DE1617372A1 - Pharmazeutische Praeparate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

~Teue, vollständige für den Druck der Offenlegungssoarift Innieldungsunterlagen '

!!.Zeichen: 20 943-BR/bu 1b I 1611

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 436/1+2
Deutschland

Pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, zur stufenweisen Abgabe von Wirkstoffen; als solche enthalten sie a) eine diuretisch und saliuretisch oral wirksame 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxydverbindung als eine relativ schwerlösliche Substanz und b) ein therapeutisch verwendbares Kaliumsalz, als eine leicht lösliche Substanz.

Die Mehrzahl der bekannten Tabletten-, Drag^e- oder Kapselformen mit stufenweiser Abgabe des Wirkstoffs

BADORiGJNAL 108814/1071'

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enthalten als solchen lediglich einen an sich leicht löslichen Stoff, welcher .in ein wächsernes oder plastisches Trägergefüge eingebettet ist und aus diesem herausdiffundiert. Verwendet man im Trägergefüge eine schwerlösliche Substanz, so kann seine Abgabe weniger genau vorausgesagt werden, was zu unregelmässigen pharmakologischen Effekten führt. Unter gewissen Umständen behält das Trägergefüge seine ursprüngliche Form während seiner Passage durch den Magen-Darm-Kanal, was zu einer Ausscheidung eines Teils des zurückgehaltenen schwerlöslichen Aktivstoffs durch den Stuhl zur Folge hat. In anderen Fällen, in welchen eine geregelte

Abgabe des schwerlöslichen Wirkstoffes gewährleistet ist, kann ein leichtlöslicher Bestandteil zu schnell herausdiffundieren und so wegen stellenweise zu hohen Konzentrationen Schädigungen des Magen-Darm-Kanals führen. So wurde z.B. . festgestellt, dass bei längerer Behandlung von Oedemen mit Tabletten, die mit einer Magensaft-resistenten Hülle versehen sind, und Kaliumchlorid und eine 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxydverbindung als Wirkstoffe enthalten, im Dünndarm Geschwüre erzeugen können. Versuche mit Affen zeigten, dass diese jdurch lokal hohe Konzentrationen von Kaliumchlorid im Dünndarm hervorgerufen werden.

Es wurde, nun gefunden, dass ein pharmazeutischer Träger enthaltend c) eine Fettsubstanz und d) Alginsäure stufenweise und in nahezu gleichbleibenden Mengen die darin

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gleichmässig eingeschlossenen Aktivsubstranzen a) und b) in den Magen-Darm-Kanal abgibt. -. " .

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach feste pharmazeutische Präparate, enthaltend die Wirkstoffe a) und b) zusammen mit einem Trägermaterial, enthaltend c) und d) und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Eine diuretische und saliuretische, oral wirksame Verbindung a) ist z.B. eine der schon in Kombination mit einem Kaliumsalz, wie Kaliumchlorid, verwendeten Verbindungen. ™ Bevorzugt sind diuretisch und saliuretisch wirksame Substanzen des 1,2,4-Benzothiadiazin-l, 1-dioxyd-Typs,. welche in 3,^- Stellung gesättigt oder ungesättigt sein können, wie z.B. die in den USA-Patenten Nr. 2.809.194, 3.163.643, 3.163.644, 3.I63.645, 3.177-212 und 3.178.424 beschriebenen Verbindungen.

Besonders bevorzugte Präparate der vorliegenden Erfindung enthalten als den unter a) genannten Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen: 6-Chlor- oder 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,idioxyd oder deren 3-n-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-(2-Methyl-propal)-, 3-(2-Aethylmercapto-äthyl)-, 3-Benzylmercapto-methyl-, 3-Dichlormethyl-, 3-Benzyl-, 3-a-Methylbenzyl-, 3-(2-Phenyl-äthyl)-, 3-Cyclopentyl-, 3-Cyclohexyl-, 3-(3-Cyclohexenyl)-, 3-Cyclopropyl-methyl-, 3-Cyclobutyl-methyl-, 3-Cyclopentyl-methyl-, 3-Cyclohexyl-methyl-, 3-C2-Cyclopentyl-äthyl)-,

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3-(l-.Cyclopentyl-äthyi)-, 3~{5-Norbornen-2-yl)-_f 3-(9-Fluorenyl)- und ^-Thenylderivate, sowie ihre 2-Aethyl-, 2-Allyl-, 2-n-Propyl-, 2-Benzyl- und 2r(2*Tetrah3r(iro^pyranyl)-derivate, oder ihre a-Methyl^-chlormethyl-, 2-Methyl>->{2,2,2-trlfluoräthyl-mercaptö-methyl)-/ Ö-Aethyl-^-diöhlormethyl-, 2-Benzyl-5-chlormethyl- und 2,7-Bis~n--butylcarbamyl-3-chlormethylderivate·

