5-Benzotriaeepine nach Anspruch 6t

- 3-Broe-4-oxo-5-«ethyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-bensotriasepin;

- 3-Broe-4-oxo-5-«ethyl-8*chlor-1H-4«5-dihydro-1, 2 , 5-benzotriasepin.

8· 1,2,5-Benzotriasepine nach Anspruch 1, gekennzeichnet duroh die allgeeeine Font el TX

1Q98G9/2M1

(VI)

in der R und R" wie in Anspruch 1 definiert sind und X einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkylenaminoalkylrest bedeutet.

9· Als 1,2,5-Benzotriazepine nach Anspruch 8t

- 3-Benzylmercapto-4-oxo-5-methyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriaeepin;

- 3-Carbäthoxymethylmercapto-4-oxo-5-·methyl-1H-4,5-·dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 3-Mmethylaminoäthylmercapto-4-oxo-5-methyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 3-Carboxymethylmercapto-4-oxo-5-πlethyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriaeepin.

10. Neue 1,2,5-Benzotriazepine nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel V

?■

in der R und R" wie in Anspruch 1 definiert sind und Z₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, einen Carbalkoxy- oder Acylrest und Z₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten.

11. Als 1,2,5-BenBotriazepine nach Anspruch 10t

- 3-Xthoxycalrbonylamino-4-oxo-5-niethyl-1H-4, 5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

- 3-Amino-4-oxo-5-methyl-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin;

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- 3-Amino-4-oxo-5-methyl-8-chlor-1H~4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin.

12. Verfahren zur Herateilung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein N-Carbalkoxyaeetyl~ oder N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

in der R und R" die oben genannten Bedeutungen besitzen, und R'*¹ einen Cy%norest oder eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe bedeuten,

ein Nitrosierungsagens einwirken läßt zur Bildung dee entsprechenden Diazonium3alzes, das man bei einem pH-Wert oberhalb 4 zum 3-Oyano- oder J-Carbalkoxy^-oxo-IHMtS 1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

in der die Substituenten R, R^M und R^MI die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

cycli3iert und dieses gegebenenfalls durch Einwirkung eines sauren oder alkalischen Agens zu einem 3-Carboxy-4-oxo-1H-4»5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

COOH

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hydrolysiert, das man gegebenenfalls einer Decarboxylierung durch Erwärmen unterwirft, um ein 4-0xo-1H-4,5-dihydro-1,2,5-bensotriasepin der allgemeinen Formel

13· Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein N-Carbalkoxyacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

I»·

in der B und Rⁿ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und &"' eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet, ein Hitrosierungsagens einwirken läßt, um das entsprechende Biazoniumsalz zu bilden, das man bei einem pH-Wert oberhalb so einem 3-CaΓbalkoxy-4-oxo-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

in der B"¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, oyolisiert, dieses mit einem primären oder sekundären Amin, einem substituierten oder nloht-substituierten Hydrazin oder (Juan id in reagieren läßt, um ein 4-0xo-1H-#»5-dihydro-i,2,5-

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benzotriazepin der allgemeinen Formel III

zu erhalten.

(III)

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein N-Carbalkoxyaeetyl- oder N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

in der R"¹ einen Oyanotest oder eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet«

ein Nitrosierungsagens einwirken läßt, um das entsprechende

Diazoniumsalz zu bilden, das man bei einem pH-Wert oberhalb 4

zum 3-Cyano- oder 3-Carbalkoxy-4-oxo-1H-4,5-dihydro-1,2_t5~ benzotriazepin der allgemeinen Formel

in der R"¹ wie oben definiert ist,

cyclisiert, dieses durch Einwirkung eines sauren oder alkalischen Agens zu einem 3-CaΓl»oxy-4-oxo-1H-4ι5-dihydro-1_f2_t5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

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COOH

hydrolysiert, letzteres entweder direkt oder nach der Decarboxylierung durch Erwärmen der Einwirkung eines Iialogenierungsagens unterwirft, um ein 3-Halogen-4-oxo-1II-4, 5-äihyäro-1,2, 5-benzotriazepin der allgemeinen Formel IV

Halogen

(IV)

zu erhalten.

15· Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend vom entsprechenden 3-Chlorderivat durch Einwirkung eines Alkalijodids ein 3-Jod-4-oxo-1H-I,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin der al:gemeinen Formel

herstellt.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein N-Carbalkoxyacetyl- oder lI-Gyanoacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

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IAD OFlIGlNAL

in der R"' einen Cyanorest oder eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

ein Nitrosierungsagens einwirken läßt, um das entsprechende Diazoniumsalz zu bilden, das man bei einem pH-Wert oberhalb 4 zum 3-Cyano- oder 3-Carbalkoxy-4-oxo-1H-4»5-dihydro-1»2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

in der R"' wie oben definiert ist,

cyclisiert, dieses durch Einwirkung eines sauren oder alkalischen Agens zu einem 3-Carboxy-4-oxo-1H-4»5-dihydro-1,2,5-benzo triazepin der allgemeinen Formel

COOH

hydrolysiert, letzteres entweder direkt oder nach der Decarboxylierung durch Erwärmen der Einwirkung eines Halogenierungsagens unterwirft, um ein entsprechendes 3-Halogen-4-oxo-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin zu erhalten, das man mit einem Mercaptan der Formel HS-X, worin X wie oben definiert ist, reagieren läßt, um ein 4-0xo-1H-4i5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel VI

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(VI)

zu erhalten.

