DE1620315A1 - Benzuofuranderivate und Verfahren zur Herstellung von diesen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. ρ, wirth · DiPL.-iNG. G. Dannenberg DR-V-SCHMiED-KOWARZIK-DR-RWEINHOLD 'DR. P.CUDEL

6 FRANKFÜRT AM MAIN

OR. ESCHENHEIMER ITRAtSS ·9

LABORATOIBES LABAZ

39, avenue Pierre ler de SerMe,

Paris 8e -^ Frankreich

Benzofuranderiväte und Verfahren zur Herstellung von diesen.

Die vorliegende Erfindung feezieht sich auf neue Benzofuranderiväte und auf ein Verfahren zur Herstellung von diesen.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderiväte können,durch die folgende allgemeine Formel dargestellt Werdens

I Il I ·

in welcher ß^für 2-Pyridyl, J-Pyridyl, 4^yridyl, S-Methyl-r 2-pyridyl, 5-»Methyl-2-pyridyl oder 5-Methyl^4-pyridyl steht

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^. ^:;'-. 1 JJ..₃ dss Andarungsg«.

und R₂ Wasserstoff,_, Chlor, Methyl oder Piperidinomethyl bedeutet. Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionasalze werden mit' umfaßt. -·■■-.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Erhitzen eines Alkalimetallderivats» vorzugsweise des Natriumderivats, einer Verbindung der allgemeinen Formel:

in welcher R.. und Rp die oben angegebene .Bedeutung haben, mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure zur Bildung der gewünschten Verbindung.

Bei Verbindungen der Formel I, in welcher R- für eine 2- oder 4-Pyridylgruppe mit oder ohne einen Methylsub3tituenten steht, kann das Verfahren zu ihrer Herstellung auch darin bestehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Br Br - Br

I » I

III R₉-^N-CH-CH-R'.HX IV Rg-^rN-CH=G-R"¹"_t HX

OAc oder

in welcher R¹ für eine 2- oder 4-Pyridylgruppe mit oder ohse einen Methylsubstituenten steht, X für Chlor oder

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Brom steht» Ac eine Acety!gruppe ist und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem starken alkalischen Mittel,' wie ein Alkalimetallhydrid oder -hydroxyd, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydroxyd,, oder einem Alkalimetallalkoxyd» z.B. Natrium- oder Kaliumäthoxyd» -iso- · propoxyd oder -tert.-butoxyd, umsetzt_f wodurch die Verbindung der Formel III oder IV zur Bildung des gewünschten Benzofuranderivates cyclisiert wird.

Die Zwischenprodukte der Formel II können wie folgt hergestellt werden:

CHO

Methylierung

CH₂OH H₂-,

Halogenierung

⁵ SOGl₂

OCH,

-CH₂Cl

-OCH,

Cyanurierun^i

CH₂CH OCH^

C₂H₅OCOR₁ NaH/Dioxan

CN

.CH-COR₁ •OCH,

II

Die Zwischenprodukte der Formeln III oder IV können wie folgt hergestellt werden?

BAD

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CHO
OH

E¹ -CH

Essigsäureanhydrid

CH=CH-R' .Br OAc

Wärme

Br

CH=C-R^r.HBr OAc

starkes

alkalisches

Mittel

IV(X=Br)

Br₂ Y Essigsäure

starkes Alkalisches Mittel

starkes alkalisches Mittel

.CH=CH-R' ,0Ac

HX

CH=CH-R¹ .HX OAc

Br₂/ Essig* ' saure

Br Br

I t

CH-CH-R'.HX OAc

III

Essigsäure/ Natriumacetat

Br

H=C-R¹*. HX OAc

In der obigen Reaktion kann als starkes alkalisches Mittel z.B. ein Alkoxyd, wie Natriumäthoxyd, oder Kaliumhydroxyd oder Hatriumhydrid verwendet werden.

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Selbstverständlich stellt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel II, III und IV keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar.

Es wurde gefunden, daß dj.e erfindungsgemäßen Verbindungen eine pharmälcologische Wirksamkeit besitzen. Einige Verbindungen der Formel I besitzen insbesondere gute Eigenschaften bei der Verringerung öder Eliminierung von Ang.stzüständen bei Störungen psychogenen Ursprungs. Eine derartige Verbindung ist das 2-(4-Pyridyl)-benzofuran,

Die Behandlung von Störungen psychogenen Ursprungs durch Chemotherapie liegt noch in den Anfängen. Es gibt schon eine große Anzahl von Mitteln, die grob in verschiedene Kategorien unterteilt werden können, aber in keinem Fall kann der Wirkungsmechanismus dieser Mittel auch nur mit einigermaßen verläßlicher Sicherheit beschrieben werden. In der neuerlichen Veröffentlichung "Drugs of Choice 1964/1965" wird angegeben: "Das Konzept zur Bewirküng eines ruhigen oder beruhigteren Geisteszustandes ohne ein wesentliches Maß an Sedation ist neueren Ursprungs ... augenblicklieh werden über vierzig Drogen vorgeschlagen und als Beruhigungsmittel verwendet. Diese Mittel gehören zu den drei oder vier am häufigsten verschriebenen Drogen. In ihrer-Beliebtheit ; scheint kein Rückgang zu verzeiehrmzu seän, und jedes neiie

'-■ " λ ' BAD

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Mittel, falls wirksam, wird bald in weitem Umfang verschrieben."

Bei' der Diskussion der neueren, bei der Behandlung von Angstzuständen verwendeten Drogen ist in "Drugs of Choice 1964/1965" im Hinblick auf das sehr zweckmäßige Mittel Chlordiazepöxyd ausgeführt: "Im Augenblick wird die Droge für alle Arten geistiger Spannungszustände verwendet, aber mit wachsender Erfahrung wird offenbar, daß sie manchmal nicht wirksam ist, obgleich alle Anzeichen dafür sprechen, daß sie diös sein sollte. Ebenso wie Meprobamat bei seiner ersten Einführung hat die Droge bis jetzt noch nicht ihre richtige Stellung in der Therapie gefunden."