Ein therapeutisch verwendbares Kaliumsalz b) ist z.B. ein anorganisches Salz, wie ein Halogenid, z.B. das Chlorid oder Bromid,' ein Sulfat oder Phosphat, das Nitrat oder Perchlprat. Es kann auch das Salz einer organischen Säure sein, wie z.B. einer Carbonsäure;·, wie einer Alkancarbonsäure; z.B. Ameisen-, Essigr-,- Propion-, Butter-, Pivalin- oder Phytinsäure, einer Niederalken-carbonsäure, z.B. Methacryl- oder 3-Buten-carbonsäure, einer Hydroxy-niederälkan-carbonsäure, z.B. Glykol-, Milch-, Glycerin- oder Glukonsäure, einer Niederalkoxy-niederalkan-carbonsäure, z.B. Methoxyessig- oder Aethoxyessigsäure, einer Niederalkanoyl-niederalkan-carbonsäure, z.B. Brenztraubensäure, oder einer hiederaiiphatisehen Dicarbonsäuren wie einer Niederaikan-dioarbonsäure, ζ_eB, Cxai-, Malon-, Bernstein-, Methyl— .bernstein-s Dimethylbernstein-, ölutar-_s a-Methyl-glutar-, Ci.,a-Dlm®thjl«glutar-, ß-MethyJ.-glutar- oder Adipinsäure, oder^j-@in@.s Äederalkandicarbonsäure-halbesters mit einem Miscleralkaaol» g»B₆ Bernsteinsäurermonomethyl- oder Glutar-

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säure-monoäthylester, einer Niederalken-dicarbonsäure, z.B. Itaeon-, Homoitacon-, Citraeon-, .Homocitracon-, Pyrocinchonin-, Xeron- oder Fumarsäure, oder eines Niederalken-dicar·* bonsäure-halbesters mit einem Niederalkanol, z.B. Fumarsäure-monoäthylester, einer Hydroxy-niederalkan-dicarbonsäure, z.B. Tartron-, Aepfel- oder Weinsäure, einer Niederalkoxyniederalkan-diearbonsäure, z.B. α,ß-Dimethoxy-bernsteinsäure, einer Niederalkoxy-niederalken-diearbonsäure, z.B. Aethoxymaleinsäure, oder einer niederaliphatischen Tricarbonsäure, wie einer Niederalkan-dicarbonsäure, z.B. Tricarballylsäure, einer Niederalken-tricarbonsäure, z.B. Aconitinsäure, einer Hydroxy-niederalkan-tricarbonsäure, z.B. Zitronensäure, oder einer cycloaliphatischen Monocarbonsäure, wie einer Cycloalkanmonocarbonsäure, z.B. Hexahydrobenzoesäure, oder einer cycloaliphatischen Dicarbonsäure, wie .einer Cycloalkandicarbonsäure, z.B. Hexahydrophthalsäuren, oder einer cyclo- λ aliphatisch-niederaliphatisehen Monocarbonsäure, wie einer Cyeloalkyl-niederalkan-earbonsäure, z.B. Cyclopentylpropion- säuve, oder einer-monoeyelischen oder bicyclisehen Arylcar-

4-iiBiiao«b©Ego@-_a Dlhydroslmt-j,. ZJLmt

BAD ORIGJNAi

carbon-, Thiophen-carbonr- oder Furancarbonsäure, oder einer Aminosäure, z.B. Asparagin-, Glutamin- oder Hydroxyglutamin säure, Glycin, Alanin, Methionin, Serin, Threonin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie einer organischen Sulfonsäure wie einer Niederalkansulfonsäure, z.B. Methan- oder Aethansulfonsäure, einer Hydroxy-niederalkan-sulfonsäure, z.B. 2-Hydroxyäthansulfonsäure, oder einer monocyclisehen oder bicyclischen Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluol-sulfonsäure. Das erfindungsgemäss verwendete Kaliumsalz kann 3fen

Bevorzugte Kaliumsalze sind solche von organischen Carbonsäurenmit einer Dissoziationskonstante (für das erste Wasse'rstoffatom) zwischen 1 χ ΙΟ" bis 1 χ 10~ bei 25 Qt besonders diejenigen der Weinsäure und Zitronensäure. - " . · ■ „

Die im Trägermaterial der vorliegenden Erfindung verwendeten Fefctsufostanaen e) und z.B. Fette, insbesondere. Fettstoffe pflanzlichen Ursprungs, wie Baumwollsamenöl, . SojafcohnsnSlj, Erdnussöl# Kokosnussöl, Babassufett, Palrakern-81, Olivenöl, Eisinusöl und Eüböl* insbesondere deren teil- weise oder gsass hjf^ertmi Wymen* F*ttslhiren» wie Xsatirin-, -i FaIeI-Ci-S-, HzvssXfIts*_s Stearin-, Araohld-^ Sehen«_#

ls- *.^. «erctinsSurAp, sowie deren und #vi\r&'C&:j-<*f v-1? ¥3,%ü&$±<z^v'_t dal^ium« ur.d

BAD ORIGINAL

Wachse natürlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Bienenwachs, chinesisches Wachs, Insektenwachs, Seheliackwachs, ZuckerrohrwftOhß« Montanwachs, Japanwachs, Ceratowaohs oder . Cftndeliläwachs, Spermacetwachs* Brachse aus Petroleum und synthetischen Produkten* wie Polyäthylenglykole; Fettalkohole, wie Cetyl*, Stearyl-, Cocceryl- oder Oieylalkohpl, sowie deren Esterj FettsSureamide, wie Aerawachse; Gemische von solchen Substanzen sowieHarz-Wachs^Gemische, ζ«Β. Damar- ™

harz, Polyäthylen- -und Celluloseäther-Wachsgemischei PoIyfithyienglykol- und Celluloseäther-Wachsgemische* Diese Fettsubstanzen haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt zwischen 40 und 10O⁰C, .

