DE1668572C3

DE1668572C3 - Dizinn-(ll)-salze von Gem.-Diphosphonsäuren

Info

Publication number: DE1668572C3
Application number: DE19671668572
Authority: DE
Inventors: Robert John; Widder James Stone; Cincinnati; Griebstein William John Mt. Healthy; Ohio Grabenstetter (V.St.A.)
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1966-12-29
Filing date: 1967-12-16
Publication date: 1976-03-11

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Dizinrtfll !-salze von Gem.-Diphosphonsäuren der Formel

PO₁H₂

in der entweder R₁ und R₂ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeuten, wobei beide Reste R₁ und R₂ nicht gleichzeitig die gleiche Bedeutung besitzen, oder R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, die zur Verwendung bei der Mundpflege zur Kariesprophylaxe geeignet sind und in beständigen oralen Zusammensetzungen zur Kariesprophylaxe zusammen mit einem wasserlöslichen Fluoridionen-Spender verwendet werden.

Unter dem Ausdruck »Mundpflegemittel« wird ein Produkt verstanden, das bei üblicher Anwendung nicht in den Verdauungsapparat gelangt, sondern genügend lange in der Mundhöhle verbleibt, bis alle Zahnoberflächen damit in Berührung gekommen sind. Zu den Mundpflegemitteln gehören somit z. B. Zahnpasten. Mundwässer. Kaugummis sowie Pasten und Lösungen zur Kariesprophylaxe, die vom Zahnarzt angewandt werden.

Es ist bekannt, >Jaß bestimmte Metallionen einen wesentlichen Einfluß auf die kariesverhütende Wirkung von Mundpflegemitteln haben. Es ist z. B. bereits literaturbekannt, daß bei Verwendung eines Zinn(II)-ionen-Spenders zusammen mit einem Fluorid die kariesverhütende Wirkung im Vergleich zu Fluorid allein verbessert wird (J. C. M u h I e r und Mitarbeiter, I.A.D.A. 51 665, 1955).

Eine Schwierigkeit bei der Herstellung von beständigen Zinn(U)-haltigen Mundpflegemitteln, insbesondere wäßrigen Präparaten, besteht in der Neigung dieses Metalls, sich zur höheren Wertigkeits-Itufe zu oxydieren, zum Sn(OH)₂ zu hydrolysieren und,oder mit anderen Bestandteilen des Mittels zu reagieren unter Bildung sehr beständiger Komplexe oder unlöslicher Verbindungen. Nach Eintreten einer dieser Erscheinungen reagiert das Zinn nicht mehr mit dem Zahnschmelz. Zinn, das in diesem nicht mehr reaktionsfähigen Zustand vorliegt, wird in der üil »enden Beschreibung als »nicht verfügbar·' bezeichnet

Verschiedene Versuche wurden bereits angestellt um Zinn in der auf den Zahnschmelz wirksamer Form 711 halten. Beispielsweise enthält die (S-PS 29 46 275 die Lehre, ein wenig lösliches Zinn(lh-sal/ wie Zinn(II)-pyrophosphat als »Reservoir« für Zinn-(IIHonen zusammen mit einem wasserlöslichen Zinnsa'z. wie SnF₂, zu verwenden. Sowie Zinn(ll(-ionen aus dem löslichen Salz mit dem Zahnschmelz reagieren oder durch Hydrolyse od. dgl. nicht mehr verfügbar werden, löst sich das wenig lösliche Zii-nsal/ langsam und ersetzt die verbrauchten Zinn! 11 (-ionen. Da* Pyrophosphat-anion hydrolysiert jedoch beim Aiiern zum Orihophosphat. was dazu führt, daß die Reserve an Zinn(II)-pyrophosphat alimählich abnimmt.

Die US-PS 31 05 798 stellt eine Alternative /ur US-PS 29 46 275 dar. gemäß welcher Zir.n(lli-komplexc bereitHesleilt werden. Zu einem ähnlichen Ergebnis gelangt man bei Verwendung von Zinnkomplexen der Hydroxyäthylnilrilodiessigsäure. m-Hydroxybenzoesäure. 1.2.3-Propantricarbons;;ure Muconsäure oder Apfelsäure. Diese Komplexe ,mj in Wasser löslich und sollen so stark sein. daß das zweiwertige Zinn von desaktivierenden Einfluten frei bleibt! sollen jedoch nicht so stark sein, um die Reaktion mit dem Zahnschmelz zu verhindern. Die Praxis hat jedoch gezeigt, daß bei den in der I'S-PS 3105 798 vorgeschlagenen Komplexen das icaktivc Zinn in einer mit dem Zahnschmelz reagierenden Form nicht so frei verfügbar ist wie im lalle des einen weniger stabilen Komplexes. z.B. im lalle von ZinndD-pyrophosphat. Ein zwingendes Beweivan.vichen dafür ist die Tatsache, daß sich die .ms vier US-PS 31 05 798 vorgeschlagenen Komplexe 1111 Cogensatz "zu den in der US-PS 29 46 275 vorgeschlagenen Verbindungen in der Praxis nicht durchsetzen

konnten.

