DE1618868A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkinylcarbinolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AlkinylcarbinolenInfo
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Classifications
-
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- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
dr. w. Schalk · dipl-ing. peter Wirth
DIPL-ING. G. E. M. DANNENBERG · DR. V. SCHMIED-ICOWARZIK
Dr. P0 Weinhold
6 FRANKFURT AM MAIN
Wd/Ul
SYNTEX Corporation
Apartado Postal 7386
Panama, Panama
'Verfahren zur Herstellung von Alkinylcarbinolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
wertvoller Carbinole, insbesondere ein wirtschaftliches, glattes und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkinylcarbinolen
aus aliphatischen oder alicyclischeh Carbonylderivaten.
Zu den herkömmlichen wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung
von Alkinylcarbinolen wie den Hypnotica Meparfynol (3-Methylpentin-3-ol)
und Ethchlorvynol (Äthyl-ß-chlorvinyläthinylcarbinol),
synthetischen steroidartigen Hormonen wie 17öC-Äthinylöstr-4-en-17ß-ol-3-on,
11bC-Äthinylöstr-5(10)-en-17ß-ol-3-on und 3-Methoxy-17bf-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol
und zahlreichen handelsüblichen Vorprodukten wie 3-Methyl-butin-i-ol, das bei der Herstellung
von Isopren verwendet wird, gehört die Alkinylierung von aliphatischen oder alicyclischen Carbonylverbindungen· Bisher
erforderte die Bildung eines ausreichenden anionischen Charakters des Alkinierungsreaktionsteilnehmers die Anwendung
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einer außerordentlich starken Base, wie ein Alkali-t-Allcoxyd, ein
Alkaliainid oder sogar ein Alkalimetall selbst, wie Lithium oder Natrium, und zwar oft in einem Jtieaktionsmedium, wie ixüssigeg
Ammoniak. Neben den offensichtlich großen Kosten und den Gefahren durch solche Materials! erhöhen solche starke Basen beträchtlich die
Möglichkeit des Auftretens, unerwünschter ITebenreaktionen.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Bildung von Carbinolen
durch die Alklnylierung von Carbonylverbindungen unter bestimmten Bedingungen in Gegenwart von basischen Materialien, die weniger
alkalisch sind, mit großem Erfolg durchgeführt werden kann. Die Verwendung solcher Materialien ist sowohl vom Standpunkt der Durchführung
der Reaktion als auch hinsichtlich unerwünschter ITebenreaktionen
weniger gefährlich und weniger kostspielig als die bisher verwendeten.
Erfindungsgemäß wird also ein aliphatisches oder alicyclisches
Keton mit einem Reaktionsprodukt behandelt, das aus einem niedrigen
Alkalimetallalkoxyd, einem Kohlenwasserstoffsulfoxyd und einer
sauren Alkinverbindung erhalten worden ist. Mit dem Ausdruck
"saure Alkinverbindung" ist eine acetylenische Verbindung gemeint, bei der ein Wasserstoff an mindestens einem Kohlenstoffatom, das
eine Dreifachbindung trägt, gebunden ist, wie z.B. Acetylen oder ein monosubstituiertes Acetylenderivat, wie Methylacetylen oder
Äthylac ethylen.
Unter dem Ausdruck "Alkalimetallalkxyd" wird eine ionische Substanz
verstanden, die als Kation ein Alkalimetallion, z.B. ein Natrium-,
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Kalium- oder Lithiumion und als Anion den nach Protonenabspaltung
verbleibenden Rest eines Kohlenwasserstoffalkohols mit 1 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen besitzt. Die Älkoxy-gruppe kann zwar 1 bis 7
Kohlenstoffatome enthalten, wegen der leichteren Verfügbarkeit,
werden der Kosten und des Reaktionsvermögens ,/aber Gruppen mit niedrigem
Molekulargewicht wie sO.lakBf die sich z.B, von Methanol, Äthanol,
Jfropanol und. Isopropanol, insbesondere Methanol und Äthanol ableiten,
-bevorzugt. So liefern Hatriummethoxyd, Kaliuramethoxyd,
Uatriumäthoxyd und Kaliumäthöxyd als Alkalimetallalkoxyde sehr
zufriedenstellende Ergebnisse.
