DE1620440B2

DE1620440B2 - l,2-Diphenyl-33-dioxo-4-<4,4dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1620440B2
Application number: DE1620440A
Authority: DE
Inventors: Bohumila Brunova; Jitka Muratova; Vaclav Dipl.-Ing. Musil; Oldrich Dipl.-Ing. Dr. Nemecek
Original assignee: SPOFA VEREINIGTE PHARMAZEUTISCHE WERKE
Current assignee: SPOFA VEREINIGTE PHARMAZEUTISCHE WERKE
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1966-12-22
Publication date: 1980-04-30
Also published as: CH475253A; SE332990B; US3519640A; ES334804A1; NL6618051A; GB1117679A; BE691598A; NL148600B; FR1513442A; DE1620440A1; AT264519B; BR6685653D0

Description

CHj

CHj-C-CO-CH₂-CH₂-N(R₄R₅R₆)Y

CH₃

(H)

r>

worin R4 und R5 Alkylreste, die gegebenenfalls zusammen verknüpft mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden können, R& einen Alkyl- oder einen Aralkylrest und Y ein Anion einer Säure bedeutet, alkyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins mit der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von anorganischen oder organischen basisch reagierenden Mitteln durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung im wasserfreien Methanol, in Gegenwart von Natriummethylat, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.

Die Erfindung betrifft l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyI-3-oxopentyl)pyrazolidin mit der Konstitulionstbrmel

(D

CHj

CHj-C-CO-CH₂-CH₂-CH

CHj CO-N

sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Suche nach neuen entzündungshemmenden Stoffen führte zur Einführung mehrerer Stoffe in die Therapie, die einen wertvollen Beitrag zur Behandlung entzündlicher und rheumatischer Erkrankungen darstellen. Es handelt sich um eine sowohl vom chemischen als auch vom pharmakologischen Standpunkt gesehen ziemlich heterogene Gruppe, die der »nichtsteroiden Antiphlogistica«. -r>

Von den therapeutisch verwendeten Arzneimitteln gehören hierher vor allem Derivate des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins sowie Derivate der Benzoe- und der Essigsäure. In der Literatur werden zahlreiche weitere entzündungshemmende Stoffe angeführt, ίο deren klinische Verwendbarkeit jedoch nicht genügend dokumentiert ist. Die dieser Gruppe angehörenden Arzneimittel müssen nämlich etliche Jahre hindurch auf ihre Wirksamkeit und Unschädlichkeit klinisch geprüft werden, bevor ihr Wert endgültig beurteilt werden r> kann.

So erwies sich das l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3-chlorocrotyl)-pyrazolidin zwar als recht wirksam, seine sonstigen Eigenschaften jedoch waren denen des Phenylbutazons nicht überlegen. m>

Dagegen zeigte sich das 3-Oxobutylderivat in pharmakologischen Tests als vielversprechendes Präparat; es besaß hohe entzündungshemmende Wirksamkeit und niedrige Toxizität. Nach Beendigung der klinischen Prüfungen wurde es unter der internatio- t>^r> nalen Kurzbezeichnung Kebuzon (Ketazon Spofa) in die Therapie eingeführt, und zwar als Antophlogisticum, Antirhcumaticum und Urico-Suricum.

Durch die Erfindung wurde nun das weniger toxische l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)-pyrazolidin aufgefunden. Und zwar ist sowohl dessen chronische als auch dessen akute Toxizität erheblich niedriger. Dies ist der Hauptgrund für die Einführung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxo-

pentyl)pyrazolidin in die klinische Praxis, also die Möglichkeit anhaltend hoher Dosierungen und zugleich die ausgeprägte analgetische Wirksamkeit, bei der sehr guten entzündungshemmenden Aktivität. Vom klinischen Standpunkt aus ist auch dessen biologische Halbwertzeit beim Menschen von Vorteil, welche ungefähr 8 Stunden beträgt. Die Halbwertzeit von Kebuzon beträgt 27 Stunden und von Phenylbutazon sogar 72 Stunden. Dies bedeutet, daß bei der Anwendung von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin keine Retentionsgefahr besteht und daß im Falle von Nebenwirkungen eine rasche Ausscheidung aus dem Organismus erfolgt.

Erfindungsgemäß läßt sich l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin so gewinnen, daß man l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit einer Verbindung der Formel II

CII,— C — CO — C Ih-CH₂N(R₁R, R,,) Y

CIIj (II)

worin R4 und RvAlkylreste, die gegebenenfalls zusam-

II)

I)

jo

men verknüpft mit dem Stickstoffatom einen hetereozyklischen Ring bilden können, Rb einen Alkyl- oder einen Aralkylrest und Y Anion einer Säure bedeutet, alkyliert.

