DE1668933A1

DE1668933A1 - In 3-Stellung substituierte 4-Hydroxycumarine

Info

Publication number: DE1668933A1
Application number: DE19681668933
Authority: DE
Inventors: Queval Pierre Joseph
Original assignee: Laroche Navarron SA
Current assignee: Laroche Navarron SA
Priority date: 1967-11-24
Filing date: 1968-02-10
Publication date: 1970-09-10
Also published as: DE2016934A1

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KDLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 8.2.1968 Ke/Ax

Laboratoires Laroche Nayarron,

63, Rue Chaptal, 92 Levallois-Perret, Frankreich

In ^-Stellung substituierte 4-Hydroxycumarine

Die Erfindung betrifft Cumarinderivate der Formel R²

R¹ OH

1 2

in der R und R für Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste stehen und R ein Phenylrest oder a-Naphthylrest oder ein wenigstens mit einem niederen Alkoxyrest substituierter Phenyl- oder a-Naphthylrest ist, wobei wenigstens einer der Substituenten R und R kein Wasserstoff ist, wenn R ein unsubstituierter Phenyl- oder a-Faphthylrest ist.

Die Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen mit Ausnahme von 4-Hydroxy-3-(o-methoxy-phenyl)—cumarin, das bereits hergestellt worden ist, dessen therapeutische Eigenschaften jedoch bisher nicht erkannt worden sind.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bemerkenswert wirksame Antikoagulantien sind und zur Prophylaxe und Heilung von Thrombosen, Embolien, Myocardinfarkten,

0 09 83 7/224 8

Koronarthrombosen^ Endocarditis, Thrombophlebitis, Lungenembolien oder peripheren Embolien und ArteriοSklerose - verwendet werden könnenβ ' ·

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Kondensation eines substituierten A'thylmalonats der . Formel

CHR II

COOH

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Phenol der Formel

^^ III

1 2
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben« Die Kondensation wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur von

On

beispielsweise 250 bis 300 C ohne Katalysator in wasserfreiem Milieu durchgeführt»

Die Herstellung von 4-Hydroxy-3-(p~methoxyphenyl)-cumarin wird nachstehend an Hand eines Beispiels beschrieben. Diese spezielle Verbindung der formel I erwies sich als besonders vorteilhaft bei den oben genannten therapeutischen Anwendungen.

Ό "■

38 g gut getrocknetes Phenol und 53,2 g 2-(p-Methoxyphenyl)-äthylmalonat werden in einem Kolben, der mit einem wasser^ gefüllten Dephlegmator gefüllt ist, unter Durchleiten eines starken Stickstoffstroms in einem auf 290⁰C gebrachten Ölbad erhitzt. Hierbei destilliert Alkohol schnell ab» Die Reaktion ist in 6 oder 7 Stunden beendet» Nach Abkühlung = erstarrt das Reaktionsprodukt* Es wird in Äther aufgenommen. Der unlösliche Teil wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei

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10

20

25

• 30

35

0	,.	4,	H ■MMa
71,	63	4,	51
71,	52	56

kleine weiße !Tadeln vom Schmelzpunkt 242° bis 243⁰C erhalten werden· Ausbeute 60$.

Elementaranalyse: Berechnet t Gefunden:

Diese Kristalle sind in Alkohol, Äthylacetat und Chloroform schwer löslich (2 pro 1000) und in 556igem wässrigem Bicarbonat löslich.

Wenn während der Herstellung der Verbindungen der Formel 1 Cumestane und andere oyclisierte Produkte auftreten, ist es gemäß einer Variante vorteilhaft, daß man das Reaktionsgemisch in 5#igem wässrigem * Bicarbonat aufnimmt und diejae wässrige Lösung ausäthert, so daß in der wässrigen Phase mx die Verbindung der Formel I bleibt. Die Verbindung der Formel I wird in reiner Form aus der wässrigen Phase bei einem Pg-Wert von f bis 5 ausgefällt»

Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden die in der folgenden Tabelle I genannten Verbindungen der Formel I hergestellt·