Als Kohlenwasserstoffsulfoxyd kann ein beliebiges bekanntes SuIfoxyd,
wie z.B. Methyläthylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd oder Diinethylsulfoxyd
verwendet werden. Doch wird wieder aufgrund von Yerfügbarkeit, Kosten und Reaktionsvermögen Dimethylsulfoxyd bevorzugt.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird die saure Alkinverbindung
zunächst in eine, im wesentlichen nichtwässrige, vorzugsweise wasserfreie Mischung aus dem niedrigen Alkalimetallalkoxyd und
dem Kohlenwasserstoffsulfoxyd zugegeben. Das anfängliche Reaktionsmedium kann zwar nur aus dem Alkoxyd und dem SuIfoxyd bestehen,
wobei das letztere als Lösungsmittel dient, jedoch ist es oft erwünscht,
zusätzliches Lösungsmittel in Form einer oder mehrerer inerter organischer Flüssigkeiten zu verwenden. Für diesen Zweck
kann jede organische Flüssigkeit verwendet werden, die frei von sauren (d.h. beweglichen) Wasserstoffatomen ist. Deren Auswahl
hängt teilweise vom Lösungsvermögen und der chemischen Reaktionsfähigkeit der anwesenden und späteren Reaktionsteilnehmer ab«
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1618888 -
Zu den zahlreichen verwendbaren lösungsmitteln gehören besonders
Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol und dergl»
Die Mischung aus Alkalimetallalkaxyd und Sulfoxyd ist also zunächst
mit der sauren Alkinverbindung gesättigt, ffachdem sich das Gleichgewicht
in dieser Mischung eingestellt hat, wird die Carbonylverbindung
zugegeben. Zur Erleichterung der Behandlung und Homogenisierbarkeit
der Reaktionsmisehung ist das Garbonylderivat am Besten in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, welches im allgemeinen
das gleiche ist wie das Lösungsmittel, das gegebenenfalls wie oben beschrieben als Co-Lösungsmittei verwendet wird. Die Reaktion
kann oft vorteilhaft ohne Temperatureinstellung durchgeführt
werden, d.h. sie verlauft eriolgreich bei einer üblichen
Zimmertemperatur von etwa 250C. Falls die Reaktion übermäßig
stürmisch oder träge verläuft, wie es der Pail sein kann, so kann
gekühlt bzw. erwärmt werden.
In einigen Fällen kann es auch erwünscht sein, zuerst die Carbonylverbindung
als Reaktionsteilnehmer in eine Mischung aus Alkoxyd
und Sulfoxyd zu geben und dann die Alkinverbindung einzuführen*
Es wurde gefunden, daß es zur Erzielung einer maximalen Ausbeute
wünschenswert ist, die Zufuhr an Alkinverbindung während der Reaktion fortzusetzen, wodurch ein Überschuß an dieser Verbindung *-
geschaffeil wird. Deshalb sollte man zu Beginn eine Menge an Alkalimetallalkoxyd
verwenden, die zumindest der Menge der zuzugebenden Carbonylverbindung äquimolekular ist; ein von 2 bis 10 molarer
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Überschuß wird bevorzugt. Ein höchst zufriedenstellendes Verhältnis
beträgt etwa 5 Mol—äquivalente Alkoxyd je Mol Carbonylderivat.