Die Alkylierung des l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins mit der Verbindung der Formel II kann man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, in' Gegenwart von anorganischen oder organischen, basisch reagierenden Mitteln durchführen, beispielsweise in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft Methanol, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, vorteilhaft Natriummethylat, bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)-pyrazolidin ist auch auf anderen Wegen zugänglich, beispielsweise durch Kondensierung eines substituierten Malonsäurederivats der Formel III

CH,

\
CH₃-C-CO-Ch₂-CH₂-CH(COX)₂

CH, _(I]1)

in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, worin der Substituent X eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Hydrazobenzol, und zwar dann, wenn X in Formel III ein Hydroxygruppe bedeutet. Wenn X in Formel III eine Alkoxygruppe be- π deutet, wird die Kondensierung nach vorhergehendem Schutz der Ketogruppe durch Katalysierung in wasserfreie organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkylimetallalkoholaten oder -hydriden durchgeführt. Bedeutet X ein Halogenatom, wird die Kondensierung M) ebenfalls in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart von Mitteln, welche den entstehenden Halogenwasserstoff zu binden vermögen, beispielsweise Pyridin, durchgeführt.

Außer den genannten Methoden läßt sich die -r> Verbindung der Formel I auch durch Alkylierung von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit beta-Halogenketonen oder durch Michaelsche Addition von Vinylketonen gewinnen.

Den geeignetsten Weg stellt allerdings das w erfindungsgemäße Verfahren dar, d. i. die Alkylierung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit quaternären Verbindungen der Mannich-Basen der allgemeinen Formel II. Die Mannich-Basen und ihre quaternären Verbindungen lassen sich von einer großen Zahl solcher v> Ketone herstellen, welche in der Nachbarschaft der Ketogruppe ein reaktives Wasserstoffatom haben, und zwar durch Reaktion mit Formaldehyd und sekundären Aminen, bzw. deren Salzen. Zur Quaternisierung der gewonnenen Mannich-Basen können w> Alkylhalogenide, Alkylsulfate oder Alkyl-p-toluensulfonate verwendet werden, am besten dienen zu diesem Zwecke z. B. Methyljodid, Benzylchlorid oder Dimethylsulfat.

Die Reaktion von quaternären Salzen der Mannich- μ Basen mit l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin oder mit seinen Salzen verläuft so, daß neben den monosubstituierten Derivaten der allgemeinen Formel I auch ein bestimmter Anteil der disubstituierten Derivate der allgemeinen Formel IV entsteht:

Ri-CO-CHR₂-CHR,

R₁-CO-CHR₂-CHR,

CO-N-C₆H₅

(IV)

worin der Substituent R₁

CH,

CH₃-C-

/
CH,

bedeutet. Das Verhältnis zwischen dem mono- und disubstituierten Derivat läßt sich durch die Reaktionsbedingungen beeinflussen, vor allem durch die Wahl des Quaternisierungsmittels, der Geschwindigkeit des Vermischens der Reaktionskomponenten, der Temperatur und des Verhältnisses der Reaktionskomponenten.

Die monosubstituierten Derivate der allgemeinen Formel I bilden mit Alkalimetallhydroxiden wasserlösliche Salze und diese Eigenschaft kann man zur Trennung von den disubstituierten Derivaten ausnutzen. Im Reaktionsgemisch befindet sich auch eine kleine Menge des nicht umgesetzten l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidins, das sich bei der Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel entfernen läßt.

Da die monosubstituierten Derivate der allgemeinen Formel I im Pyrazolidinkern ein saures Wasserstoffatom enthalten, können sie nicht nur mit Alkalimetallhydroxide, sondern auch mit organischen Basen Salze bilden. Alle diese Salze sind wasserlöslich und lassen sich zur Zubereitung von zu therapeutischen Zwecken dienenden Lösungen, beispielsweise Injektionslösungen, anwenden.

Beispiel

1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)-pyrazolidin

Zu einer Lösung von 78,5 g l-Dimethylamino-4,4-dimethyl-3-pentanon in 200 ml abs. Methanol setzt man eine Lösung von 126 g l^-Diphenyl-S.S-dioxopyrazolidin in einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Lösen von 12,5 g Natrium in 750 ml abs. Methanol, zu. Unter Rühren erhitzt man zum Sieden und innerhalb 40 bis 50 Minuten tropft man hierzu eine Lösung von 62,3 g Dimethylsulfat in 150 ml Methanol. Man kocht unter Rühren 3 Stunden, danach dampft man das Reaktionsgemisch auf '/3 des ursprünglichen Volumens ein und gießt es in 2000 ml siedendes Wasser ein. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur saugt man den nicht gelösten Anteil ab und säuert das Filtrat nach Entfärben mit Kohle mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus

5 . 6

Äthanol um. Ausbeute 70g F. 139-140°C, (verdünnte Gegenüber Kebuzon besitzt l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-

Essigsäurc). 4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin eine wesentlich

niedrigere Toxizität, wie die akute als auch insbe-Vergleichsversuche ergaben: sondere die chronische. In den Tests auf entzündungs-

hemmende Wirksamkeit stehen beide Stoffe nahe

; ΓΓΓ ,,,... > hemmende Wirksamkeit stehen beide Stoffe nahe

Kebuzon ^P₄ ¹OSiSi. aneinander oder l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-di-

3-oxopentyl)- methyl-3-oxopentyl)pyrazolidin ist besser. Ebenfalls in

pyrazolidin den Tests der analgetischen Wirksamkeit ist 1,2-

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)-LD₅₀/mg/kg 720 1020 io pyrazolidin besser.

Claims

Patentansprüche:

1. l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin.

2. Verfahren zur Herstellung von 1,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)pyrazolidin,

dadurch gekennzeichnet, daß man l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il M)