{Tabelle I

Verbindung I

Schmelzpunkt Φ

m-Methoxyphenyl H H

o-Methoxyphenyl H H

p-Methoxyphenyl H OH,

p-Methoxyphenyl OGH* OCH^

«-Kaphthyl

a-Maphthyl

H OCH

4-Hydraxy-*3~(m~meth- 265-266 oxyphenyl )^cumarin

4-Hydroxy«3'- (o-me thoxyphenyl)-cumarin

4-Hydroxy-7-methyl-3- 205-207

(p-methoxyphenyl)-cumarin

5,7-Simethoxy-4-hy-

droxy—3~{p-methoxy-

phenyl)—cumarin

4-Hydroxy-7-methoxy- 267-268 3-(1 *—naphthyl)—c umarin

5,7-Bimethoxy-4-hyaro- 196-198 xy-3~(1^l-naphthyl}-cmsariö

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Um die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I zu veranschaulichen, werden nachstehend die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologisehen Versuchen genannt, die mit 4-Hydroxy-3-(p-methoxyphenyl)-cumarin, das nachstehend als "ΙιΝ02 1156" bezeichnet wird, durchgeführt wurden»

I) Akute Toxizität bei der Ratte bei oraler Verabfolgung

Als Versuchstiere dienen fünf Gruppen von je 10 männlichen Wistar-Ratten, die je 110+5 g wiegen. Nachdem die Ratten normal gefüttert worden sind, entzieht man ihnen das Futter am Vorabend des Tages, an dem man ihnen durch getrenntes

ftle Verbindung LN02 1156 gibt, die mit 3#igem Gummiarabikum in destilliertem Wasser suspendiert ist·

Die IiDc.Q wird nach der praphischen'Methode= und nach der Methode von Lichfield und Wilcoxon bestimmt. Nach 14 lagen beträgt sie 375 mg/kg. Die Grenzdosis, bei der foxizität auftritt, liegt bei 300 mg/kg.

II) Gerinnungshemmende Wirkung bei der Ratte

Die Verbindung liN02 1156, die mit Hilfe von Gummiarabikum in destilliertem Wasser suspendiert ist, wird Gruppen von je 8 männlichen Ratten, die 120 bis 130 g wiegen, mit der Magensonde verabfolgt. Ein Vergleichsversuch wird durchgeführt, bei dem an Stelle der erfindungsgemäßen Verbindung Ithyldicumarol als bekanntes Antikoagulans verwendet wird* . Untersucht wird die Änderung der erzielten gewinnungshemmenden Wirkung in Abhängigkeit von der Zeit durch Entnahme von Blutproben nach 4 Stunden, 8 Stunden, 15 Stunden, 20 Stunden-, 28 Stunden, 32 Stunden und 48 Stunden nach der Verabfolgung der Verbindung und Bestimmung der Quickzeit mit Hilfe von Simplastin, -

J5O Die maximale gerinnungshemmende Wirkung wird bei Äthyldicumarol regelmäßig nach 20 Stunden erzielt, während Sie bei; M02 1156. bei einer Dosis von 25 mg/kg nach 15 Stunden und

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■ - 5 -

"bei einer Dosis von. 50 mg/fcjg nach 24 Stunden eintritt·

Die EDqq (d.h. die effektive Dosis, durch die der Erothrom "bingehalt auf 20$.gesenkt wird) nach 20 Stunden "beträgt 74 mg/kg für die erfindungsgemäße Verbindung, während sie bei Ithyldicumarol 300 rag/kg beträgt.

Das Verhältnis-DE₈₀ZItD₅₀ beträgt 1/5 für LH02 1156 und 1/2,8 für die Vergleichsverbindung. Dies zeigt, daß die Verbindung gemäß der Erfindung hinsichtlich der Breite der therapeutischen Anwendung dem A'thyldicumarol überlegen ist.

III) Vergleichsversuch zur Ermittlung der Ausscheidung von LN02 1156 und Ithyldicumarol nach Stägiger Behandlung

80 männliche Ratten von je 130 g werden in zwei gleiche Gruppen aufgeteilt und an acht aufeinanderfolgenden Tagen oral behandelt. Die erste Gruppe erhält Äthyldicumaröl in einer Dosis von 100 mg/kg und die zweite Gruppe LW02 1156 in einer Dosis von 25 mg/kg. Die Prothrombinzeit wird anschließend nach 8 Stunden, 24 Stunden, 32 Stunden und 48 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt. -

Tabelle II	mg/kg	Brothrombinzeit	24	Std,	in Sekunden	48	Std.
	mg/kg	8 f	14		32 Std.	13,	5
		H₁	18	,1	14	13,	5
		22	16	,8	16	13,	5
25		25,		15,2
00		3td.
	,5