Erfindungsgemäß werden nun wenig losliehe Dizinn(II)-salze'der vorstehend angegebenen Eormel bereitgestellt, die sich langsam unter Bildung schwacher Zinn(Il(-komplexe lösen, wodurch reaktionsfähiges zweiwertiges Zinn mit größerem Erfolg bereitgestellt wird. Die schwachen Zinn(II)-komp!exesmd reaktionsfähiger gegenüber dem Zahnschmelz wie die bishei verwendeten Komplexe, wobei die Anionen gegen Hydrolyse beständiger sind als das Pyrophosphal. si daß eine größere Alterungsbeständigkeit resultiert Die Vorteile beider Vorschläge gemäß Stand dei Technik werden somit eriindungsgemäß glcich/eitis; erzielt. Neben den Vorteilen, die die erlrulungsgemäßen Zinnsalze hinsichtlich der Erhaltung des zweiwertigen Zinns in stabiler und reaktionsfähiger Form liefern, ergibt sich als weiterer Vorteil, dal.¹ diese Verbindungen die Zahnsteinbildung vei zögern. da sie das Kristallwachslum des Calciumhydroxylapatits stören. Die erfindungsgemäßen Zinnsalze enthaltende Mundpflegemittel haben daher Karies und Zahnsteinbildung verhütende Wirkung.

Erfindurigsgemäß werden somit neue Zinnverbindungen, die zur Verwendung in Mundpflegemittel,! zwecks Kariesverhütung geeignet sind und die bei dieser Verwendung einer Hydrolyse und Umwandlung in inaktive Verbindungen widerstehen, bereitgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen cnthaheiuk Mundpflegemittel enthalten somit einen beständigen Spender für zweiwertiges Zinn in einer anhalten».:

ecenüber Zahnschmelz, reaktionsfähigen Form und tfalien eine Karies sowie Zahnsteinbildun» verhütende Wirkung.
pje Gern.-Diphospnonsauren. von denen sich die ftujjuiigssLcniäßen Zinndli-salze ableiten, können ^e B durch Alkylierung des zentralen C-Aioms von Tetraalkylmethandiphosphonaten mit einem Aikvlhaloüenid nach dem Verfahren von Krso-1 op of O- Amcr. Chem. Soc. 75. 15(X), 1953. herestelH werden. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von verschiedenen Gem.-Diphosphonsäuren sind in fnkenden Patenten beschrieben:
¹⁸ US-PS 32 13 030,

BE-PS 6 72 205.
BE-PS 6 91 788.
BE-PS 6 84 702.

B e i s ρ i e 1 1

Das DizinnlII)-salz von Mcthandiphosphonsüure »urde wie folgt hergestellt:

35.2 g Meihandiphosphonsüure 99.8" „iger Keinleit. hergestellt nach dem Verfahren der US-PS 3213 030. wurden in K)(K) ml sauerstofffreiem destilliertem Wasser unter Stickstoff gelöst. Dann wurden 11,0g SnCl₂ 93,6%iger Reinheit (wasserfrei) in 750 ml jauerstofffreiem destilliertem Wasser unter Stickstoff gelöst. Unter heftigem Rühren wurde die SnCU-Lösung der Methandiphosphonsäurelösung zugegeben. Nach 3minutigem Rühren wurde dei Niederschlag unter Stickstoff in einem Büchner-Filter abfiliiert. Es wurde dreimal mit Aceton gewaschen, das Aceton wurde abgedampft. Man erhielt 76 g Produkt mit folgender Analyse:

Berechnet
gefunden .

Berechnet
gefunden

C 5.46. 11 0.91.
C 5.3. 11 1,2.

P 14.1.
P 12.').

Sn 54.0:
Sn 51.4.

C 2,93. 110.49. P 15.15. Sir" 58.0: C 3.2. H 1.0. P 14.3. Sir" 53.6.

Beispiel 2

Das Dizinn(ll)-salz der Athan-l-hydroxv-l.l-diphosphonsäure wurde wie folgt hergestellt:

51,6 g Äthan-1-hydroxy-l.l-diphosphonsäure (hergestellt gemäß BE-PS 6 84 7021 wurden unter Stickstoff in 750 ml sauerstofffrJcin destilliertem Wasser gelöst. 99,4 g SnCl₂ (wasserfrei. 99"nige Reinheit), das mit 20 ml Hn-HCl angefeuchtet war. wurden ebenfalls unter Stickstoff in sauerstofffreiem destilliertem Wasser gelöst.