17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein N-Carbalkoxyacetyl- oder N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

in der R^KI einen Cyanorest oder eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

ein iTitrosierungsagens einwirken läßt, um das entsprechende Diazoniumsalz zu erhalten, das man bei einem pH-Wert oberhalb 4 zum 3-Cyano- oder 3-Carbalkoxy-4-oxo-1H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen Formel

in der R"¹ die gleiche oben angegebene Bedeutung besitzt, cyclisiert, dieses durch Einwirkung eines sauren oder alkalischen Agens zu einem 3-Carboxy-4-oxo-1H-4,5-dihydroö1,2,5-benzotriazepin der allgemeinen lormel

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- 59 -

GOOH

hydrolysiert, dis man entweder direkt oder nach der Decarboxylierung durch Erwärmen der Einwirkung eines Halogen!erungsagens unterwirft, un: ein entsprechendes 3~ll^logeu-A-oxo-Mi-Ai5-üihydro-1,?,5-beu20triazepin zu erhalten, und letzteres mit AinmoniaK, eine:r primären oder sekundären Air.in, einem Amid oder eine.T. Urethan reagieren läßt, um ein 4-0xo-1 E-4 ,5-dihydro-1,?, 5-ter.2otriazepln der allgemeinen Formel V

(V)

zu erhalten.

1b. Ausführungsformen des Verfahrens £emäö ά^η Ansprüchen 12 bis 17, gekennzeichnet durch die folfe:«der., einzeln oder in Kombinatior: ,ingewendeten Funxte:

a) das 2;itroj3ierur.gaagens ist ein Alkaliir.etallnitrit in Anwesenheit einer Mineralsäure;

b) das AÜAalimetallnitrit ist ein liatriumnitrit oder Kaliumnitrit j

c) das Nitrcsierungaagens ist 3alpetrigsäurear±ydrid in wäiirif em Medium;

d) das Kitrosierungeagens ist Stickoxyd;

e) das Kitrosierungsagens ist ein Ester der Salpetrigen Säure;

f) der Salpetrigsäureester ist Äthylnitrit oder Aicylnitrit;

g) die liazotierungsreaktion wird bei einer Temperatur unterhalt der Korr.altemperatur durchgeführt?

BAD ORIGINAL

t 0 9 8 0 S / 2 1

h) diiB Diazotierungsreaktion wird zwischen -5 und +5⁰C durch- * geführt;

i) die Gyclisierungsreaktion wird im Medium der Diazotierungsreaktion durchgeführt, ohne das Diazoniumsalz zu isolieren;

j) nötigenfalls wird der pH-Wert durch Zugabe eines Puffers auf einen Wert oberhalb 4 gebracht;

k) der Puffer ist Natriumacetat oder Natriumphosphat.

19· Austührungsfonnen des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 12 und 14 bis 17_f gekennzeichnet durch die folgenden Punktet

- die Hydrolyse mittels eines sauren oder alkalischen Agens
wird in einem mit Wasser mischbaren aliphatischen Alkohol
durchgeführt j

- das saure Agens ist eine Mineralsäure;

- das alkalische Agens ist ein Alkalimetallhydroxyd.

20. Ausftihrungsformen des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 14 bis 17, gekennzeichnet durch die folgenden Punktet

- das Halogenierungsagens ist Brom oder Jod;

- das Halogenierungsagens ist Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid oder Phosphortribromid;

- das Halogenierungsagens ist Sulfurylchlorid;

- das Halogenierungsagens ist N-Chlor- oder N-Brom-succinimid.

21. Als neue Zwischenprodukte die Diazoniumsalze von
K-Carbalkoxyacetyl- oder N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamin, gekennzeichnet durch die allgemeine !Formel

Α^θ

in der A ein von einer Mineralsäure, einer organischen Säure
oder einer Lewis-Säure abgeleitetes Anion,

R ein V/asser3toifatom oäer einen Alkylrest jBit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aral/cylrest rr.it höchstens 8 Koh-

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BAD ORIGINAL

lenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen,

R"¹ einen Cyanorest oder eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe und R" ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Methoxy-, Nitrorest, eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeuten.

22. Als neue Zwischenprodukte die N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit höchstens

7 Kohlenstoffatomen und

R" ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Methoxy-, Nitrorest, eine mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeuten.

23. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Nitroanilin der allgemeinen Formel

N-H

in der R und R" wie in Anspruch 22 definiert sind, mit Cyanessigsäure oder einem funktionellen Derivat davon koniensiert, um ein o-Nitro-N-cyanoacetyl-anilin der allgemeinen Formel

109809/2131

zu bilden, dieses der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft und ein N-Cyanoacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen Formel

in der R und R" wie oben definiert sind, erhält.

109809/2131

IAD ORIGINAL