	,7

Vergleichstiere
LN02 1156
Ithyldicumarol,

Diese Werte bestätigen, daß die Verbindung ebenso wie Äthyldicumarol nach 48 Stunden vollständig ausgeschieden ist, und daß die Geschwindigkeit ihrer Ausscheidung nur ganz wenig von der Geschwindigkeit der Ausscheidung von Ä'thyldi-Gumarol abweicht« ..-■'■

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IV) Untersuchung der Reversibilität der Wirkung auf Vitamin .K

Acht Gruppen von je 10 männlichen Ratten von je 130 g erhalten oral an acht aufeinanderfolgenden Tagen 25 mg/kg EN02 1156. 24 Stunden und 8 Stunden vor der letzten Gabe von ΙΕΓ02 1156 erhalten vier Gruppen intraperitoneal 10 mg/kg Vitamin K (Phytomenadion). Die anderen.vier Gruppen dienen als Vergleichstiere. Anschließend wird die Prothrombinzeit nach 8 Stunden und 24 Stunden nach der letzten Verabfolgung von LN02 1156 gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Prothrombinzeit in Sekunden 8 Stunden 24 Stunden

Mit 25 mg/kg IÄ^T02 1156 behandelte Gruppe .„ 22 18,1

Mit 25 mg/kg LN02 1.156 und

Vitamin K behandelte Gruppe 14₈1 14,5

Diese Versuche zeigen, daß Vitamin K als Antidot gegen Verbindungen der Formel I dienen kann, die somit ohne jedes Risiko verabfolgt werden können. Hieraus ergeben sich die bevorzugten therapeutischen Indikationen der Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich ihre Verwendung als Antikoagu— lantien bei kardiovaskulären Affektionen.

Bei diesen Indikationen werden die Verbindungen im allgemeinen oral in Verbindung mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen verabfolgt. Die Dosis bei dieser Verabfolgung beträgt gewöhnlich 75 "bis 300 mg Wirkstoff pro Tag.

Als Beispiel für eine geeignete Arzneimittelzubereitung *.. wird nachstehend die Zusammensetzung von Tabletten genannt:

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ORIGINAL

	für eine Tablette	Starke
Schwache	erforderliche Menge	Dosis
Dosis		150 mg
4-Hydroxy-3-(p-methoxyphenyl)-cumarin 75 mg
Stärke
Magnesiumstearat
Bodenmehl (fecule)
Lactose

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Claims

Patentansprüche

1.) 4-Hydroxycumarine der allgemeinen Formel V 0 0

in der R, und R₂ Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste und R einen gegebenenfalls mit mindestens einem niederen Alkoxyrest substituierten Phenyl- oder a-Naphthylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R, und Rp kein Wasserstoff ist, wenn R ein nichtsubstituierter Rest ist, mit Ausnahme von 4-Hydroxy-3-(o-methoxyphenyl)-cumarin.

2.) 4-Hydroxy-5-(p-methoxyphenyl)-cumarin.

j5.) 4-Hydroxy-3-(m-methoxyphenyl)-cumarin.

^·) 5,T,-*Diniethoxy-4-hydroxy-3-(p-methoxypheriyl)-cumarin.

5.) ^-Hydroxy-T-methoxy-^il'-naphthyl)-cumarin.

6·) SjrT-Diraethoxy-^-hydroxy-J-Cl'-naphthyl)-cumarin.

7.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthylraalonate der allgemeinen Formel

GOOC₂H₅
CHR

COOH
mit einem Phenol der allgemeinen Formel

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BADORiGfNAL

in denen die Reste R, R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert, vorzugsweise in wasserfreiem Milieu im Temperaturbereich zwischen 250° und 200⁰C-.

8.) Pharmazeutika, insbesondere Antikoagulantien, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-HydroXycumarinen der allgemeinen Formel

OH

in der R-, und R_? Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste und R einen gegebenenfalls mit mindestens einem niederen Alkoxyrest substituierten Phenyl- oder a-Naphthylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R-, und Rp kein Wasserstoff ist, wenn R ein nichtsubstituierter Rest ist.

9.) Pharmazeutika nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 6.

10.) Pharmazeutika nach Anspruch 8 oder 9j gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt von 75 bis 150 mg.

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