Die SnCU-Lösung wurde der Dipl >sphonsäurelösung rasch und unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach 3minutigem Rühren nach beendeter Zugabe wurde das ausgefüllte Salz unter Stickstoff abgesaugt. Der Feststoff wurde dreimal mit Aceton gewaschen. Man erhielt eine Ausbeute von 57.9 g.
Analyse:

Mundpflegemittel, die unter Verwendung dei eriindungsgemaßen Verbindungen hergestellt werden. > nthalten neben der eiTuKkingsgcmaßen Verbindung ein wasserlösliches Fluoiid. Dicer1indungsgeni.il· η Verbindungen Dizinn-methandiphosphonat und Di/mnäthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat werden nn foleenden mit Sn₁MDP und Sn₁FIlDl¹ abeckiii/t

F.ine große Anzahl an Fluoriden eignet sich zur Verwendung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere lassen sich wasserlösliche Fluoride verwenden, die mindestens 2,5 ppM Fluoridionen in wäßriger Lösung abgeben.

Geeignete Fluoride sind /.. B. lolgende:

Anorganische Fluoride

Zinndij-fluorid,

Nalrium-fiuorid.

Kuliumfluorid,

Lithiumfluorid,

Casiumiluorid.

Ammoniumfiuorid.

Aluminiumfluorid,

Kupfer! 11 )-fluorid,

Bleifiuorid,

Eisend II)-fluorid,

PaHadiumfiuorid.

NickelHuorid.

Silberlluorid,

Zirtonliuorid.

Organische 1 luoride

1. Wasserlösliche Amin-hydrofluorule wie z. B.

Hexylamin-hydrofluorid.

I auiUamin-hydrofluorid.

Mynstylamin-hydrofluorid.

Dccanolamin-hydrofluorid,

Octadecenylamin-hydrolluorid.

Myristoxyamin-hydrofluorid,

Diathylaminoäthyloctoylamid-hydrolluond.

Diäthanolaminoäthylolcylamid-hydroiluorid.

Diiithanolaminpropyl-N'-octadecenylamin-

dihydrotluorid.

l-Alhanol-2-hexadecylimidazolin-dihydro-

Huorid.

Octoyläthanolamin-hydroiluorid.

Verbindungen dieser Gruppe, die mindestens einen Kohlenwasserstoffrest, /. B. einen Alkyl-. Alkylol-, Alkenyl- oder Alkylenrest mit 8 bis 20 C-Atomen aufweisen, werden auf Grund ihrer oberflächenaktiven Eigenschaften speziell bevorzugt Diese und andere \>· rwendbare Amin-hydrofluoride sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 30 S3 143 beschrieben.

II. Verbindungen der Formel

(11 OCJl₂J_nN ⁴IC₁H₂₁.,,)'., „F

in der ■ im' χ g:'n/.e Zahlen von 1 bis 4 und π eint, ganze Zahl um 1 bis 3 bedeutet. Zu diesen Verbindun gen gehören z. B. Dimethyldiälhanolammoniumfluo rid. Trimcihyläihanolammoniumfiuorid und Methyl triiithano'iammoniumfluorid. Weitere Beispiele uii( Verfahren /nv Herstellung dieser Verbindungen sin< in der \ ^S TS ^2 35 459 beschrieben.

III. Wasserlösliche Additionsverhmdungen aus Ami nosäuren und lluorwasserstofisiiuie oder 1 luoridei wie /. B.

Beiain-hydrofluorid.
Sarcosm-/inn( 11 (-ttuorid.
Alanin-zinndU-fluorid,
ι jlycm-kalium-fluorid.
Sarcosin-kalium-fluorid.

Glycin-hydrofluorid,
Lysin-hydrofluorid,
Alanin-hydrofiuorid,
Betain-zirconium-fluorid.

Weitere verwendbare Verbindungen aus dieser Klasse sowie ein Herstellungsverfahren sind in der CA-PS 5 94 553 beschrieben.^

Die Menge an Fluoridsalz in solchen Mitteln muß ausreichen, um mindestens etwa 25 Teile Fluoridkuicn pro 1 Million Teile der Gesamtmischung zu liefern, übergroße Mengen an Fluoridionen verbessern die angestrebten Eigenschaften des Mittels nicht, können es hingegen toxisch machen. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Mittcl enthalten daher nicht mehr als 4000 ppM Fluoridionen, im Fall von Zahnpasten vorzugsweise nicht mehr als 3000 ppM.