Die Tatsache, daß die Wirkungsweise der Anti-Angst-Drogen noch eine Frage von Hypothesen ist, macht es für den Arzt unmöglich, von vornherein mit irgendwelcher Sicherheit anzugeben, ob der Patient günstig reagiert oder nicht.

Es steht fest, daß bisher keine einzige Droge gefunden wurde, die in allen Fällen ein günstiges Ansprechen ergibt. Eine wirksame same Behandlung muß notwendigerweise auf einer genauen Diagnose und der Wahl der entsprechenden selektiven Droge _; beruhen. Dies ist einer der Hauptgründe für die große, ständig wachsende Anzahl von Drogen für die.Behandlung geistiger Störungen mit.Angstzuständen. Die augenblickliche Situation wird am besten in der Zusammenfassung des Artikels

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ORlQiNAi

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"Le Role et X'Importance des Nouveaux Medicaments Psychotropes dans Is Traitement des Psjrchonevroaes¹¹ (erschienen in "La Presse Medicale" vom 17. Februar 1962, Seite 377-379) beschrieben, die auszugsweise wie folgt lautetί "Die neuen psychotropen Medikamente haben unser "'therapeutisches Arsenal beträchtlich bereichert. Sie erzielen keinen heilenden, sondern ..-ausschließlich einen symptomatischenEffekt. Ihre Wirkung ist unzuverlässig, variiert von Patient zu Patient und entbehrt jeder genauen '.' -. Korrelation zwischen Dosis und klinischer Wirkung. Hinsichtlich ihrer Wirksamkeit sind^die Medikamente polyvalent und ergeben bei bestimmten Dosierungen unerwünschte Nebenwirkungen. Ihre Rolle beschränkt sich auf die eines Hilfsmittels zur Verwendung in VeTbindung mit einer profunderen Behandlung*" Es v/ird nicht beansprucht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine GesamtlÖsung für das weitere Problem der Angstzustände darstellen; dagegen .vird jedoch angenommen, da3 sie bei selektiver Verwendung gemäß der augenblicklichen medizinischen Praxis bestimmte Vorteile I bei der Behandlung psyehogener Störungen,· in welchen Angstzustände überwiegen, bieten können. Dies gilt besonders für

Pharmäkologische Untersuchungen mit den erfindungsgeEäßen Verbindungen, insbesondere mit 2-(4-PyridyT)--benzOfuran, haben gezeigt, daß die Verbindungen eine dämpf ende Wirkung

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ohne die anfängliche Periode der Erregung der meisten depressiven Drogen haben. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgeinäßen Verbindungen, insbesondere das 2-(4-Pyridyl)-benzofuran, der Wirkung erregender Drogen, wie Amphetamin und Morphium, sowie der erregenden Wirkung der Anti-Depressionsmittel entgegenwirken. Wie weiter festgestellt wurde, potenzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die corticohypnotische Wirkung der Barbiturate. Die pharmakologische Untersuchung hat auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine hypnotischen, anti-konvulsiven oder myorelaxanten Eigenschaften besitzen.

In der klinischen Praxis wurde 2-(4-Pyridyl)-benzofuran in vielen verschiedenartigen Fällen geistiger Störungen untersucht; daraus ging hervor, daß die hauptsächliche Wirksamkeit der Verbindung auf dem Gebiet der Angstsedation lag.

Weiterhin wurde festgestellt, daß die genannte Verbindung die Wirkung der neuroleptischen Mittel nicht potenziert, und obgleich sie nicht als Hypnoticum im echten Sinn der Bezeichnung klassifiziert werden kann, erleichtert sie den natürlichen Schlaf mittels ihrer Anti-Angst-Eigenschaften.

Die üntersuchungsergEbnisse legen es nahe, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen dem Thalamus

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und der Großhirnrinde auftritt', .so daß die vom Thalamua" 'zur Großhirnrinde wejj.tergeleiteten Impulse verlangsamt werden, wodurch das ceretirale Ansprechen auf äußere Reize mit daraus folgender Verringerung, der Erregbarkeit, Hyperemotivität und Angst gedämpft wird.

0098177 1819 Bad

Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das aus einer Verbindung der Formel I als einem wesentlichen, aktiven Bestandteil, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes derselben in Verbindung'mit einem pharmazeutischen Träger dafür besteht.

Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungs-■. oder Streckmittel der üblicherweise bei der Herstellung

von Medikamenten verwendeten Art sein, wie z.B. Lactose, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Natriumchlorid oder dest. Wasser.

Das Präparat kann in eine Form gebracht werden, die sich für die gewünschte Verabreichungsweise, z.B. oral Oder parenteral, eignet. Für die klinische Verwendung wird das Präparat zweckmäßig zu einer Dosiseinheit formuliert, die sich für die gewünschte Verabreichungsweise eignet. f Die Dosiseinheit kann z.B* eine Tablette, Pille, ein Verpacktes Pulver oder eine Kapsel für die orale Verabreichung, oder eine sterile lösung, die in einem geschlossenen Behälter verpackt ist, wie z.B. eine Ampulle, für die parenterale Verabreichung sein. Die Menge an / aktivem Bestandteil in jeder Dosiseinheit ist so bemessen, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische

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Verabreichung erforderlich sind. Die Dosiseinheit kann ζ .V-B. 5-250 mg des aktiven Bestandteils enthalten."

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Be i s pi el 1 -

Salicylaldehyd wurde gemäß Jöurn.Am.Chem.Soc., 29_,_; 48 (1930) zur Herstellung von 2-Methoxybenzaldehyd wie folgt methyliert: 468 g Salicylaldehyd (4 Mol) wurden in ein 3-Liter-Eeaktionsgefäß gegeben, das mit 5 eingeschliffenen Glashälsen, einem Doppelwirkungs-Aufsteigekühler, einein , Thermometer, einem mechanischen Rührer und z.vei Trichtern versehen .var. Der Salicylaldehyd wurde unter Rühren auf TOO⁰C erhitat, worauf ein Teil einer aus 240 g NaOH (6 Mol) und 600 ecm Wasser hergestelltes. Lösung zugegeben wurde, bis ein Niederschlag erschien, der das Natriumsalz des Salicylaldehyds war. An diesem Punkt wurde der Rest der NaOH-Lösung gleichzeitig mit 630 g Dimethylsulfat (5 Mol) zur Re'aktionsmischung zugegeben, Diö Reaktion war merklich exotherm, und es erfölte einheftiger Rückfluß. Nach vollständiger Zugabe der NaOH-Lösung und des Dimethylsulfates wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 100 G erhitzt und dann abgekühlt, worauf der erhaltene 2-Methoxybenzaldehyd vier Mal mit je 500 ecm Äther extrahiert wurde; die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über

,- "12 -

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das lösungsmittel abdestilliert, und der ölige, unter Vakuum destillierte Rückstand ergab 460,4 g 2-Methoxybenzaldehyd, Kp. _15inm1O5-11O⁰C.

Diese Verbindung wurde gemäß Chem.Abs. ^₁ 8671 c zur Bildung von o-Methoxybenzylalkohol wie folgt reduziert: .· 426 g des 2-Methoxybenzaldehyds (3,13 Mol), 630 ecm Methanol und 309 g einer 40-%igen Formol-Lösung werden in ein 3-Liter-Reaktionsgefäß gegeben, das mit einem aufsteigenden Kühler, einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem Trichter versehen war. Die Mischung wurde unter Rühren auf 6O⁰C. erhitzt, worauf 376 g einer 50 %igen wässrigen NaOH-Lösung eingetropft wurden. Die Reaktion war exotherm, und die NaOH-Lösung wurde so eingeführt, daß die Temperatur auf 60-65⁰C blieb. Die Zugabe der NaOH-Lösung dauerte etwa 45 Minuten. Dann wurde die Lösung 3 Stunden auf 70⁰C. erhitzt. Der Hauptteil des Methanols wurde mittels eines Wasserbades abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser Verdünnt und mit Benzol extrahiert. Immer wenn sich eine Emulsion bildete, wurde eine gesättigte NaCl-Lösung zugefügt. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der ölige, unter Vakuum destillierte fitick-

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stand ergab 354 g o-Methoxybenzylalkohol, 0^^122-123 C. Zur Umwandlung dieses als Zwischenprodukt erhaltenen Alkohols in^pp-Methoxybenzylchlorid wurden 320 g o-Methoxybenzylalkohol (2,31 Mol) und 1600 pom wasserfreies Benzol in ein Reaktionsgefäß gegeben, dag mit einem aufsteigenden Kühler, einem Thermometer, einem mechanisehen Rührer und einem Trichter versehen war. Biese Lösung wurde mittels eines Eisbades auf etwa O⁰C, abgekühlt, worauf 360 g Thionylchlorid (3 Mol) innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugegeben wurden. Die innere Temperatur wurde zwischen O⁰C, und 5⁰C. gehalten, Dann wurde die Lösung etwa 15 Stunden stehen gelassen, worauf sie 2 Stunden auf 5O⁰C, erhitztwurde. Dann wurde sie 3 Mal mit je 800 ecm Wasser, 3 Mal mit je 600 ecm einer 10-%igenwässrigenJTaHCO.,-Lösung und 3 Mal-mit je 800 ecm Wasser gewaschen. Die orga-nische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und lieferte einen öligen Rückstand, der nach Destillation unter Vakuum 27313 S Q-Methoxybenzylchlorid, Kp._15mm100-102⁰C. ergab.

Dieses Chlorid wurde dann gemäß Berichte 3j£_f 166, (1900) wie folgt in 2-Methoxyphenylacetonitril umgewandelt: 258 g fein gestoßenes Natriumeyanid und 2500 ecm Dimethylformamid wurden in einen 6-Liter-Kolben gegeben, der mit einem aufsteigenden Kühler, einem Thermometer, einem mechanisehen Rührer und einem Trichter versehen war. Zur so gebildeten Mischung wurde

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unter heftigem Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 270 g des o-MethoxybenzylChlorid in 760 cem Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde etjva eine Stunde auf 50⁰C erhitzt und unter Rühren etwa 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Unter vermindertem Druck und ständigem' Rühren «vurden 3 Liter Dimethylformamid abdestilliert. Der-Rückstand wurde in 3»5 Liter Eiswasaer gegossen. Das ausfallende Nitril wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, zentrifugiert und unter Vakuum' über PpOc getrocknet. So wurden 232 g 2-Methoxyphenylacetonitril, P. 70-71⁰C. erhalten. Das Nitril wurde gemäß Helvetia Chim. Acta 7_8, 620-26, (1953) wie folgt in das Natriumderivat voncL -Cyan-o-inethoxybenzyl-4-pyridyl-keton umgewandelt: 390 ecm Dioxan und 45 g 50^iges Natriumhydrid (0,94 Mol) wurden in einen 2-Liter-Dreihalskolben gegeben, der mit Thermometer, mechanischem Rührer, Trichter, und einem mit einer CaClp-Leitung ausgerüsteten aufsteigenden Kühler versehen war. Das Reaktionsmedium wurde unter Rühren auf 8O⁰C. ψ erhitzt. Dann wurde die Wärmequelle abgeschaltet und innerhalb von 90 Minuten eine Mischung aus 111 g 2-Methoxyphenylacetonitril (0,75 Mol) und 163 g des Äthylesters von Pyridin-4-carbonsäure (1,08 Mol) eingetropft. Die Reaktion war exotherm, die Temperatur stieg auf 95°C, und die schäumende Lösung wurde dann 3 Stunden auf 80⁰C. gehalten; ι danach wurde sie abkühlen gelassen, und.es wurden 1200 ecm

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Petrolather (Kp..4O/6O°C.) zugefügt* Die erhaltene: Mischung wurde über gefrittetem Glas filtriert und der Rückstand ' mit etwa 5ÖO ecm Petroläther gewaschen, gründlich zentrifugiert und in einem Dessikator unter Vakuum über ?20^ getrocknet; so wurden 262 g des Natriumderivates von Jj -Cyano-methoxybenzyl-4-pyridyl-keton erhalten.