Alginsäure d) ist eine aus Seetang erhältliche kolloidale Subs'tanz, die als Hauptbestandteile Mannuron- und Galuronsäure enthält; sie kann in den verschiedenen marktgängigen Formen verwendet werden. Bei 20 υ und einem pH zwischen 6 und 8 sseist eine l$ige wässrige Lösung ihres Natriumsalzes eine Viskosität von etwa 10-1500 Gentipoise.auf."

Die festen pliarmaseu ti sehen Präparat© dez⁵ ¥orlie-Erfindung werden aaeh . an sieh bekasiB'fesn Ψ<βι?ϊähwmi s«Ba ißäeEi ms>M ein gutes ßerßiseli* @.®& Wirkstoff®

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BADORIGINAL * - 111114/1111 -

Zugabe von weiteren Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, daraus das erwünschte feste pharmazeutische Präparat, wie Tablette, Dragee etc., herstellt.

Als Granulierflüssigkeit verwendet man vorzugsr weise Lösungen von Filmbildnern, die säurebeständige, im alkalischen Milieu aber lösliche Filme bilden. Solche Filmbildner sind z.B. saure Celluloseester, insbesondere ein Celluloseacetatphthalat oder ein Salz, wie das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalz davon, oder ein Salz mit einem Triniederalkyl- oder Tri-(hydroxy-niederalkyl)-amin, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Triäthanolamin, oder ein Ester, wie ein Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butylester davon; Verbindungen dieser Art sind z.B. fm USA-Patent Nr. 2.196.768 beschrieben. Zum Zwecke ihrer Verwendung in einer Granulierflüssigkeit werden sie in einem Alkohol und/oder einem Keton, wie Aethanol und Aceton, gelöst." Andere Granulier flüssigkeiten sind z.B. wässrige Lösungen von Salzen von Carboxymethylcellulose oder von Alginsäure, wie z.B. die oben erwähnten Salze des Celluloseacetatphthalats. Als Granulierflüssigkeit kann aber auch nur eines der zur Lösung der obigen Festkörper dienenden Lösungsmittel verwendet werden, welches mit der Fettsubstanz und der Alginsäure zur Herstellung des Qranulats vermischt wird»- .·

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate

sind geeignet, die oben erwähnten Nachteile zu überwinden,

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ohne dass Hypokalämie oder Irritationen des Magen-Darm-Kanals auftreten. Ferner können durch geeignete.Variation der Zusammensetzung der unter c) bis e) genannten Bestandteile die Zerfallscharakteristika der Präparate im Magen und Darm reguliert werden. Dank dieser Flexibilität kann Jedes Präparat, sei es Tablette, Dragee oder Kapsel, wobei letztere. z.B. mit Hüllen versehene Partikel enthält, so zugeschnitten werden, dass optimale Effekte für beide Wirkstoffe a) und b) erzielt werden und diese voll für die therapeutische Wirkung zur Verfügung stehen. Zudem können die erfindungsgemässen Präparate mit Hilfe von Standardausrüstungen, die sich zur Herstellung von gewöhnlichen festen Dosisformen ( eignen, hergestellt werden.-Dies war nicht voraussehbar, stellt doch einer der Wirkstoffe, nämlich das therapeutisch verwendbare Kaliumsalz, wie untenstehend ausgeführt wird, gewöhnlich den Hauptbestandteil des erfindungsgemässen λ

festen pharmazeutischen Präparats dar und kann in Mengen bis zu 1,5 g pro Dosiseinheit enthalten sein^i.

Die erfindungsgemässen Präparate enthalten, berechnet auf das verwendete Kaliumsalz, etwa 3$ ^bls etwa 70$, insbesondere etwa 5$ bis etwa 50$ und vorzugsweise etwa 5$ bis etwa 15$ der Fettsubstanz c), während etwa 0,25# bis etwa 30#j insbesondere etwa 1% bis etwa 20$ und vorzugsweise etwa 3$ bis etwa 15$ der Alginsäure d), berechnet auf das verwendete Kaliumsalz, verwendet werden. Nichtflüchtige

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Granuliersubstanzen e) werden in Mengen von etwa 1$ bis etwa 50$, insbesondere etwa 2% bis etwa 25$ und vorzugsweise etwa 5$ bis etwa 10$, bezogen auf das Kaliumsalz, verwendet. Eine Dosiseinheit des erfindungsgemäss hergestellten Präparats, wie eine Tablette oder ein Dragee, enthält das therapeutisch verwendbare Kaliumsalz b) in Mengen, die etwa 0,1 g bis etwa 1,5 g, insbesondere etwa 0,25 g bis etwa 1,25 g und vorzugsweise etwa 0,5 g bis etwa 1 g Kaliumchlorid äquivalent sind. Die diuretisch und saliuretisch wirksame Verbindung wird in üblichen Mengen je nach Wirksamkeit verwendet; eine Dosiseinheit enthält von etwa 0,0001 g bis etwa 0,1 g, insbesondere von etwa 0,0001 g bis etwa 0,05 S davon.