Die Reaktionsdauer hangt offensichtlich von den speziellen Reaktionsteilnehmern ab und beträgt im allgemeinen eine bis zehn Stunden,
ZoBo 3 bis 5 Stundende! einer geeigneten Zufuhr-geschwindigkeit
der sauren Alkinverbindung. Fach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt vor der Abtrennung angesäuert, z.B. indem das
Reaktionsmedium in eine wässrige Säurelösung wie z.B. Schwefelsäure,
Salzsäure oder Essigsäure gegossen wird. Zum Ausgleich der bei der Feutralisierung entstehenden Wärme kann diese wässrige Säure auch
Eis enthalten oder von außen gekühlt werden. Dann wird das lösungsmittel
durch herkömmliche Verfahren wie Verdampfung, physikalische Trennung, Vakuumdestillation oder dergl. abgetrennt. Falls das
Reaktionsprodukt unlöslich ist, wird es dann durch z.B. Filtrieren
oder Zentrifugieren, falls es löslich ist, durch Verdampfen und Konzentrieren, lösungsmittelextraktion oder ähnliche herkömmliche
Verfahren gesammelt. Danach kann eine Reinigung durch übliche Verfahren wie z.B. TJmkristallisation, Destillation und dergl. erfolgen
oder das Reaktionsprodukt kann als solches verwendet werden, was von dessen endgültigem Verwendungszweck abhängt.
Als Beispiel für die Verwendungsmöglichkeit der Verfahrensprodukte
sei auf die Herstellung zahlreicher wertvoller Arzneimittel hingewiesen.
Äthinylgruppenhaltige Steroide werden zum Beispiel viel als östrogenartige und Schwangerschaftsmittel verwendet, wobei unter
diesen Verbindungen vor allem 17e6-Ä"thinyl- und 17o6-Ch.lorath.inylderivate
der Androstan-, Östran- und Gonanreihe beachtenswert sind. Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich,
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die 17-Ketogruppe zahlreicher Steroide auf eine bisher nicht mögliche
wirtschaftliche und sichere Art in die Äthinylgruppe umzuwandeln, was sogar auch in Gegenwart anderer Ketongruppen, die
weniger reaktionsfähig sind, durchgeführt werden kann. Somit ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Äthinylierung allein
der 17-Ketogruppe in Steroiden, die zusätzlich eine Ketogruppe in Konjugation zu einer ungesättigten Bindung (wie ein 3,17-Diketo-^y"-
steroid oder ein 3,17-Diketo-A-steroid), eine Ketogruppe mit einer
ß ,^"-ungesättigten Bindung und ein Wasserstoff atom an dem dC -Kohlenstoff
atom (wie in einem 3,17-Diketo-/\ -steroid oder einem 3,17-^ —
Steroid) und/oder eine sterisch gehinderte Ketogruppe (wie in einem
11,17-Diketosteroid) enthalten.
Das Ausgangssteroid kann außerdem in dem Molekül eine Yielzanl anderer
Substituenten enthalten wie Alkylgruppen, Halogenatome, ungesättigte Bindungen, Hydroxygruppen, Äthergruppen usw. Natürlich
sollten andere reaktionsfähige Keto- oder Aldehydgruppen, d„ho
solche, die nicht deaktiviert oder sterisch gehindert sind, durch
die selektive Bildung von Ketalen, Semikarbazonen oder anderen bekannten
äquivalenten Methoden dieser Art geschützt werden.
Zu gut geeigneten Steroid-Ausgangsmaterialien gehören z.B. 1-IvIethyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on,
Androst-5-en-3ß-ol-17-on, Androsta-1,4-dien-3,17-dion, S^X-Fluorandrosta-i, 4-dien-11ß-ol-3,17-dion,
6eC-iTuorandrost-4-en-3,17-dlon, Androstan-3ß, 17ß-diol-6-on,
Östr-5(10)-en-3ß-ol-17-on, ^-Androst-1-en-3,17-dion, Östra-4,9,11-trien-3,17-dion,
Θθ*3?β-4τ9τ*+ 18-Methylöstr-4-en-3,17-dion, 5«C-Brom-6ß,19-oxido-5^.-androstan-3ß-ol-17-on,
3-Hydroxyöstra-1,3, 5(10)-trien-17-on,
3 Methoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on, Androst-4-en-3,17-dion,
Androst-5-en-3,17-dion, Androst-4-en-3,11,17-trion,
209828/1028- BAD omGmi-
IS18868
Andrast-T-en-3.rt7-dio:ti, Östr-4-en.-3r17~<iio3ir 6,£-Äethylandrost-4-en-3,17-dion,
Ta-Methylöstra-4,9 r11 Ttri.en.-3,17-äion, Östr-5-en-3ß-ol-17-ont
Ös1;r^5(fO)-en-3tt7--äai0rLrodear (Istr-ij-en-?-,ΛΊ-άΙοΜ*. Aus diesen.