Die Dizinn(II)-gem.-diphosphonate können von etwa 0,05 bis 5,0 Gewichtsprozent der Mittel ausmachen. Mit weniger als 0,05% wird keine ausreichende Menge an reaktionsfähigem Zinn während der gewöhnlichen Lagerzeit des Produkts gewährleistet. Mit mehr als 5,0% erzielt man einen adstringierenden Geschmack. Vorzugsweise werden Mengen von etwa 0,1 bis etwa 1.0 Gewichtsprozent eingesetzt. Als zusätzlicher Zinnspender wird vorzugsweise SnF₂ in Mengen verwendet, die zur Bereitstellung von mindestens 3000 ppM Zinn und höchstens 4(K)O Putzkörper, Schaumbildner, Bindemittel. Feuchthalte mittel, Aromen und Süßstoffe.

Die Putzkörper solien vorzugsweise relativ un löslich und in den obengenannten pH-Dereiche relativ stabil sein. Sie sollen nicht zu hart sein, daini sie die Zahnoberfiäche nicht ritzen oder das Demi: übermäßig entfernen, jedoch genügend Schlcifwirkun, haben, um die Zähne zu reinigen. Für die erfindungs gemäßen Zwecke läßt sich jeder Putzkörper ver wenden, der diesen Forderungen entspricht und mi Zinn(II)- und Fluoridionen verträglich ist.

Bevorzugte Putzkörper zur Verwendung in solche! Zahnpasten sind unter anderem unlösliche konden sierte Phosphate und die wasserundurchlässigen \er netzten wärmchärtenden Harze. Beispiele für kon densierte Phosphate sind Calciumpyrophosphat. un lösliches hochpolymerisiertes Calciumpolvphospha (auch Calciumpolymetaphosphat genannt) und un lösliches hochpolymerisiertes Natriusnpolyphosphai (auch un!ösirches Natriummetaphosphat genanni) Beispiele für verwendbare Harze sind icilchenförmigc Kondensationsprodukte aus Formaldehyd und odei Harnstoff und andere Harze gemiiß der I'S-PS 30 70 510. Auch Gemische von Putzkörpern körnen verwendet werden.

Die Gesamtmenge an Putzkörpern in solchen Zahnpasten liegt bei 0.5 bis 95 Gewichtsprozent, bezogen auf die Paste. Zahnpasten enthalten \orzugsweise 20 bis 60 Gewichtsprozent. Zahnpuizpuh'er 00 bis

35

ppM an Fluorid führen. In den Mitteln kann jedoch 30 95 Gewichtsprozent Putzkörper.

auch das gesamte zweiwertige Zinn aus dem Zinn(ll)-gem.-diphosphonat stammen. In jedem Fall kann der Zinn-Gesamtgehalt bei etwa 15 bis etwa 10 000 ppM

liegen, wobei der bevorzugte Bereich zwischen etwa

5(fund etwa 8000 ppM liegt.

Es liegt für den Fachmann auf der Hand, daß solche Mundpflegemittel auch hergestellt werden können, indem man eine Gem.-Diphosphonsüure der vorstehend beschriebenen Art zu einem wasserlöslichen Zinn(II)-salz wie z. B. SnF₂ oder SnCI, zugibt. wobei in situ das entsprechende Diphosphonat entsteht.

Der pH-Wert der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Mittel liegt zwischen etwa 2,5 und 7, vorzugsweise zwischen etwa 4.0 und 6.5. Oberhalb pH 7 kann der Verlust an zur Reaktion mit dem Zahnschmelz verfügbaren Zinn(II)-ioncn zu rasch werden. Ebenso zersetzen sich gewisse Aromastoffc, besonders Ester, zu schnell. Ein zu niedriger pH-Wert, also unter etwa 2,5, verursacht einen unangenehmen, adstringierenden Geschmack. Bei den tiefen pH-Werten wird ferner die Hydrolyse bestimmter Schaumbildner beschleunigt., wodurch ein Geschmack nach Fettsäuren auftritt und die Schaumbildung beim Gebrauch nachläßt. Bei pH-Werten unter 2,5 erfolgt auch Korrosion der Metalltuben, in denen das Mittel zweckmäßig aufbewahrt wird, und es entsteht eine Neigung zur Hydrolyse anderer Bestandteile, z. B. kondensierter Phosphate, die als Putzkörper dienen können. Solche Hydrolysereaktionen können auch die Verfügbarkeit an Zinn(II)-ioncn herabsetzen, indem sie Anionen liefern, die mit den Zinnionen sehr stabile Komplexe oder unlösliche Verbindungen bilden.