.Wenn erwünscht, können die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung weitere galenisch und bzw. oder therapeutisch verwendbare Substanzen enthalten, wie weitere Hilfsstoffe, z.B. Konservierungs-, Stabilisie- - rungs- oder Netzmittel,oder Farbstoffe zur Identifikation, so wie weitere pharmakologisch wirksame, insbesondere hypotensiv wirksame Substanzen, wie Rauwolfiaalkaloide oder ähnliche Substanzen, z.B. Reserpin, Deserpidin, Rescinnamin oder den 18-0-Carbathoxy-syringoyl-reserpsauremethylester

(Syrosingopin), Hydrazinophthalazine, z.B. 1-Hydrazinophthalazin oder 1,4-Dihydrazino-phthalazin, Guanidinverbindungen, z.B. Guanethidin, Spirolactone, z.B. 3-(3-Oxo-7<x-aeetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17a-yl)-propionsäure-7-lacton (Spironc^acton), Barbiturate, z.B. die Natriumsalze der 5-

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sek.-Butyl-5-äthyl-barbitursäure oder S-barbitursäure, Protoveratrine, z.B. Protoveratrin A, oder Amine, z.B. Theobromin oder das Theophyllin-Cholinsalz.

Dabei können einzelne zusätzliche therapeutisch wirksame, z.B. hypotensive Mittel oder Kombinationen von solchen Substanzen, in den pharmazeutischen Präparaten der vorliegenden Erfindung verwendet werden. So kann man z.B. ein 3,4-Dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd a) und das f therapeutisch verwendbare Kaliumsalz b) zusammen mit einer Kombination eines Hydrazino-phthalazins und eines Rauwolfia-Alkaloids, vorzugsweise Reserpin, verwenden".^crc.eix.

Besonders wertvoll sind Präparate, welche pro Dosiseinheit das therapeutisch verwendbare Kaliumsalz b), insbesondere das Weinsäure-dikaliumsalz oder das Zitronensäuretrikaliumsalz, in Mengen, welche etwa 0,5 g bis ecwa 1 g Kaliumchlorid äquivalent sind, zusammen mit -

1) etwa 0,01 g bis etwa 0,05 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd,

2) etwa 0,01 g bis etwa 0,05 g 7-Sulfamyi-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd,

3) etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g 6-Chlor-3-cyclopentyl-

methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd, 4} etwa 0,001 g bis etwa 0,005 g 6-Chlor-3-(5-norbornen-2-yl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd, 5) etwa 0,001 g bis etwa 0,005 g 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd,

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6) etwa 0,001 g bis etwa 0,005 S ö-Cnlor^-dichlormethyl^- sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd,

7) etwa 0,001 g bis etwa 0,005 g 3-Benzyl-7-sulfamyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, oder

8) etwa 0,001 g bis etwa 0,005 g 6-Chlor-2-methyl-7-sulfamyl-3-(2,2,2-trifluoräthyl-mercapto-methyl)-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, enthalten,

" wobei beide Wirkstoffe a) und b) in ein Gemisch eingebettet sind, welches im Verhältnis zum Kaliumsalz b) etwa 5$ bis etwa 15$ der Fettsubstanz c), etwa ~$% bis etwa 15$ der Alginsäure d) und etwa 5$ bis etwa 10$ des vorzugsweise in der Granulierflüssigkeit e) enthaltenen Celiuloseacetat-phthalats oder eines der obgenannten Derivate davon enthält.

Die obigen Kombinationen l) bis 6) und 8) können folgende weitere Zusatzstoffe enthalten: l) zusammen mit etwa 0,01 g bis etwa 0,05 g 1-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid,

l) zusammen mit etwa 0,0003 g bis etwa 0,0015 g Syrosingopin, l) zusammen mit etwa 0,01 g bis etwa 0,05 g 3-(3-Oxo-7aacetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17a-yl)-propionsäure-7-lacton,

l) zusammen mit etwa 0,1 g bis etwa 0,5 g 2-Methyl-2-propyl-1s3-propandiol-dicarbamat,

l) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin oder Deserpidin,

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l) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin und etwa 0,005 S bis etwa 0,025 g Ι,Λ-Dihydrazino-phthalazinsulfat,

l) zusammen mit. etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin und etwa 0,01 bis etwa 0,05 g 1-Hydrazino-phthalat-hydrochlorid,

1) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin und etwa 0,01 g bis etwa 0,05 g 5-sek.-Butyl-5-äthyl-barbitursäure-natriumsalz, ■

2) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin und etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Protoveratrin A,

3) zusammen mit etwa 0,005 g bis etwa 0,025 g Guanethidinsulfat,

k) zusammen mit etwa 0,0005 g bis etwa 0,0005 g Reserpin, 5) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Deserpidin,

5) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin und λ etwa 0,001 g bis etwa 5 g Veratruffiytfiiitdertaniiiat,-

6) zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa 0,0005 g Reserpin, oder

8} zusammen mit etwa 0,0001 g bis etwa.0,0005 g Reserpin.

Die in der Anmeldung gemachten Mengen- und Prozentzahlen beziehen sich, sofern nicht ausdrücklich angegeben,

■ -

auf Gewichtsmengen oder -prozentej Temperaturen⁵werden in Celsiusgraden angegeben.

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1οΊ7ώ72

Beispiel 1 :

Bestandteile : (für "8000 Tabletten)

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI (F. etwa 60°, Teilchengrösse: 0,037 bis Q,044 mm) 58Ο g

Alginsäure (gereinigt, mit weniger als

3$ Aschengehalt; Teilchengrössei- 0,15 bis

0,29 mm) 174 g

Celluloseacetat-phthalat 500 g

Trikaliumcitrat-monohydrat (Teilchengrösse 1-

0,074 bis 0,25 mm) 58ΟΟ g

6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-

thiadiazin-l,l-dioxyd (Teilchengrösse:

0,149 bis 0,25 mm) , 200g

Aethanol, wasserfrei . . 750 S

Aceton, wasserfrei 750 g

Verfahren: Ausser dem Celluloseacetat-phthalat werden die Pulver durch ein Sieb (Oeffnungsdurchmesser: 0,84 mm) gesiebt und in einer Mischmaschine während 30 Minuten gemischt. Eine 25#ige Lösung des Celluloseacetat-phthalats in einem l:l-Oemisch des Aethanols und des Acetons wird zum Pulvergemisch unter Bildung eines Granulats zugegeben. Naph dem Mischen wird die feuchte Masse durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) gesiebt und in einem Of.en unter zirkulierender heisser Luft getrocknet. Das trockene Granulat wird wiederum durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) gesiebt und auf einer geeigneten Tablettierungspresse in Tabletten vonO,906 g verarbeitet.

. 1.098 U/1Q71

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Substanzen haben analoge TeilchengrÖsse und Qualität.

Beispiel 2 :

Bestandteile (für 6000 Tabletten):

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI 238,5 g

Alginsäure · l43 g ä

Celluloseacetat-phthalat 500 g

Dikaliumtartrat-hemihydrat 4770 g

6-Chlor-7-sulfamyl-3*4-dihydro-l_J2_i4-benzoth3adiazin-l,l-dioxyd 150. g

Aethanol, wasserfrei q.s.

Aceton, wasserfrei q.s.

Verfahren: Wie "in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 5 :

Bestandteile (für 3OOO Tabletten) :

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI 59,6 g

Alginsäure . 35*7 g

Celluloseacetat-phthalat 124,3 g

Dikaliumtartrat-hemihydrat 1192,5 g

6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 75 g

Aethanol, wasserfrei q.s.

Aceton, wasserfrei q.s.

Verfahren: Wie in Beispiel 1 beschrieben.

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-^l6~ 1 BI 7372

Beispiel 4 t

Bestandteile (für I5OO Tabletten) :

Glycerostearat (modifiziert) 125 g

Alginsäure . - 125 g

Celluloseacetat-phthalat 92 g

Kaliumchlorid 2500 g

' 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-

thiadiazin-l,l-dioxyd 50 g

Aethanol, wasserfrei q.s.

Aceton, wasserfrei . q.s.

Verfahren: Wie in Beispiel 1 beschrieben.'

; Beispiel 5 '· Bestandteile (für 5OOO Tabletten) :

) Glycerostearat (modifiziert) 250 g

Alginsäure - 125 g

Celluloseacetat-phthalat 125 g

Kaliumchlorid 2500 g

6-Chlor-7-sulffamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 125 g

Aethanol, wasserfrei q.s.

Aceton, wasserfrei q.s.

Verfahren: Wie in Beispiel 1 beschrieben.

1098 "U/1971

Beispiel 6 ;

Bestandteile (für 2000 Tabletten) :

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI l45 g

Alginsäure · 49,7 S

Celluloseacetat-phthalat (Teilchengrösse:

0,005 bis 0,01 mm) l49,3 S

Trikaliumcitrat-monohydrat ■ 1450 g

6-Chlor-7-sulfamyl~3,4-dihydro-l,2,4-benzo- ^ thiadiazin-l,l-dioxyd 50 g

Aceton, wasserfrei . q.s.

Verfahren; Die Pulver werden durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) gesiebt und während 30 Minuten gemischt. Das Pulvergemisch wird mit wasserfreiem Aceton granuliert; das feuchte Material wird durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) getrieben, bei 40° getrocknet und das trockene Granulat wiederum durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) gesiebt. Das Granulat wird in Tabletten von 0,897 g verarbeitet.

Beispiel 7 :

Bestandteile (für 2000 Tabletten) :

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI " 159 S

Alginsäure 47,7 g

Celluloseacetat-phthalat l65>7 S

Dikaliumtartrat-hemihydrat 1590. g

o-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dlhydro-l,2,4-benzo-

₈ U / 1 θ 7 1 ORIQJNAL INSPHCTEB 100 g

Aethanol, wasserfrei 331,4 ml

Aceton,' wasserfrei ■ 331,4 ml

Verfahren: Das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, das Dikaliumtartrat, das Gemisch des hydrogenierten pflanzlichen OeIs und der Alginsäure wird durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 0,84 mm) gesiebt und während 30 Minuten gemischt. Das Gelluloseacetat-phthalat wird im Alkohol-Aceton-Gemisch gelöst, das Pulvergemisch mit der Lösung angefeuchtet, gut durchgemischt und mit warmer Luft getrocknet. Das trockene Material wird durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1 mm) gesiebt und in Tabletten verarbeitet. . ..........

Λ Beispiel 8 : Bestandteile (für 7OO Tabletten) :

t Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI 8l,7 g

Alginsäure 42 g

Celluloseaeetat-phthalat 36Ö g

Kaliumphosphat, dibasisch 8l6,9 g

6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 35 g

Aethanol, wasserfrei * 331,^ ml

Aceton, wasserfrei 331,4 ml

Verfahren: Wie in Beispiel 7 beschrieben.

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In den obigen Beispielen kann eine äquivalente Menge irgendeiner anderen diuretisch und saliuretisch wirksamen 1,2, 4-Benzothiadiazin-lA-dioxyd-Verbindung, wie z.B. der oben, insbesondere unter 2) bis 8) erwähnten Verbindungen die in den Beispielen gezeigte Verbindung ersetzen.

Bestandteile :

Beispiel 9 :

Gemisch von hydriertem pflanzlichen OeI

(atomisiert) 20300 g

Alginsäure 6090 g

Celluloseacetat-phthalat 17500 g

Trikaliumcitrat-monohydrat . 203000 g

6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4^ thiadiazin-l,l-'dioxyd 7000 g

Aceton, wasserfrei 38ΟΟΟ ml

Verfahren: Das o-

thiadiazin-l,l-dioxyd und das Kaliumeitrat werden in einer Hammermühle, welche unter hoher Geschwindigkeit läuft, zerkleinert und durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 0,6 mm) gesiebt. Das Celluloseacetat-phthalat wird in gleicher Weise zerkleinert, aber durch ein Sieb mit einem Durchmesser der Oeffnungen von 0,7 mm gesiebt. Die Pulver werden vereinigt und während 30 Minuten in einer geeigneten Mischmaschine gemischt und durch Zugabe des Acetons granuliert. Das feuchte Granulat wird in einem Ofen bei 38° mittels ' zirkulierender warmer Luft getrocknet, in der Hammermühle

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bei mittlerer Geschwindigkeit zerkleinert und durch ein Sieb (Durchmesser der Oeffnungen: 1,68 mm) gesiebt. Das so erhaltene Produkt wird in Tabletten von 0,906 g verarbeitet.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Präparaten zur stufenweisen Abgabe eines diuretisch, und salluretlsch oral wirksamen 1,2,4-Benzothiadiaz:ln-l,,ldloxyds a) und eines therapeutisch verwendbaren Kaliumsalzes b) als Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tragermaterial, enthaltend eine Fettsubstanz e) und Algin- ™ säure d), verwendet,

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man als l,2,4~Benzothladiazin-l,l-dIoxyd a) eine Verbindung dieses Typs verwendet, die in 3,^-Stellung gesättigt oder ungesättigt Ist*

   3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als I,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyd a) das 6-Chlor- oder 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadlazin-l,l-dioxyd oder deren 3-n-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-(2-Methyl-propyl)-, 3-(2-Aethylmercapto-äthyl)-, 3-Benzylmercapto-methyl-, 3-^^>ichlormethyl-, 3~Benzyl-, 3-^-Methylbenzyl-, 3-(2-Phenyl-äthyl)-, 3-Cyclopentyl-,.3-Cyclohexyl-, 3-(3-Cyelohexenyl)-, 3-Cyclopropyl-methyl-, 3-Cyclobutylmethyl-, 3-Cyclopentyl-methyi-, 3-Cyclohexyl-methyl-, 3-(2-Cyclopentyl-äthyl)-, 3- (; -CycXape?.ty 1 -äthyl}-_r 3- (5«=.Norbor-

   nen-2-yl)-, 3-(9-Fluorenyl)- oder 3:-Theny!derivate, sowie ihre 2-Aethyl-, 2-Allyl-, 2-n-Propyl-, 2-Benzyl-döe_r 2-(2-Tqtrahydra-pyrany 1}-derivate, oder ihre 2-Methyl-3-chlor- methyl- ₉ 2-Methyl-3-(2*2,2-trifluoräthyl-mercapto-methyl)-, S-Aethyl^-dichlormethyl-, 2-Benzyl-3-chlorraethyl-odei· 2,7-Bis-n^butylcarbamyl-3-chlorniethylderivate verwendet.

   4·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als !^,^-Benzothiadiazin-ljl-dioxyd das

   dioxyd verwendet.

   5« Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, 'dass man als therapeutisch verwendbares Kaliumsalz b) ein anorganisches Kaliumsalz verwendet. '

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch ge-

   - vT Γ

   kennzeichnet, dass man als therapeutisch verwendbares Kaliuiiisalz b) das' Kaliumsalz einer organischen Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante für das erste Wasserstoffatom von 1 χ 10"² bis 1 χ 10~¹⁰ bei 25^verwendet.

   7· Verfahren nach den Ansprüchen 1-4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als therapeutisch verwendbares Kaliumsalz ein Ealiuitsala der Zitronensäure oder der Weinsäure

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   verwende BAD ORIGINAL

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   8. Verfahren nach den Ansprüchen l-4> 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, dass man als therapeutisch verwendbares Kaliumsalz d) das Trikaliumsalz der Zitronensäure verwendet.

   9. . Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Fettsubstanz e) Fettstoffe pflanzlichen Ursprungs verwendet, besonders in ihrer teilweise oder gänzlich hydrierten Form. - ■ λ

   10. Verfahren nach den Ansprüchen Ir8, dadurch gekennzeichnet, dass man Fettsäuren oder Erdalkalimetall- oder Erdmetallsalze davon als Fettsubstanz c) verwendet.

   11. Verfa'hren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Wachse natürlichen oder synthetischen Ursprungs als Fettsubstanz c) verwendet.

   12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Fettalkohole oder Ester davon als Fettsubstanz c) verwendet.

   IJ. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Fettsäureamide als Fettsubstanz c) verwendet.

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   14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Harz-Wachsgemische als Fettsubstanz c) verwendet.

   15. Verfahren nach den Ansprüchen 9-l4, dadurch gekennzeichnet, dass man Fettsubstanzen mit einem Schmelzpunkt von 40° bis 100⁰C verwendet.

   16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-15* dadurch.gekennzeichnet, dass man als Alginsäure d) ein Alglnsäürepräparat verwendet, dessen Natriumsalz in einer l^igen wässrigen Lösung bei pH 6-8 und 25° eine Viskosität von IO-15OO Centipoise aufweist.

   17. Verfahren nach den Ansprüchen I-I6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der festen pharma-

   " zeutischen Präparate eine Granulierflüssigkeit e) verwendet.

   18. Verfahren nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, dass man als Granulierflüssigkeit e) eine Lösung eines Filmbildners verwendet, der einen säurebeständigen, im alkalischen Milieu löslichen Film bildet.

   19. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Filmbildner einen sauren Celluloseester, besonders ein Celluloseacetatphthalat, oder ein Salz oder einen

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   Ester davon verwendet. '

   20. Verfahren nach den Ansprüchen 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Filmbildners in einem Alkohol, z.B. Aethanol, und/oder ein Keton, z.B. Aceton, als Granulierflüssigkeit e) verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeieh- | net, dass man als Granulierflüssigkeit e) eine wässrige Lösung von Salzen von Carboxymethylcellulose oder von Alginsäure verwendet. . ' . .

   22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Granulierflüssigkeit e) ein Lösungsmittel verwendet, welches den in Ansprüchen 18 und 19 genannten Filmbildner zu' lösen vermag.

   23. Verfahren nach den Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 3$ bis etwa 70$ der Fettsubstanz. C-) und etwa 0,25$ bis etwa 30$ der Alginsäure d), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet.

   24. Verfahren nach den Ansprüchen 17-23, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1$ bis etwa 50$ einer nichtflüchtigen Granuliersubstanz e), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet. . χ : ^

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   25· Verfahren nach den Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 5$ bis etwa 50$ der Fettsubstanz . c) und etwa 1% bis etwa 20% der Alginsäure d), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet.

   26. Verfahren nach den Ansprüchen 17-22 und 25* dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 2% bis etwa 25j6 einer nichtflüchtigen Granuliersubstanz e), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet.

   27· Verfahren nach den Ansprüchen 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 5$ bis etwa 15$ der Fettsubstanz c) und etwa 3$ bis etwa 15$ der Alginsäure d), be- ■ rechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet.

   28. Verfahren nach den Ansprüchen 17-22 und 27* dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 5$ bis etwa 105ε einer nichtflüchtigen Granuliersubstanz e), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes, verwendet.

   29· Verfahren nach den Ansprüchen 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man ausser den Wirkstoffen a) und b) weitere pharmakolpgisch wirksame, insbesondere hypotensiv wirksame, Substanzen verwendet.

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   30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekenhzeiehnet, dass man Rauwolfiaalkaloide, insbesondere Reserpin, Deserpidin oder Reseihnamin, als zusätzliche hypotensiv wirksame Substanzen verwendet.

   31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazino-phthalazine, insbesondere 1-Hydrazinophthalazin oder 1,4-Dihydrazino-phthalazin, als zusätzliche f hypotensiv wirksame Substanzen verwendet. ■

   32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine, insbesondere Guanethidin, als zusätzliche hypotensiv wirksame Substanzen verwendet.

   • -

   33-· Die in den Beispielen 1-8 beschriebenen Verfahren.

   Das im Beispiel 9 beschriebene Verfahren.

   35* Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-32 herge stellten festen pharmazeutischen Präparate.

   36. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-8 hergestellten pharmazeutischen Präparate.

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   37· Die nach dem Verfahren des Beispiels 9 hergestellten pharmazeutischen Präparate.

   38. Feste pharmazeutische Präparate zur stufenweisen Abgabe eines diuretisch und saliuretisch wirksamen 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyds a) und eines therapeutisch verwendbaren Kaliumsalzes b), enthaltend im Trägermaterial eine ψ Fettsubstanz c) und Alginsäure d). ^v

   39. Feste pharmazeutische Präparate nach Anspruch enthaltend als l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyd a) eine Verbindung dieses Typs, die in 3,4-Stellung gesättigt oder un-

   . gesättigt ist.

   40. Feste pharmazeutische Präparate nach Anspruch 38, enthaltend als l,2,4-3enzothiadiazin-l,l-dioxyd a) das 6-Chlor- oder 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4~dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd oder deren 3-n-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-(2-Me thyl-pr opyl)-,· 3-(2-Aethylmercapto-äthyl)-, 3-Benzylraercapto-methyl-, 3-Dichlormethyl-, 3-Benzyl-, 3-0-Methylbenzyl-, 3-(2-Phenyl-äthyl)-, 3-Cyclopentyl-, 3-Cyclohexyl-, 3-(3_Cyclohexenyl)-, 3-Cyclopropyl-raethyl-, 3-Cyclobutyl-methyl-, 3-Cyclopentyl-methyl-, 3-Cyclohexyl-methyl-, 3-(2-Cyclopentyl-

   . äthyl)-, 3-(l-Cyclopentyl-äthyl)-, 3-(5-Norbornen-2-yl)-, 3-(9-Fluorenyl)-oder 3-Thenylderivate, sowie ihre 2-Aethyl-,

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   2-Ällyl-, 2-n-Propyl-, 2-Benzyl- oder 2-(2-Tetrahydro-pyranyl)-·. derivate, oder ihre 2-Methyl-3~chlormethyl-, 2-Methyl-3-(2,2,2-trifluoräthyl~inercapto-methyl}-, 2-Äethyl-3-dichlormethyl-, 2-Benzyl-3-chlormethyl- oder 2,7-Bis-n-butylcarbamyl-3-chlormethylderivate. _

   Feste pharmazeutische Präparate nach Anspruch 38* enthaltend als 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyd a) das 6-Chlor-7~sulfamyl-3„4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l>ldioxyd«

   42. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-41, enthaltend als therapeutisch verwendbares Kalium salz b) ein anorganisches Kaliumsalz.

   43. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 3Ö-4l, enthaltend als therapeutisch verwendbares Kaliumsalz b) das Kaliumsalz einer organischen Garbonsäure mit einer Dissoziationskonstante für das erste Wasserstoffatom von 1 χ 10~² bis Ix ΙΟ"¹⁰ bei 25°C.

   44. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-4l, enthaltend als therapeutisch verwendbares Kaliumsalz b) ein Kaliumsalz der Zitronensäure oder der Weinsäure.

   45. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 3S-²H^ enthaltend als therapeutisch verwendbares
   Kaliumsalz b) das Trikaliumsalz der Zitronensäure.

   46. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-45, enthaltend als Fettsubstanz c) Fettstoffe pflanzlichen Ursprungs, besonders in ihrer teilweise oder gänzlieh hydrierten Form. , ^v*

   47. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-45, enthaltend als Fettsubstanz c) Fettsäuren oder Erdalkalimetall- oder Erdmetallsalze davon.

   48. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-45, enthaltend als Fettsubstanz c) Wachse natür-

   liehen oder synthetischen Ursprungs.

   49. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-45, enthaltend als Fettsubstanz c) Fettalkohole oder Ester davon.

   50. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-45, enthaltend als Fettsubstanz c) Fettsäureamide.

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   51. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-4-5 enthaltend als Fettsubstanz c) Harz-Wachs-Gemische.

   52. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 37-51, enthaltend als Fettsubstanz c) eine bei 40
   bis 10O⁰C schmelzende Substanz. .

   53· Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprü- " chen 38-52j enthaltend als Alginsäure d) ein Alginsäure- . präparat, dessen Natriumsalz in einer l#igen wässrigen Lösung bei pH 6-8 und 25° eine Viskosität von IO-I5OO Centipoise aufweist.

   54. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-53.» enthaltend einen Filmbildner, der einen saure-

   beständigen, im alkalischen Milieu löslichen Film bildet.

   55· Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-5^, enthaltend als Filmbildner einen sauren Celluloseester, besonders ein Celluloseacetatphthalat, oder ein Salz oder einen Ester davon.

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   56». Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-53,, enthaltend Salze von Carboxymethylcellulose oder von Alginsäure.

   57, Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-56,, enthaltend'etwa 3$ bis etwa 70$' der" Fettsubstanz e)-'tmd etwa, 0,25$ bis etwa 30$ der Alginsäure d), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes. * ·

   58. ' Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-57, enthaltend etwa 1% bis etwa 50$ eines Filmbild- ^v ners oder eines Salzes von Carboxymethylcellulose oder von Alginsäure, berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes.

   59· Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-56, enthaltend etwa 5# bis etwa 50% der Fettsubstanz

   c) und -etwa 1% bis etwa 20$ der Alginsäure d), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes.

   60. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-56 und 59, enthaltend etwa 2% bis etwa 25$ eines . Filmbildners oder eines Salzes von Carboxymethylcellulose oder von Alginsäure, berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes.

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   61. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-55.» enthaltend etwa 5$ bis etwa 15$ der Fettsubstanz c) und etwa 3$ bis etwa 15$ der Alginsäure d), berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes.

   62. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-56 und 6l, enthaltend etwa 5$ bis etwa 10$ eines Filmbildners oder eines Salzes von Carboxymethylcellulose - " oder von Alginsäure, berechnet auf die Menge des Kaliumsalzes .

   63. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-62, enthaltend ausser den Wirkstoffen a) und b) weitere pharmakologisch wirksame, insbesondere hypotensiv wirksame, Substanzen.

   64., Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-63, enthaltend Rauwolfia-Alkaloide, insbesondere Reserpin, Deserpidin oder Rescinnamin, als zusätzliche hypotensiv wirksame Substanzen.

   65· Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-63, enthaltend Hydrazino-phthalazine, insbesondere 1-Hydrazino-phthalazin oder 1,4-Dihydrazino-phthalazin, als zusätzliche hypotensiv wirksame Substanzen.

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   66. Feste pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 38-63, enthaltend Guanidine, insbesondere Guanethidin, als zusätzliche hypotensiv wirksame Substanzen. ·>

   67. Die in den Beispielen 1-8 beschriebenen pharmazeutischen Präparate.

   68. Die inf Beispiel 9 beschriebenen pharmazeutischen Präparate.

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