Ausgangsmaterialien lassen. sich in.it äem erfindungagemäßen Vexf ahren,
d.h. durch Alkinylierung ζ*Β*. mit Acetylen,. Fatrium- oder Kaliummethaxyd
und Dimethylsuiroxyd, gegetienenfalls mit einem inerten
organisehen Lösungsmittel, wie Bioxan oder letraiiydrofuran, die
nachstellend genannten Verbindungen in ausgezeichneten Ausbeuten leicht herstellen: 1 -Hethyl^methoxy-17<£-äthinylQstra-1,3,5 (10) trien-17ß-olr
fii-)ithinylandrost-5-en-3ß, 17ß-diol, 17dC-Athinylandrost-1,4-dien-17ß-ol-3-on.r
g^-itiuor-iY^-äthinylandrosta-i ,4-dien-11ß,
17ß-diol-3-Qn, 6cC-FluQr-17of-äthinylandrost-4-en-.17ß-ol-3-on, 6t£-
Ithinylandrost an/-3ß, 6ß, 17li-triol, 17oC-ÄthinylQstr-5 (10) -en-3ß, 17ßdiol,.
TÄC-Athinyl-nß-hyiroxy-SsC-androst-i-en-S-on., T7oC-Äthinylöstra-4r9
(10), 11 -trien-17ß-ol-3-on, 17<<-Äthinyl-1 a-methylÖstr-4-en-17ß-ol-3-on,
5<k-Brom-6ß, 19-oxido-17öC-Sthinyl-5ot-androstan-3ß, 17ß~diol,
3,17ß-Dihydroxy-17c(-äthinylöstra-1,3r5(i0)-trien, 17i<-ÄtMnyl-3-methoxyöstra-T,
3, 5(10) -trien-17ß-ol, 17ß-Hydroxy-17(^-äthinylandrost-4-en-3-on,
17ß—Hydroxy-173(-äthinylandrost-5-en^3-on, 17ß-Hydroxy-17oC-äthinylandrQst-5-en-3-on,
17ß-Hydroxy-1 'iöC-äthinylandrost^-en-3,11
-dion, 17ß-Hydroxy-17oC-äthinylandrost-1 -en-3-on, 17ß-Hydroxy-17^.-äthinylöstr-4—en-3-on,
6k£-Methyl—17ß-hydroxy-17öC-äthinylandrost-4-en-3-on,
18-IJethyl-i 7ß-hydroxy-17eC-äthinylö stra-4,9 j 11 -trien-3-on,
17^.-Äthinylöstr-5-en-3ß, 17ß-diol, 17ß-Hydroxy-17dC-äthinylöstr-5 (10)-en-3-on
oder i^ß
Unter den Bedingungen des Ansäuerns im Laufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden bestimmte säureunbeständige Gruppen wie Bnoläther
und Ketale leicht entfernt. So werden z.B. Enoläther, wie 3-Äthoxy-
J^ ^1 ''-steroide oder 3-IIethoxy-/ff .^ '-steroide in dieser Stufe in
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vorteilhafter Weise zu den entsprechenden Ketonen z.B. zu 3-Keto-
^ -steroiden bzw. 3-Keto-A '--steroiden hydrolisiert. \/-enn das
Ausgangsmaterial ein Enoläther oder Ketal trägt, und zwar als Folge
einer vorhergehenden speziellen Umsetzung oder aufgrund des vorausgehenden Syntheseweges (beispielsweise der Birch-Reduktion), wird
die Regeneration der Ketogruppe automatisch im Verlauf des erfindungsgemäßen Gesamt-Äthinylationsverfahrens durchgeführt. Im
Fall von 3-Keto-/\ -steroiden und 3-Keto-^ ^ '-steroiden können
diese zu den entsprechenden konjugierten Verbindungen, z.B. zu 3-Keto-^
— steroiden, umgesetzt werden, und zwar durch eine übliche kurze Behandlung unter saureren Bedingungen z.B, durch rückfließendes
Ernitzen in alkoholischer Säure, z.B. methylalkoholischer Salzsäure, während einer oder zwei Stunden.
Darüberhinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich zu
der Äthinylierung in bestimmten Fällen die Durchführung anderer wünschenswerter Steroidumbildungen. Beispielsweise wird die
wichtige Klasse der 19-Uorsteroide, wie Itforethindron, ITorethynodrel,
und deren Ester, im allgemeinen über einen Meg erhalten, bei dem
als Zwischenprodukte in 19-Stellung sauerstoffhaltige Substituenten
tragende Verbindungen z.B. Androstane mit einer Hydroxyl-, Aldehydoder
Carbonsäuregruppe in 19-Stellung verwendet werden. Im allgemeinen wird die Hydroxyl- oder Aldehydgruppe zu der Carbonsäure
z.B. mit dem Jones-Reagenz oxydiert und letzteres dann durch Behandlung
mit Säure entfernt, wobei^ ^ '-19-IJorsteroide erhalten werden.
Es wurde gefunden, daß nicht nur eine 1^C-Alkinylierung erfolgte,
wenn 19-Hydroxy- oder ^-Aldehyd-IY-Ketosteroide erfindungsgemäß
umgesetzt werden, sondern daß auch die Hydroxy- oder Aldehyd-
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gruppe eliminiert wird, wodurch die übliche Oxydationsstufe während
des Syntheseverfahrens unnötig wird. In solchen Fällen wird es im allgemeinen bevorzugt, die 19-Hydroxyverbindung oder den 19-Aldehyd
einer Mischung aus dem Alkalimetallalkoxyd, dem SuIfoxyd und - falls verwendet - dem Lösungsmittel zuzugeben und zu dieser
Mischung das Alkin-zuzufügen. Darüberhinaus kann die abschließende
Stufe der Ansäuerung neben der Herstellung des freien 17S-Hydroxy-1%C-äthinylderivats
auch angewendet werden, um gleichzeitig die Decarboxylierung des 19-Carbonsäurederivats zu bewirken. So wird
bei der Überführung des Alkinylierungsreaktionsproduktes in die Säure eine 19-Oarboxylgruppe eliminiert. Das Rohprodukt besteht somit
vorwiegend aus 17c(-Äthiny 1-17 a -hydroxy-^ '~19-norsteroid.
Wenn es eine 3-Ketogruppe trägt, kann es durch weitere Säurebehandlung
- wie es oben beschrieben wurde - zum entsprechenden 3-Keto-17dC-äthinyl-17ß-hydroxy-4,
-steroid umgesetzt werden. Diese Säurebehandlung "gewährleistet auch eine vollkommene Decarboxylierung.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
B e 1 s ρ i e 11
Unter Rühren wird"" durch eine Suspension von 100 g Natriummethoxyd
in 80 ecm Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur 30 Minuten lang, ein
langsamer Strom von gereinigtem Acetylen geleitet. Dann wird eine Lösung von 100 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on in 1 500 ecm
wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Zufuhr von Acetylen wird drei Stunden fortgesetzt. Fach Ablauf dieser Zeit wird die
Reaktionsmischung in 4 000 ecm Wasser gegossen, das 20 ecm konzentrierte
Schwefelsäure enthält. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft, der erhaltene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, bis zur Neutrali-
2098287102ε
-ιοί 618868
tat mit Wasser gewaschen und an luft getrocknet. Das Produkt wird
mit Holzkohle behandelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 3-Hethoxy-1'ibL-äthinylöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt
von 159-IfO0O und einer Drehung £CJ pj von +5° (Dioxan) erhalten
wird. Die Ausbeute nach dem Umkristallisieren beträgt 95 g an reinem Produkt.