Neben den vorstehend genannten wesentlichen Bestandteilen können die Mittel die üblichen Bestandteile von Zahnpasten, Mundwässern u. dgl. aufweisen. Beispielsweise enthalten Zahnpasten immer einen

55

60 Zahnpasten enthalten gewöhnlich Schaumbildner. doch sind solche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht unbedingt erforderlich. Beliebige Schaumbildner, die im angegebenen pH-Bereich hinreichend beständig sind und Schaum erzeugen, können verwendet werden. Beispiele für geeignete Schaumbildner sind die wasserlöslichen Alkylsulfate mit Alkylgruppen von etwa X bis IS ('-Atomen, wie Natrium-kokosnußmonoglyeerid-suIlonat. Salze von Fettsäurcamiden der Taurine wie Natrium-N-methyl-N-palmitoyl-laurid. Salze von Fettsäureester!! von Isälhionsäure und im wesentlichen gesättigte aliphalische Acylamide von gesättigten aliphatischen Monoaminocai bonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen, in denen der Acylresl 12 bis 16 C-Atome aufweist, wie Natrium-N-Iauroylsarcosid. Auch Gemische aus zwei oder mehreren Schaumbildnern können verwendet werden.

Die Schaumbildner können in den Mitteln in einer Menge von 0.5 bis 5.0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gcsamlgemisch. eingesetzt weiden.

Bei der Herstellung von Zahnpasten müssen Verdickungsmittel zugesetzt werden. Bevorzugte Verdickungsmittel sind wasserlösliche Salze von Celluloseethern wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyl - hydroxyälhylcellulose. Auch natürliche Gummis wie Gummi karaya. Gummiarabikum und Traganth sind verwendbar, können jedoch gelegentlich zu Geruchs- oder Geschmacksverschlechterung führen. Zur Verbesserung der Struktur können solchen Verdickungsmittel auch kolloidales Magnesium-aluminiuni-silikat oder feinteilige Kieselsäure zugesetzt werden. Zur Herstellung befriedigender Zahnpasten können Verdickungsmittel in Mengen von 0.5 bis 5.0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Paste, zugegeben werden.

Zu den geeigneten Fcuehihallemiitcln üchörcn Glycerin. Soibit und andere mehrwertiüc .Alkohole.

Die Feuchthallemiltel können bis zu 35 Gewichtsprozent der Paste ausmachen.

Mundpflegemittel enthalten ferner geringe Mengen an AromastolTen. z. B. Winiergrünöl. Pfefferminzöl. Minzöl. Sassafrasöl und Anisol, 'einer werden gewohnlich geringe Mengen an Süßstoff wie Saccharin. Dextrose. Lävulose oder Natriumcyelamat zugegeben.

Mehrere Zahnpasten wurden mit konventionellen Mischverfahren hergestellt und auf Stabilität und Reaktivität mit dem Zahnschmelz gelestet.

Die Lagerbeständigkeit der Zahnpasten im Hinblick auf die Bereitstellung von reaktionsfähigem Zinn²¹ wurde mit einem beschleunigten Alterungstest bestimmt, der wie folgt durchgeführt wurde:

Eine Testprobe wird bei 50 C gehallen, und in hestimmten Zeitabständen wird die Konzentration an löslichem zweiwertigem Zinn wie folgt bestimmt: Man mischt 1 Teil Zahnpasta 10 Minuten lang mit 3 Teilen destilliertem Wasser. Die Feststoffe werden dann entfernt, indem man 30 Minuten lang bei i2 000 UpM zentrifugiert. Die Zinn(II)-Kon/entration in der überstehenden Lösung wird dann jodomclrisch bestimmt. Fin zweiter Teil der Testprobe wird auf pH 6,2 eingestellt und hierbei gehalten, mit Wasser (1 Teil Paste. 3 Teile Wasser) 1 Stunde lang gemischt und wie oben zentrifugiert, worauf eine zweite Zinnanalyse erfolgt. Da die Erhöhung des pH-Wertes auf den angegebenen Wert zur Lösung des ungelöst gebliebenen Anteils des Zinn(II)-salzes führt, ergibt der zweite Wert ein Maß für die »Reservoir«-Wirkung der Salze. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 in ppM lösliches zweiwertiges Zinn wiedergegeben.

Die kariesverhütende Wirkung der die eriindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Mundpflegemittel wurde im »LSR-Test« (Herabsetzung der Löslichkeit des Zahnschmelzes) untersuch!. Bei diesem Test wird die Herabsetzung der Löslichkeit des Zahnschmelzes durch die Behandlung mit einer Lösung oder Zahnpaste chemisch bestimmt.