Die so erhaltenen 262 g dee Katriumderivates von <£-Cyano-methoxy-benzyl-4-pyridylkatons wurden zusammen mit 2 Litern (| einer 48-#igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in einen 5-Liter-Kolben gegeben, der mit eingeschliffenem Glashals und RüökfluiJkühler versehen war. Die Lösung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mi "fr aktivierter Tierkohle gerührt, filtriert und das erhaltene Filtrat konzentriert. Es wurden 80 % der Bromwasserstoffsäure zurückgewonnen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, noch heiß mit Aktivkohle behandelt und über einer Seitz Kg-Platte filtriert. Das filtrat wurae^ abgekühlt und in einem Eisbad mit TON-Natrönlauge alkalisch gemacht. Die erhaltene rohe'Base wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Dessikkator unter Vakuum über P₂^5 getrocknet. So wurden 55,5 g rohes 2-(4-Pyridyl)-benzofuran erhalten, die dann in 2 Liter Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C.)' gelöst, mit aktivierter Tierkohlebehandelt und filtriert wurden* Etwa die Hälfte des Petroläthers wurde abdeatiliiert, und der Rückstand wurde bei Zimmertemperatur kristallisieren ge-

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lassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, über einem Filter mit einer kleinen Menge .Petroläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 48,5 g -2-(4-Pyridyl)-benzofurari mit einem P. von 133-134⁰C. erhalten, was eine Ausbeute von 33,1 $ darstellte.

Nach dem obigen Verfahren können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt werden: · ·

(a) •2-(2-Pyridyl)-benzofuran P. 84⁰C

(Äthanol/Wasser)

(b) 2-(3-Pärridyl)-benzofuran P. 80⁰C,

(Äthanol/Wasser)

hergestellt aus dem entsprechenden Natriumderivat von o(/-Cyan-o-methoxybenzyl-2- (oder -J-) pyridylketon, das durch Kondensieren des Äthylesters der Pyridin-2-carbonsäure bzw. Pyridin-2-carbonsäure mit 2-Methoxyphenylacetonitril erhalten worden war;

(c) 2-(3-Pyridyl)-5-chlorbenzofuran P. 110⁰C.

(Äthanol/Wasser _ Hydrochlorid: P 191 C)

(d) 2-(4-Pyridyl)-5-chlorbenzofuran P. 154⁰C.

(Äthanol/Wasser)

hergestellt aus dem entsprechenden Natriumderivat von<>6 -Cyan-

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BAO 009817/1819 "^ "

2-fflethoxy-5-ohlor-benzyl-3-'(oder -4-) pyridylfceton, das- . durch Kondensieren des Äthylesters von Pyridin-3-carbonsäure bzw. Pyridin-4-cfarbOnaaur e mit 2-Methoxy-5-chlorphenylacetonitril (P, 60-61⁰C.), hergestellt aus 2-Methoxy-5-chlorbenz.aldehgrd (F. 80-81⁰O.) über 2-Methoxy-5^chlorphenylcarbinol (Kp._{o 06 mm} 104-105⁰Cj F. 58⁰C) und 2-Methoxy-5-chlorbenzylchlorid (Kp._15inm137-139^O0.j F.52°C), erhalten worden war;

(e) 2-(4-Pyridyl)-5-methylben'zGfuran F. 165⁰C

(Äthanol)

hergestellt aus dem Natriumderisrat von <ij-Gyan-2-methoxy-5-methyibenzyl-4-pyridylketon, das durch Kondensieren des Äthylesters der Pyridin-4-carbonsäure mit 2-Methoxy-5-methylphenylB-cetonitril (Kp. ^_253nISI⁰G).' hergestellt aus 2-Methoxy-5-methylbenzaldehyd (KP₁^_12mm130,2⁰C) über 2-Methoxy-5-methylphenylcarblnol (Κϊ>*_ι6ΐηΐα140-141^ο0.) und 2-Methoxy-5-.methylbenzylchlorid (Kp_{#1 lmni}94-95^OC.), erhalten v/orden war.

B e i s p i e 1 2 : "

Salicylaldehyd wurde mit f¹ -Picolin in Anwesenheit von· Essigsäureanhydrid gemäß Journ. Org. Chem. 2±_t 1039-1P41, (1956) zur Herstellung von 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylen

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RAH

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wie folgt kondensiert: 46,5 g 4-Methylpyridin (0,5 Mol), 61 g Salicylaldehyd (0,5 Mol) und 102 g Essigjäureanhydrid (1 Mol) wurden in-einen 1-Liter-Kolben gegeben, der mit einem eingeschliffenen Glashala und einem aufsteigenden Kühler versehen war. Die Lösung wurde auf den Siedepunkt gebracht und 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem teilweisen Abkühlen wurde der Hauptteil des Essigsäureanhydrids, des nicht umgewandelten Picolins und der gebildeten Essigsäure unter vermindertem Druck eliminiert. Der ölige, noch warme Rückstand wurde heftig mit 1000 ecm Wasser gerührt. Nach völliger Kristallisation wurde die Suspension mit einer gesättigten wässrigen NaHCO,-Lösung neutralisiert. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so wurden 105,5 g 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylen, F. 12O⁰C, erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde dann wie folgt in sein Hydrochloridsalz umgewandelt: 635 g 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylen wurden in einem 5-Liter-Reaktionsgefäß , das mit einer Einführung3leitung für gasförmige HCl und einem mechanischen Rührer versehen war, in 2500 ecm Tetrahydrofuran gelöst. Durch die Lösung wurde gasförmiger HCC, geleitet (unter Rühren), bis eine abfiltrierte Probe unter dem Einfluß von gasförmigem HCl keinen Niederschlag mehr ergab oder bis der Test mit blauem Oracet-Papier eine positive Reaktion zeigte; so wurde das gewünschte Hydrochlorid erhalten, das abfiltriert, mit 500 ecm Tetra-