Unter Rühren wird zu einer Suspension von 100 g Uatriumäthoxyd in
1000 ecm Dimethylsulfoxyd, die vorher wie in Beispiel 1 beschrieben
mit Acetylen gesättigt wurde, eine lösung von 100 g 3-Hydroxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17-on
in 2000 ecm wasserfreiem Tetrafuran gegeben. Die Einleitung eines langsamen Acetylenstroms durch die gerührte
Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird vier Stunden fortgesetzt. Das Produkt wird dann abgetrennt und nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren gereinigt, wobei 17oi-lthinylösTra-1,3, 5(10)-trien-3,17ß-diol
mit einem Schmelzpunkt von 182-1830C und einer
Drehung uQ-q von +7° (Dioxan) erhalten wurde. Die Ausbeute nach
dem Umkristallisieren beträgt 80 g.
Unter Rühren wird zu einer Suspension von 100 g llatriummethoxyd in
800 ecm Dimethylsulfoxyd, die vorher wie in Beispiel 1 beschrieben
mit Acetylen gesättigt wurde, eine Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxyöstr-5(10)-en-17-on
in 1500 ecm Dioxan gegeben. Durch die gerührte
Reaktionsmischung wird dann ein Acetylenstrom geblasen. Nachdem diese Bedingungen 5 Stunden bei Raumtemperatur aufrechterhalten
wurden, wird die Mischung in 4000 ecm V/asser gegossen, das 50 ecm
Essigsäure enthält. Die Mischung wird auf ein Drittel ihres Volumen«
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eingeengt und mit Ithylacetat extraliiert. Diese Extrakte werden unter
Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand,,der hauptsächlich
aus 17^-Äthinylöstr-5(iO)-en-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von
178-1800C besteht, in 800 ecm Methanol gelöst. Dann werden 8 ecm
konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde rückfließend erhitzt, dann mit Eiswasser verdünnt, der so erhaltene
Feststoff durch Filtrieren gesammelt, bis zur Neutralität mit Wasser
gewaschen und an Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wird 1ti<C-Äthinylöstr-4-en-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt
von 200-2070C und einer Drehung ίίΟ-η von -30° (Dioxan) erhalten.
In einem Ansatz wird eine Ausbeute von 90,5 g des Produktes nach
dem Umkristallisieren erhalten. Ein identisches Produkt wird erhalten,
wenn in obigen Verfahren anstatt Natriummethoxyd Kaliummethoxyd verwendet
wird.
Beispi.el 4
Zu einer Suspension von i5 g Natriummethoxyd in 30 ecm JJimethylsulfoxyd,
die vorher wie oben besehrieben mit Acetylen gesättigt wurde,
erfreiem wird eine lösung von 10 g Androst-4-en-3,17-dion in 30 ecm wassg-Tetrahydrofuran
gegeben. Die Reaktionsmisehung wird 2 1/2 Stunden
unter Rühran.:wie in Beispiel 1 beschrieben mit einem Acetylenstrom
behandelt und dann in 4O0ecm Wasser, das 12 ecm Schwefelsäure enthält,
gegossen. Dann wird das Tetrahydrofuran unter Vakuum durch Verdampfen entfernt, der entstandene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser bis zur Ueutralität gewaschen und an der Luft
getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton wird eine Ausbeute
an 17<C-Äthinylandrost-4-en-17J3-ol~3-on mit einem Schmelzpunkt ·
BAD OR(QINAl,
20 9 8287 IfT?fi
20 9 8287 IfT?fi
'!618868
von 268-2710C, einem Wert für Kfp von +31° (Pyridin) und einen ■
Λ „-Wert bei 240 m/U von log E 4.20 erhalten. Bei einem Ansatz
wird eine Ausbeute von 8,5 g erhalten. ViTenn im obigen Verfahren anstatt Uatriummethoxyd Kaliummethoxyd verwendet wird, wird ein
identisches Produkt erhalten.
Unter Rühren wird ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen durch
eine Suspension von 100 g Matriummethoxyd in 2000 ecm Benzol bei
Raumtemperatur während 30 Minuten geleitet. Dann wird eine Lösung von 100 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17-on in 1500 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugegeben. Die Zufuhr von Acetylen wird 8 Stunden fortgesetzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in 4000 ecm Wasser gegossen, das 20 ecm konzentrierte Schwefelsäure
enthält. Das Tetrahydrofuran wird verdampft, der erhaltene Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird in Hexan, das
entfärbende Holzkohle enthält, zum Sieden erhitzt, die Mischung wird dann filtriert, die filtrierte Mischung wieder zum Sieden erhitzt
und dieser ausreichend Aceton zugefügt, üainit sie gerade trübe wird.