Der Test wird mit gesunden menschlichen Zähnen, gewöhnlich Backenzähnen oder Eckzähnen, durchgeführt. Die Zähne werden gereinigt und poliert, und die Wurzeln werden dann etwa 6.4 um unterhalb der untersten Zahnschmelzstelle abgeschnitten. Teile der Zähne, die beschädigt scheinen, werden mit blauem Vergußwachs bedeckt. Die Zähne werden in 180 ml Bccheniläscr (hohe Form) eingesetzt, deren Boden mit blauem Vergußwachs bedeckt ist. Die Zähne '.',erden dann in Zahn/emenl befestigt, so daIi nur intakte Bereiche des Zahnschmelzes der späteren Behandlung ausgesetzt werden.

Die Versuche wurden mi 4 Bechergläsern mit je 6 Zähnen durchgeführt. Die Zähne wurden vorbereitet, indem etwa KK) ml 0.1 n-Laclat-pufferlösung vom pH 4.5 in das Cilas gegeben und der Inhalt mit konstanter Geschwindigkeit (1.725IJpM) zweimal je I Stunde lang gerührt wurde, wobei die Pufferlösung für jede Periode erneuert wurde.

Bei dem Test werden die Zähne etwa bis zur Hälfte ihrer Länge in ein auf 37 C konstant gehaltenes Wasserbad eingetaucht. Die Zähne werden mit Klammern in dieser Höhe gehalten. Der Rührer wird gesenkt, so daß er sich etwa 12.5 mm oberhalb den Zähnen im Becherglas befindet, und während des Tests in dieser Stellung gehalten. 40 ml Laclatpuffer werden zugegeben, und der Rührer wird in Gang gebracht. Nach 15 Minuten wird der Lactatpuffc- entfernt und für Analysezwecke aufbewahrt, und die Zähne werden dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen und wieder in das Wasserbad gebracht.

15 g der zu prüfenden Zahnpaste werden mit etwa 45 ml Wasser gemischt, und etwa 15 ml dieses Gemisches werden zentrifugiert. 40 ml der nach dem Zentrifugieren überstehenden Flüssigkeit werden zu den Zähnen zugeschüttet, und der Rührer wird wieder in Gang gebracht. Nach 5 Minuten wird die Behandlungslösung entfernt. Die Zähne werden mit destilliertem Wassc" gewaschen und 15 Minuten in 40 ml Lactalpuffer gehalten, wobei mit 1725 l^;pM gerührt wird. Die zur Vor- wie auch zur Nachbehandlung verwendete Lactatlösung wird nach dem Verfahren von Martin und D ο t y auf Phosphoi analysiert. Der prozentuale Rückgang der Löslichkeil des Zahnschmelzes wird berechnet aus der Differenz zwischen der Phosphormenge in der Vor- und Nach behandlungslösung. dividiert durch die Menge in de: Vorbehandlungslösung.

Formulierungen für verschiedene erfindungsgemäßi Verbindungen enthaltende Zahnpasten weiden ir Tabelle 1 angegeben, während aus Tabelle 2 die Al terung und FSR-W eile zu entnehmen sind. Die Zahler in Tabelle 1 sind Pnveniangabcn. Die numerischei Werte (abgesehen von FSR- und pH-Werten) gebet ppM lösliches zweiwertiges Zinn an.

Tabelle I

	t lüssiukcilcn	S.irbo'i	CiKccnn	Pui/körpcr	Mtl Ί	! 1 ¹I
	H,O	19.6	9.x	(χ,Ρ,Ο-	14.7	22.5
IV	25.7	19.6	9.8		14.7	22.5
V	26.19	19.6	9.8		14.7	22.5
VI	26.44	21.6	10.8		14.9	22.3
VIl	23.4	21.6	10.8		14.9	22.3
VIII	22.83	19.38	9.69
IX	25.5	19.38	9.69	37.8
X	26.37	19.38	9.69	37.8
XI	26.13	20.0	10.0	37.8	15.0	23.0
XI!	25.04	20.0	10.0		I 5.0	23.0
XIII	25.01

Sn,I IIDP

SnAtI)P

0.4X

0.49

0.245

0.49

0.25

0.48

0.24

0.1

0 "^

609 611 /9<

10

Fortsetzung	Flüssigkeiten	Sorbo'l	(jluerin	Putzkörper	37.83	UF-¹I	sn,i-.nnp	Sn,MI
	II, O	22.0	11.0	Ci P.O. MUF²I	37.83	22.8
	21.SS	20.0	10.0	15.2	37.83	23.0		0.1
X!V	25.43	19.4	9.7	1 5.0	37.83			0.1
XV	26,30	\9A	9.7	37.83		0.24
XV]	26.06	19.4	9.7	37.S		0.48
XVII	26.17	19.4	9.7				0.375
XVIII	26.17	19.4	9.7			0.375
XlX	26.37	19.4	9.7				0.17
XX	25.60
Vergleich")
(Fortsetzung)

l-'liiond

SnI-',

Niil-'