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hydrofuran gewaschen, zentrifugiert und unter Vakuum bei 4O⁰C. getrocknet wurde. So wurden 604 g .. i~(2-Acet~ " voxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrochlorid erhalten, das sich bei 200-22O⁰C. zersetzte. Dau so erhaltene Hydrochlorid wurde durch Einwirkung von Brom in Eselgsäure gemäß Ber.'21, 818 (1888), Ber. 2^, 2696 (1890) und Journ, Am. Chem. Soc. 7_0, 3997 (1948) wie folgt in das 1 - (2-Acetoxyphenyl) -.1,2-dibr om-2- (4 -pyri dyl) -äthanhy dr ochlorid umgewandeltί 553g 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(4-pyri- μ dyl)-äthylenhydrochlorid (2 Mol) wurden ineinem 10-Liter Reaktionsgefäß, das mit einem starken mechanischen Rührer, einem aufsteigenden Doppelwirkungskühler, einem Thermometer und einem Trichter versehen war, in 4ÖQÖ ecm Eisessig gelöst. Zur so gebildeten Iiösung wurde unter Rühren eine Lösung aus 307 g Brom (1,92 Mol) in 500 ecm Eisessig mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß der BromöberschuB im Reaktionsmedium leicht blieb, jiach beendeter Bromzugabe wurde die Reaktionsmischung langsam auf 65-7O⁰C. erhitzt,

·..■-: ■ --- - ■ «■■".■■.■ I um die. Lösung des Perbromids und seine umwandlung in das ^ dibromierte Derivat sicherzustellen. Die Temperatur wurde mindestens 15 Minuten lang aufrechterhalten und dann auf 50 G. verringert. Der Hauptteil der Essigsäure wurae unter vermindertem Druck und unter Rühren abdestilliert. Zum Destillationsruckstand wurden 750 ecm Isopropanol zugegeben, und die erhaltene Lösung et.va 15 Stunden stehen gelasGen, wonach sie filtriert, zentrifugiert, drei Mal mit je 100 ecm Isopropanol gewaschen,und unter Vakuum bei 40⁰C.

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getrocknet wurde. Die Gesamtauobeute an 1-(2-Acetoxyphenyl)-!,2-dibrom-2~(4-pyridyl)-äthanhydrochlorid lag zwischen 610-740 g; daa Material zersetzte sich bei etwa 200⁰C.

In einen mit Rückflußkühler und mechanischem Rührer versehenen 3-Liter-Dreihalükolben wurden 148 g Kaliumhydroxyd (85 ft; 2,25 Mol) und 500 ecm Isöpropanol gegeben und die Mischung unter Rühren erhitzt, bis sich der größte Teil fe des Kaliumhydroxyds gelöst hatte. Nach teilweisem Abkühlen wurden unter Rühren allmählich 218 g (1-(2-Acetoxyphenyl) -T,2-dibrom-2-(4-pyriayl)-äthanhydrochlorid (0,5 Mol) zugegeben. Die Temperatur erhöhte sich auf den Siedepunkt des Alkohols. Der Rückflußkühler wurde durch einen normalen Kühler ersetzt, und die Lösung wurde zur langsamen Destillation des Alkohols erhitzt. Nach 90 Minuten wurde das Erhitzen verringert, und der Rest des Isopropanols wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, indem die Temperatur auf dem zum leichteren Abdampfen notwendigen Maß gehalten,

wurde. Der Rückstand wurde in 3 Liter Wasser aufgenommen, worauf sich das 2-(4-Pyridyl)-benzofuran äuskrist^llisierte. Gleichzeitig schieden sich ölige Verunreinigungen ab. Die Kristalle wurden abfiltriert, zentrifugiert, über einem Filter mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50⁰C. getrocknet. Es wurden insgesamt 63,9 g erhalten. Das rohe Produkt wurde mit 1 Liter siedendem Petroläther (Siedepunkt 60-80°C.) extrahiert. Das Produkt kristallisierte beim Ab-.

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• 1&20315

kühlen. Die Kristalle wurden abfiltriert, über einem · filter mit Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C.) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die erste Fraktion des '

rohen Produktes waren 21,5 g mit einem F. von 133-⁰C..- ■ * Nach Konzentrieren des Filtrates wurde eine zweite Fraktion von 5,2 g mit einem Ϊ. von IH⁰C. erhalten. Die beiden Fraktionen wurden in Anwesenheit von aktivierter Tierkohle in 800 ecm siedendem Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C.) gelöst, über einem gefalteten Filter filtriert, und das Fi!trat wurde allmählich abkühlen gelassen. Nach vollständiger Kristallisation : _ wurde das Filtrat über einem Filter mit Petroläther gewaschen und unter Vakuum bei 40-50⁰C. getrocknet. So wurde eine gereinigte Fraktion von 1.7>8 g mit einem F. von 134⁰C. erhalten. Durch Konzentrieren des Filtrates wurden weitere 3,3 g Produkt mit einem F. von 133⁰C., erhalten. Die Gesamtausbeute an 2-(4-Pyridyl)-benzofuran betrug 21,1 g.

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Anstelle von Kaliumhydroxyd in Isopropanol kann im obigen Beispiel NatriumäthcKjd in Äthylalkohol, Natriumisopropoxyd in Isopropylalkohol, Natrium-tert.-butoxyd in tert.-Butylalkohol·, Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol, Kaliumhydroxyd in Wasser, Natriumäthoxyd in Äthylcarbonat oder Natriumhydrid in Dioxan verwendet werden.

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Nach dem Verfahren des obigen Beispiels können mit Natriumäthoxyd in Äthylalkohol als alkalisches Cyclisierungsmittel weitere Verbindungen wie folgt hergestellt werden:

41,5 g Natrium wurden in einem mit einem mechanischen Rührer und aufsteigendem Kühler versehenen 2-Liter-Dreihalskölben in 600 ecm abs. Alkohol gelöst.

Zu der erhaltenen heißen Äthylatlösung wurden in kleinen Anteilen unter heftigem Rühren 75 g eines der dibromierten Derivate der Formel III, in welcher Rg für H und R' für (6-Methyl-2-pyridyl), (5-Methyl-2-pyridyl) oder (5-Methyl-4-pyridyl) stehen oder in welcher Rp für Piperidinomethyl und R¹ für (4-Pyridyl) stehen, zugegeben. Die Reaktion war merklich exotherm, und das Äthanol wurde zum Rückfluß gebracht. Die Lösung wurde auf den Siedepunkt gebracht und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurden etwa 3 Liter Wasser zugegeben. Das erhaltene 2-Benzofuryl-pyridin-derivat kristallisierte gleichzeitig mit der Bildung eines braunen öligen Niederschlages. Die Lösung wurde über G3 gefrittetem Glas filtriert, gründlich zentrifugiert, um einen möglichst großen Anteil des Öles zu eliminieren, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Das so erhaltene rohe Produkt wurde in Petroläther (Siedepunkt 60-80⁰C), in Heptan, Äthanol oder einer Mischung aus

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Äthanol und Wasser umkristallisiert, wodurch, entsprechend der verwendeten Ausgangssubstanz erhalten wurde:

(i) 2-(6-Methyl-2~pyridyl)-benzofuran (dessen Hydrpchlorid sich bei etwa -135⁰C. äsersetzt), erhalten aus , -1■.{2-Acetoxyphenyl)-2-(6-methy1^2-pyridyl>-äthylanhydrp-Chlorid (F. 165°C. u. Zers.) über das Hydrochlorid des entsprechenden dibrömierten Derivates, (ii) 2~(5-Kethyl-2-pyridyl)-benzofuran (I¹^ 112⁰C.) _r erhalten aus 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-t5-methyi-2-pyridyl)-äthylenhydrochlorid (f: 170⁰C. u. Zers.) über das Hyd.rochlorid des entsprechenden dibromierten Derivates, (iii) 2-(5-S5ethyl-4-pyridyl)-benzofuran (F. 72⁰C), erhalten aus'1--(2*Acetoxyphen/lJ^2-C5--methyl-4-pyridyi).---_iäthylanhydro---Chlorid (Zersetzung bei etwa 21O⁰C.) über das Hydrochlorid des entsprechenden dibromierten Derivates, (iv) 2-(4-Pyridyl)-5-(piperidinoinethyl)-benzofuran ( P. des Dioxalates; 203⁰C*)', erhalten aus 1-(2-Acetoxy-6-piperidinomethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylendihydrochlorid über das Hydrochlorid des entsprechenden dibromierten Derivates.

B e is ρ i e 1 5 ,

In einen Eit Rückflußkühler, einem meehanischen JRührer und Thermometer versehenen 1^Liter-Dreihalskolben wurde eine Lösung aus 43,5 g (0,1 Mol) 1-(2-Acetoxyphenyl)-1,2-dibrom-

0Θ9-Β--Ί77 VSI 9

2-(A-pyridyl)-äthanhydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 25 g (0,3 Mol) wasserfreies Natriumacetat in 200 ecm Eisessig gegeben. Diese Lösung wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 160 ecm Eisessig (d.h. 80 % der ursprünglich verwendeten Menge) zurückgewonnen werden konnten. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, nach dem.Abkühlen vorsichtig mit einer wässrigen NaOH-Lösung neutralisiert, mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Extraktes Über Na₂SO₄ und Behandlung mit aktivierter Tierkohle wurde eine ätherische Lösung von Salzsäure zugefügt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 4-0°.getrocknet. So wurden 13»7 g 1-(2-Äcetoxyphenyl)_t-2-brom-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrochlorid erhalten, was eine Ausbeute von 78 $> darstellte. Dieses Hydrochlorid wurde aus einer Mischung aus abs. Äthanol und Äther umkristallisiert und ergab 8,6 g reines Produkt (49 $> Ausbeute) mit einem P. von 204⁰C, (u. Zers.). . * ·

In einen mit fiückflußkühler und mechanischem Rührer versehenen 100-ccm-Dreihalskolben wurden 4,2 g Kaliumhydroxyd (85 i°\ 0,06 Mol) und 25 ecm Isopropylalkohol gegeben und -die Mischung unter Rühren bis zur völligen Lösung des größten Teils des Kaliumhydroxyds erhitzt. Nach teilweisem Abkühlen wurden 3,5 g 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-brom-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrochlorid (in obiger Weise hergestellt) au-.

- 25 - '

0098 17/ 181 9 -^

gegeben und die Mischung■1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Farbe der Reaktionsmischung ging von gelb nach ■ orange und*wurde dann "wieder gelb, während sich ein weißer Niederschlag von Salzen bildete. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ecm Wasser verdünnt. Der Sälzniederschlag löste sich, und es erschien ein leicht flockiger, kristalliner Niederschlag. Das Reaktionsprodukt.wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. So wurden 1,9 g 2-(4-Pyridyl) -benzofuran, F. 133-134⁰C (Ausbeute = 97»4 i° Verhalten.

Durch TJmkristallisation aus 40 ecm Heptan wurden 1,7 g reines Produkt mit einem F. von 134° (Ausbeute = 87,1 i>) erhalten. · ^:

Bei s ρ i e 1 4 - ·

In einen rni-t Rückflußkühler, mechanischem Rührer und Thermometer versehenen 1-Liter-Dreihalskolben wurden 43,5 g (0,1 Möl) 1-(2^Acetoxyphenyl)-1,2-dibrom-2-(4-pyridyl)-äthanhydrochlorid, 25 g (0,3 Mol) wasserfreies Natriumacetat und 200 ecm Eisessig gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter gründlichem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach teilweisem Abkühlen wurden 80-90 % der Essigsäure unter vermindertem Druck abdeatilliert. Dann wurde der Destillationsrückstand nach einem der beiden folgenden Verfahren behandelt:

: '. ν , —.296--* ". ' . ■ ' 009817/1819

Behandlung A

Der Destillationsrückstand wurde in 100 ecm Isopropylalkohol aufgenommen, zentrifugiert und die Salze zweimal
mit je 25 ecm Isopropylalkohol über einem Filter gewaschen (Ge.vicht der Salze: 28,7 g). Das Filtrat wurde in einen Kolben gegeben.

Zur so erhaltenen Isopropylalkohollosung des 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-brom-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrochlorids wurden
fe unter Rühren 68 g Kaliumhydroxyd zugegeben und die Lösung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem teilweiöen Abkühlen wurde der Hauptanteil des Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 900 ecm Wasser aufgenommen, filtriert, über dem Filter mit Wasser gewaschen und unter Vakkum bei 50⁰C. getrocknet. So wurden 18,5 g 2-(4-Pyridyl)-benzofuran, F. 133°C, erhalten. Das Produkt
wurde nach Behandlung mit Aktivkohle durch Umkriatallisation aus 300 ecm Heptan gereinigt. Das so erhaltene Produkt
wurde filtriert, mit Petroläther (Siedepunkt 40-60⁰C.) gewaschen und unter Vakuum bei 40-5O⁰C. getrocknet. So wurden 15,2 g 2-(4-Pyridyl)-benzofuran, F. 134⁰C, erhalten (Ausbeute = 78 $ ).

Behandlung B

Der Destillationsrückstand wurde nicht .vie in Behandlung A in Isopropylalkohol, sondern in 250 ecm Wässer aufgenommen» Die Lösung wurde unter Rühren auf 75⁰C. erhitzt, worauf

i 1 W 18 19

IB2031§

' - 27 -

schnell eine lcalte Lösung aus 68 g Kaliumhydroxyd (85 $>) in 68ecm Wasser zugefügt wurde. Die Temperatur stieg auf etwa 90-95⁰C.% und sofort verschwand die öligeEmulaion der inonobronierten Base (Verseifung und Bildung von orange-farbenem Kaliumphenolat). Es wurde weiter bis zum Siedepunkt (etrta 105°C.) erhitzt. Bei dieser Temperatur erfolgte eine Cyelodehydröhalogenierung, es bildete sich ein Niederschlag von 2-(4-Fyridyl)-benzofuran, und das Reaktionsmedium wurde .teilweise verfärbt. Der Niederschlag wurde abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen.: und unter Vakuum bei 50⁰C. getrocknet;" so \vuraen 19,2 g des gewünschten Produktes mit einem F. von !33'⁰C-. erhalten. Die Uinkristailisation wie bei Behandlung k ergab 15,8 g 2-(4-PyridyD-benzofuran, P. 134⁰C (Ausbeute =81 #).

Bei sp i e 1 5 . '

In einen mit Bückflußkühler, Thermometer, Tropftrichter und mechanischem Rührer versehenen 250-ccm-Dreihalskolben wurde" eine Lösung aus 11,15 g ( 0,05 Mol) 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-äthylen.in 50 ecm Eisessig gegeben. Unter heftigem Rühren und Kühlen in einem Wasserbad wurde eine Lösung aus 8 g Brom in 5 ecm Essigsäure an die zuerst' hergestellte Lösung eingetropft. Es bildete sich ein orangegelber Niederschlag, uämlich das Dibrordd. Nach Einführung des gesamten, Broms wurde das Reaktionsprodukt^langsam er-■""""■ : '■-'.■■■ : " ^v . - 28 - - ;■■'■. ^:: ..

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U Ot 9 8 1:7 / 1 8 1 9

■■ .. - 28 -

hitzt. Der Dibromidniederschlag löste sich bei etwa 60-7O⁰C, und bei 8O⁰C. bildete sich ein neuer kristalliner Niederschlag. Es wurde weiter auf 105°C erhitzt, und das R eak ti on sine drum wurde eine halbe Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, n;it Äther gewaschen und getrocknet.

So wurde eine erste'Fraktion aus 6,5 g 1-(2-Acetoxyphenyl) -2-bron>-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrobromid mit einem I*. von 200⁰C. u. Zers. erhalten, die aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wurde und 4 g strohfarbene Kristalle mit einem F» von 21O⁰C. (u-rZers.) ergato.

Die saure Mutterlauge der ersten Filtration wurde mit Äthyläther behandelt und ergab 8,2 g eines flockigen Niederschlages, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde (F. 19 8⁰C. u;. Zers.). Dieser Niederschlag wurde durch Lösen in.Äthanol und anschließende fraktionierte Ausfällung durch Zugabe von Äthyläther gereinigt. So wurden 5»1 g Hydrobromid mit einem F. von 206 C. (u.Zers.) erhalten. Das Gesamtgewicht an Hydrobromid betrug 9,1 g, was einer Ausbeute von 53,5 i° entspracht

Dann wurde das 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-brom-2-(4-pyridyl)-äthylenhydrobromid gemäß Beispiel 3 zur Bildung von 2-(4-Pyridyl)-benzofuran mit Kaliumhydroxyd in Isopropylalkohol umgesetzt.

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29 V .■■';. _:

Bei s ρ i-e 1 6

Eine Lösung aus t-(2
(erhalten durch Kondensieren von 4-6,5 g (0,5 Mol £T -Plcolin und 61 g (0,5 Mol) Salicylaldehyd gemäß Beispiel .2 wurde , eingedampft, und der Rückstand wurde in 800 ecm Essigsäure aufgenommen. Zu dieser lösung wurde eine Lösung aus 64- g (0,4 Mol) Brom in 160 ecm Essigsäure eingetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25-35 C gehalten wurde. ÜTach Zugabe der gesamten Bromlösung wurde die Lösung auf 85°C erhitzt und 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. . ..:,: . -

Unter vermindertem Druck wurden 900 com Essigsäure abdestilliert» Der Destillationsrückstand wurde in500 ecm Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde auf 75⁰C erhitzt, dann wurde eine Lösung aus 224 g (4 Mol) Kaliumhydroxyd in 224 ecm Wasser schnell zugefügt. Diese Lösung wurde eine Stunde zum Sieden erhitzt und dann unter'Rühren abgekühlt. ä Der gebildete -Niederschlag wurde abfiltriert» mit Wasser gewaschen.und unter Vakuum getrocknet _p So wurden 15,6g 2-(4-Pyridyl)~behzofuran mit einem i. von 134⁰C erhalten (Ausbeute = 16 fo ). Nach ümkri st alii sation aus Heptan wurden 11,2 g reines Produkt mit einem P. von 134⁰C erhalten (Ausbeute = 11,4 f» ) >

- 30 -

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- 50 -

Beispiel 7

Zur Herstellung des Chlorhydrates aus 2-(4-Pyridyl)-benzofuran wurden 19,5 g (0,1 Mol) 2- (4-Pyridyl)-benzofuran in 250 ecm Tetrahydrofuran aufgelöst und gasförmige Salzsäure in die so gebildete Lösung unter kräftigem Rühren eingeführt, bis das 2-(4-Pyridyl)-benzofuran-Hydrochlorid völlig ausgefüllt worden war. Die Lösung wurde filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen, sorgfältig zentrifugiert und im Vakuum bei ungefähr 50⁰C. in einem Trocknungsofen ,getrocknet. Die Ausbeute an rohem Chlorhydrat betrug 23 g. Das Hydrochlorid wurde dann in absolutem Äthanol (oder in Isopropanol) umkristallisiert und die so gewonnenen Kristalle im Vakuum in einem Trocknungsofen bei 5Ö^Q C. getrocknet. Die Ausbeute an reinem Hydrochlorid betrug 21,9 g d.h. 95 $. P= 240⁰C (Büchi Apparat).

In gleicher Weise wurden folgende Salze hergestellt;.

5-Chlor-2-(4-pyridyl)-benzofuran-Hydrochlorid

P = 230⁰C (Zers.) (aus absolutem Äthanol)

5-Chlor-2-(3-pyridyl)-benzofuran-Hydrochlorid

P = 191⁰C (Zers.) (aus Isopropanol ©der

absolutem Äthanol)

5-Piperidinomethyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-Dioxalat

P = 203⁰C (aus absolutem Äthanol)

-.31-

.-- P= 135⁰G (Zers.) (aus absolutem

Äthanol)

B ei s pi e 1 8

Durch Granulieren, und Pressen der folgenden Bestandteile wurden in üblicher Weise Tabletten hergestellt:

mg pro Tablette

2-(4-Pyridyl)-benzofuran '''- 25

Lactose · 100

Maisstärke _: 35

Gelatine 3

Alginsäure 5

Talkum 10

Magnesiumstearat . .2

; ■ ^; 180 mg

B e i s ρ i e 1 9 :■' '

Durch Granulieren und Pressen der folgenden Bestandteile wurden in üblicher Weise Tabletten hergestellt:

Pro.' Tablette

2-(4-Pyridyl)-benzofuran, 50

Iiactose 214

Maisstärke -

- 32 - ■.. _\ : ■'■■".

0Q9817/ IS-I 3

nip; pro Tablette

Gelatine 6

Algxnsäure . 7

Talkum 10

Stearinsäure 5

35.0 mg

-35-

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Claims (4)

1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e

   **
   1* Verfahre» zur Herstellung von Benzofuranderivaten der

   allgemeinen Formel

   ■'"■- ^R2

   -"1

   in welcher R₁ für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyly 6-Methy1-2-pyridyl, 5-Methy1-2-pyridyl oder 5-Methyl-4- " pyridyl und R₂ für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Piperidinomethyl stehen, und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

   c/v

   CH-COR OCH,

   in welcher R- und

   die obige Bedeutung haben, mit konzentrierter Bromwasserstoff säure erhitzt wird,- um das ge-r wünschte Benzofuranderivat herzustellen, das gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz umgewandelt werden kann.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten derall-. gemeinen Formel ,

   in welcher R¹ für 2-Pyridyl, 4—Pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-r2-pyridyl oder 5-Methyl-4-pyridyl steht und R₂ die

   - 34 . ; ' 0098 17/1819

   Neue Unterlagen (A/r. ·' ü I Abs. Xyit. 1 5uiz3 des Xnderwgiges. v.4.9i

   BAD

   obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, das eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH-CH-R'.HX OAc

   in welcher R' und Rpdie oben angegebene Bedeutung haben, X für Chlor'oder Brom steht und Ac Acetyl bedeutet, mit einem starken alkalischen Mittel oder einem Alkalimetallar oxyd zum gewünschten Benzofuranderivat umgesetzt wird, das dann gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annnehmbares Säure-Additionssalz umgewandelt werden kann.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Amsgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen ν

   Formel ^v

   Br -CH=C-R'.HX

   verwendet wird, in welcher R¹, R₂, X und Ac die oben angegebene Bedeutung haben.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als starkes alkalisches Mittel ein Alkalimetallhydrid oder -hydroxyd, wie Fatriumhydrid oder Kaliumhydroxyd, oder ein Alkalimetallalkoxyd, wie Natrium- oder Kaliumäthoxyd, -isopropoxyd oder -tert.-butOxyd, verwendet wird.

   Der Patentanwalts ·

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