Die ilischung läßt man abkühlen und über !lacht stehen, wobei man 3-I,iethoxy-17dC-äthinylöstra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol
erhält, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Stoff identisch ist und in einer ähnlichen,
llenge erhalten wird. .
BAD ORIGINAL
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B e i s 1P i el
Wenn Östr-5(10>^5,17-ai<?n unä 3,3-MäthoxyÖstr-5:f 1Q )^en-1 7-οϊι naeli ■ ; ■ ν
dem Verfahren irt Beispiel 3 umgesetzt werden, .wird; in;teilen Jollen'
nacn der Hydrolyse in wässriger Essigsäure :17dir^MnylDstr^5(:1öJ-en- V:
17ß-ol-3-on erhalten, das dem; in Beispiel 3 hergestellten Stoff ent- "
spricht * Das Produkt wird wie in. Beispiel 3' TDeschrielDen mit methylal·-·-;
koholischer Salzsäure zu i^-ithihylÖstr-^-en-iT^-ol^^-o:^
das mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch is"tv '■ ' - ■ "-"/-:
Wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 3 Jede der beiden ifertiinduhgen, '"-,-.
nämlich 3-lthoxyöstr-3,5-dien-17-;on und 3-Metnoxyastr-2,5(10)-dien^ ;
17-on eingesetzt wird, wird^^ zunächst. 17flC--lthinylös:tr-r-5(I'O')'-en
3-on erhalten und dann das gleiche Produkt wie in Beispiel 3,
nylöstr-4-en-i7ß-ol-3-on, nachdem wie in Beispiel 3 beschrieben in
methyl&lkoholiseher Salzsäure zum Rückfluß erhitztVwurde. Wenn Östr-4-en-3,17-dion
nach dem Verfahren nach Beispiel 3 behandelt wird, wird
17dC-Äthinyl-17ß-hydrbxy-östr-4— en-3-on erhalten, das dem in Beispiel 3
erhaltenen Produkt en&sprichto . V . ' ;
Bei s ρ Ie 1 7 ■ "/
Eine Lösung von 100 g J\.ndrOst-4-en-i9-al-3,17-dion in 1000 ecm .Tetrahydrofuran
wird unter Sühren einer SuspensiOn von 100' g ITatriummethoxyd
in 800 ecm Dimethylsuifoxyd während 30 Minuten zugegeben. Dannwird 5 Stunden lagg ein Acetylenstrom durch diese Mischung geleitet.
Fach Ablauf dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in 4000 ecm Wasser
gegossen, das 350 ecm konzentrierte !Salzsäure: enthält. Diese wässrige
Mischung wird auf etwa ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit Ithylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden
unter vermindertem Druck abgedampft;,* und der Rückstand wird in 800 ecm
BAD ORIGINAL 20982*7 1026
Methanol, das 8 ecm konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nachdem
diese Mischung ungefähr eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt worden ist, wird sie in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser bis zur Feutralität gewaschen
und an Luft getrocknet, wobei man 1TdT-Athinylöstr-4-en-17ß-ol-3-on erhält,
das mit dem in den Beispielen 3 und 6 hergestellten identisch
ist. Das Produkt wird aus Äthylaeetat umkristallisiert. Beim obigen Verfahren werden 90 g des angeführten Produktes erhalten, dessen
Eigenschaften mit denen einer· bekannten Probe, die umkristallisiert
worden war, übereinstimmen.
Eine Lösung von 100 g Androst-4-en-3,17-dion-19-carbonsäure in 1000
ecm Tetrahydrofuran wird einer Suspension von 100 g Natriummethoxyd
in 800 ecm Dimethylsulfoxyd, die vorher wie in Beispiel 1 beschrieben
mit Acetylen gesättigt worden ist, zugegeben. Die.Mischung wird 5
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Acetylenzufuhr fortgesetzt
wird und dann in 4000 ecm Wasser gegossen, das 350 ecm Salzsäure
enthält. Dann wird die Mischung auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Äthylaeetat extrahiert. Diese Extrakte
werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 800 ecm Methanol, das 8 ecm Salzsäure enthält, gelöst.