SüUiiniis- Scliaiinibiklnei niillcl

SAS⁴I M-S(Ti

\ erdicker

CllO'i V-Gum ι

Vci'-cll

lath- u Aroma·

IV	0.39
V	0.39
VI	0.39
VIi	0.49
VIII	0.49
IX	0.39
X	0.39
XI	0.39
XII	0.4
XIII
XIV	0.5
XV
XVl	0.39
XVIl	0.39
XVIIl	0.39
XIX	0.39
XX	0.39
Vergleich"	! 0.39

0.276

0.27	2.3S	0.79
0.27	2.38	0.79
0.27	2.38	0.79
0.47	3.43
0.47	3.43
0.14	2.35	0.7S
0.14	2.35	0.78
0.14	2.35	0.78
0.27	2.43	0.81
0.27	2.43	0.81
0.48	3.50
0.27	2.43	0.81
0.14	2.36	0.78
0.14	2.36	0.7S
0.14	2.36	0.78
0.14	2.36	0.7S
0.14	2.36	0.7S
0.14	2.36	0.78

1.03	0.39
1.03	0.39
1.03	0.39
1.02	0.39
1.02	0,39
1.02	0.39
1.05	0.4
1.05	0.4
1.05	0.4
1.02	0.39
1.02	0.39
1.02	0.39
1.02	0.39
1.02	0.39
1.02	0.^9

1.37
1.37

1.40

¹I Sorbit 30"η wäßrige Lösung.

^:l GcHilltcs Melaniin-Harnsloff-Form. lcliyd-Kondensationsprodukl. ') GcHilltcs Harnsioff-Formaldehyd-Kondcnsiilionsprodukl ^J) Nairium-laurylsulfal.

*l Nairium-kokosmiU-monoglNcerid-sulfonat. "I Natrium-carbowmethylcellulose. I Magncsium-aluminium-silikat. ^H) Hydroxyäthyleellulosc.

^Q| Das Vcrgleichsprä parat ist eine handelsübliche, /lnnllll-fluorid cnlhallcndc Zalinpasl.i. die außer den an-eucbcnen K. 0.97 Gewichtsprozent Zinnllll-pyrophosphal. d.h. die aus der US-PS 29 46 275 bekannte Verbindung cnthT Wirkung den aus der US-PS 3! 05 /98 bekannten Verbindungen vergleichbar bzw. besser als dieselben ist

1.47 1.47 1.47 1.56 1.56 1.45 1.45 1.45 1.5 1.5 1.14 1.5 1.45 1.45 1.45 1.45 1.45 .45

licit, die hii

hi I ic

Tabelle 2 Beispiel

Vcrweilzeit bei 50 C

frisch 2 Tage

7 Ta cc

Taue 21 Tage 2S Tacc

, FSR

bei	922 14.41	SO: 14.11	820 14
pH 6.2	1655	172,.	1617
bei:	910 14.21	737	717 14
pH 6.2	957	1084	982

14.21 >S2(4.4| 28 lage 7i

1770

752(4.31 67114.31 28 Taue h-

103!

Fortsetzung	bei:	Verweil/
Beispiel	pH 6.2	frisch
	hei:	S26 \|4..1\|
Vl	pH 6.2	5.17
	hei:	956 (.1.61
VlI	pH 6.2	S 5.1
	hei:	911 11.71
VIII	pH 6.2	.19.1
	hci:	791 (4.21
IX	pH 6.2	'»26
	bei:	529 (4.31
X	pH 6.2	564
	bei:	6.11 (4.3)
Xl	pi I 6.2	7.10
	hei:	6KS (4.41
XII	pH 6.2	31.1
	bei:	212 (4.Sl
XIIl	pH 6.2	225
	bei:	702 (4.51
XlV	pH 6.2	ISX
	bei:	S3 (4.91
XV	pH 6.2	92
	hei:	51.1 (4.Sl
XV!	pH 6.2	490
		755 (4.61
XVH	S07

2 Tage

7 Tage

14 Tage

21 Tage

2S Tage

¹¹ α USR

72.1	(4.5)	5S2 (4.61	652 14.51	I4S	641 14.21	frisch	69.0
512		540	642	I5S	666	30 Tage	52.3
		577	52S	44S (4.11	457 (3.S)
		S(I7	6S5	2Sl	6SS
		469 13.7)	521 (3.71	35 (4.Sl	435 (3.Sl	frisch	65.5
		373	443	43	39S	10 Tage	73.9
		44S (4.9)	47S (5.0)	2 IS (5.61	474 15.11	frisch	47.S
		567	575	227	523	30 Tage	54.9
2S0	(4.6)	257 15.1)	257 (5.11		210(5.21	frisch	69.S
.165		2Sl	265		225	30 Tage	74.1
		442 \|4.6)	422 (4.Si	406 (4.7)	frisch	30.4
		424	434	400	30 Tage	40.2
62S	(4.3)	540 (4.41	502 (4.31	466 (4.3)	frisch	60.6
.195		470	443	417	.10 Tage	41.4
212	l-i.SI		IS3 !4.Nl	153 (4.S)	frisch	M.S
205			173	162	30 Taue	40.2
711	(4.31	593 14.21	526 (4.31
1S5		197	276
59	(4.9)	44 (4.91	32 I4.SI
47		40	4.1
.161	(-4.S)	295 (5.21	274 15.11
.175		291	2S4
		519 (4.9)	4S7 15.11	466 15.31
		540	SI^-1	505

Beim Allem bei 50 C ergibt das Vergleichspräparat gemäß Tabelle i folgende Werte:

Frisch

2 Tage 3 Tage 4 Tage " Tage "·„ F.SR

Beispiel XXI

Ein Mundwasser wurde durch Mischen der folgenden Komponenten erhallen:

4X3	(4.7)	232	96	100	45	frisch 66.x	Komponente
867		297	132	81	35	30 Ta sie 35.0

Gewichts priveni

F.s isi /u ersehen, daß der Sn(II!-Gehalt des Vergleichspräparates nach nur 2 Tagen um über 50% herabgesunken war. Nach 7 Tagen bei 50 C lag der Sn(II)-Gehali unter ein Zehntel des Ausgangswertes. Aus den Werten für das Verglcichspräparat ist ferner ein entsprechender Rückgang des ESR-Wertes zu ersehen.

Die Zahnpasten gemäß den vorstehenden Beispielen liefern demgegenüber auch nach dem Altern während längerer Zeiträume (28 Tage) bei den außerordentlichen Bedingungen einen relativ konstanten Sn(Il)-WeH. Die für die Beispiele angegebenen ESR-Werte bleiben nach der Alterung den Ausgangswerten relativ ähnlich. Die Zahnpasten der Beispiele IV und V bewirken außerdem eine merkliche Verminderung der Zahnsteinbildung im Vergleich mit dem Verglcichspräparat. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weitere Mundpflegemittel wie folet formuliert:

Äthylalkohol (50"ο Äthanol. 50% Wasser) Glycerin

MethyltrrMhanol-ammoniurnfluorid Dizinnl i I Kithan-1 -hydroxy-1.1 -diphosphonat

Aroma
Saccharin

pH auf 6.5 eingestellt

83.00

12.00

2.88

1.15 0.S5 0.12

Vor der Verwendung wird dieses Mundwasser verdünnt durch Zugabe von 20 ml Wasser zu 2 ml des obigen Gemisches. Das Mundwasser hält eine hohe Konzentration an mit dem Zahnschmelz reaktionsfähigem Sn³⁺ über längere Zeiträume und setzt die Löslichkeit des Zahnschmelzes, auch nach Alterunc herab. Bei üblicher Verwendung 1- bis 2mal pro Tag stellt das Mundwasser ein wirksames Mittel zur Kariesprophylaxe dar.

13 14

Beispiel XX11

Komponenle (iesuelii

I'm weiteres Mundwasser wurde wie folgt l'ormu- pro/em

licit:

Aroma 0.16

... Saccharin 0.12

komponente in.'wicni'.- ,,

povent Wasser Rest

pi I auf 6.0 eingestellt

Äthanol 35.00 Has Mundwasser behält eine wnkungs\ollc Sn(I

Glycerin 10.00 Konzentration über mehrere Monate. Bei Yer\u

I.aunJamm-hydiolUiorid 0.72 dung in unverdünnter 1 orm erniedrigt das Mittel ι

SnCU 0.016 Löslichkeit des /ahnschmelzes und die Karies-^N

DizinndH-methandiphosphat 0.15 15 fälligkeit erheblich.

Claims

Patentanspruch:

Dizinn(ll)-salze von Gem.-Diphosphonsäuren der Formel

R₁

R₂

in der entweder R₁ und R₂ einen Methylrest oder einen Hydroxyrest bedeuten, wobei beide Reste R₁ und R₂ nicht gleichzeitig die gleiche Bedeutung besitzen, oder R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.