Nachdem diese Mischung etwa eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt worden ist, wird sie in Eisv/asser gegossen. Der erhaltene Feststoff
wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 17«C-Äthi:nylöstr-4-en-17ßol-3-on
erhalten wird, das dem in Beispiel 3 hergestellten entspricht. Das Produkt wird durch Umkristallisierung aus Aceton weiter gereinigt.
Bei dem obigen Verfahren wird eine Ausbeute von 91 g des angegebenen
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Produktes erzielt, dessen Eigenschaften mit denen der "bekannten
Probe übereinstimmen.
Wenn 19-Hydroxyandrostan-4-en-3,17-dion nach dem Verfahren in Beispiel
7 behandelt wird, wird das identische 17<iC-Äthinylöstr-4-en-17ßol-3-on
erhalten. Es wurden aus 100 g Ausgansmaterial 80 g des angegebenen
Produktes erhalten.
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Claims (1)
- Ί618868Patentanspr ü'c Ii e1β Verfahren zur Herstellung von ITdC-Äthinyl-^ß-hydroxy-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß 17-Ketosteroide mit Acetylen in Gegenwart eines niedermolekularen Alkalimetallalkoxyds, eines Dialkylsulfoxyds und gegebenenfalls eines inerten nichtwässrigen organischen Lösungsmitteüiä umgesetzt und das Reaktionsprodukt angesäuert wird.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als niedermolekulares Alkalimetallalkoxyd Hatriummethoxyd, Hatriumäthoxyd, Kaliummethoxyd oder iCaliumäthoxyd, als Dialfcylsulfoxyd Dimethylsulfoxyd und als inertes nichtwässriges organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Benzol oder Dioxan verwendet wird»3ο Verfahren nach Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als 17-Ketosteroid 3-Methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17—on, 3-Hydroxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on, üstr-4-en-3,17-dion, Östr-5(10)-en-3,17-dion, 3,3-Dimethoxyöstr-5(10)-en-17-on, Androst-4-en-3,17-dion, 313-Diäthoxyöstr-5(10)-en-17-on, 3-Athoxyöstra-3,5-dien-17-on oder 3-Lietlioxyöstra-2,5(10)-dien-17-on verwendet wird.ο Verfahren zur Herstellung von 17dC-^thinyl-3-niethoxy-östra-1 , 3 ,5 (10)-trien-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung a;s 3-Methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien-17-on, liatriummethoxyd, Dimethylsulfoxyd und wasserfreiem Tetrahydrofuran mit Acetylen behandelt und das Reakticnsprodukt angesl'-uert2 0 9828/1026BAD ORIGINALο Yerfahren zur Herstellung von 17dC-Äthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus Östr-?4-en-3,17-dion, Natriummethoxyd,. Dimethylsulfoxyd und wasserfreiem Tetrahydrofuran mit Acetylen behandelt und das Reaktionsprodukt angesäuert wird«6ο Yerfahren zur Herstellung von 17<i-Athinyl-17ß-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus Östr-5(10)-en-3,17-dion, iratriummethoxyd, Dimethylsulfoxyd und wasserfreiem Tetrahydrofuran mit Acetylen "behandelt und das Reaktionsprodukt angesäuert wirdep Yerfahren zur Herstellung von 17cf-Äthinyl-17ß-h.ydroxyt)str-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus Androst-4-en-19-al-3,17-dion oder Androst-4-en-3,17-dion-19-carl)onsäure oder Androst-4-en-19-ol-3»17-dion mit Dimethylsulfoxyd und einem inerten, nichtwässrigen organischen Lösungsmittel mit Acetylen "behandelt, das Reaktionsprodukt angesäuert und das Produkt erwärmt wird οDer Patentanwalt:BADORIGfNAt,
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |