DE1595974A1 - Indolylsaeureverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Indolylsäureverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 0-(lndolyl)-glykolsäuren, Salze, Amide, Anhydride und Ester solcher Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

Rj

-OCHCOM

in welcher bedeuten:

A Benzoyl, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoyl; R₁ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; R₂ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; R^ Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrigalkylamino oder Nitro; und M Hydroxyl, Amino, Morpholine), niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkenyl-

oxy, niedrlg-Alkinyloxy oder Äthoxyäthoxy,

_AD

309886/1639

filiüe Unterlagen

sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen« das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-O-CH-CO-E

in welcher E Hydrooarbyloxy mit weniger als 9 Kohlenstoff· atomen oder Amino bedeutet und R₁, R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalihydrid umsetzt und das so erhaltene Alkalisalz mit dem Halogenid, AzId, Anhydrid, Phenolester oder Thiophenolester einer Säure der allgemeinen Formel A-H, in weloher A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-0-CH-COO-R₅

in weloher R₁, R₂, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R~ t-Butyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart von Palladium/Kohle dehydriert, gegebenenfalls erhaltene Benzylester der allgemeinen Formel

909886/1639

R₂
0-CH-COO=CH₂-^

in welcher R₁, R₂, R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert, gegebenenfalls erhaltene t-Butylester der

allgemeinen Formel

»O-CH-COO-t-Butyl

in welcher R., Rp, Rh und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, über 210 ⁰C erhitzt oder bei 25 bis 110 ⁰C in Gegenwart von Säure erhitzt, gegebenenfalls erhaltene Amide der allgemeinen Formel

R₂
O-CH=GONH,,

in welcher R₁, R₂, R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Säuren in an sich bekannter Weise in die Amide, Morpholide, niedrig-Alkylester oder Äthoxyäthylester Überführt.

BAD OFUG¹NAL

909886/ 1639

Dabei bedeutet R₁ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl mit weniger als 9 Kohlenetoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl.

In der Bedeutung von niedrig-Alkyl kann R. für Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, in der Bedeutung von niedrig-Alkoxy für Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, in der Bedeutung von niedrig- Alkylamino für Methylamino, Ethylamino oder Propylami.no, in der Bedeutung von di-niedrig-Alkylamino fllr Dimethyl amino, Oiäthylamino oder Methyläthylamino stehen.

In der Bedeutung von Amino und niedrig-Alkoxy für M können diese Reste Substituenten tragen. Zu typischen Substituenten, welche duroh M wiedergegeben werden, gehören Methylamino, Butylamino, Dimethylamine, DiEthylamino, Allylamlno, Phenäthylamino, N-Äthylphenäthylamino, Benzylamino, Anillno, p-Chloranilino, p-Methoxyanllino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, 1-Methylpiperazino, N°Phenylpiperazine l-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazine 1»Methyl-2-amlnomethylpyrrolldino, l-Xthyl-2-aminomethylpiperidino, Tetrahydrofurfurylamino, N-Phenylpiperazino, N-Carbobenzyloxymethylamino, N,N-Dimethyl-carboxamidomethyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridino, Methoxy, Äthoxy, η-Butoxy, tert.-Butoxy, Kthoxy-

909886/1639

äthoxy, Phenoxy, Benayloxy, Diphen./lnio jivjxy, ':;cJ.pheny.lme⁺hoxy, Gycloprcp„;ty, γ^- iäthylaminoäthoxy,^ -Dimethylaminoäthoxy _f Phenäthoxy, Aüyloxy, Isopropoxy, N-ß-Hydroxyäthylmorpholin, Oycloprophylmethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Cyolohexoxy, Cyclopentoxy, Gyclopropylraethoxy, p-Acetaminophenoxy, o-Carboxylphenoxy, Polyalkylalkoxy, wie Polyalkyläther von Sorbit, Mannit oder anderen Zuckeralkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in der Grundkette_o

. Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen, worin M *ine Estergruppe darstellt, die von N-(ß- Hydroxyäthyl)-piper'Λίη, N^ (|3 -HydroxyäthyD-pyrroliciin, N-(Hydroxy methyl !-.pyrrolidin, N_( β -HydroxyäthyI)-morpholin, 4-Dimethylamino-cyclohexyl,. Ii-Methyl-.2-hydroxymethyl~pyrrolir.iu -Vt ^y ι -di-hyviroxynsthylpiperidin, N-Athy1-3«hydroxy -piperidin, 3-Hydroxy-chinuclindin und H-( ρ -Hydroxyäthylj-N'-inethyl-piperazin stammte

Weiterhin umfaßt die Erfindung Verbindungen, worin M ein Metall ist, wie ein Alkali-οd§r Erdalkalilrationo

Viele der Verbindungen innerhalb des Bereichs der obigen Definition sind von Natur aus basisch und können leicht in Säureadditionssalze überführt werdeno Insbesondere sollen diejenigen Salze in den Bereich der Erfindung einbezogen sein, die pharmazeutisch verträglich sind., Solche SaIze werden durch Umsetzung zwischen einer erfindungsgemäß erhältlichen freien Ba3e und einer Säure mit einem pharmazeutisch verträglichen Anion gebildetο Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Anion" hat in Fachkreisen eine ganz bestimmte Bedeutung» Er

90988^/1639

BAD OBlGiNAL

wird als nicht fcoxl3:--i3 Anion 1.:?& and einer der einfachen bhurcri definiert, die therape .·'".· ot >ur heutralisierung \-> >. basischen Medikanenten verwendet werden_f wenn die Salze desselben therapeutisch verwendet werden sollen· Zu diesen Sau-.ren gehören sowohl anorganische als auch organische Slluren, beispielsweise Ohlorwaaaerstoffsäure. Bromwasserstoff HKure., Jodwasserstoffßäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure. Phosphor· säure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykolßäure und andere=, Die pharmazeutische Aktivität des Moleküle ist hauptsächlich eine Punktion deE* Kation-. Baa Anion dient vor allem dazu, elektrische Neutralität zu liefern-*

In den bevorzugten erfindun^sceinöß erhältlichen Verbin düngen ist A Benzoyl und in der ρ-Stellung mit Chlor substituiert_v R₁ ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl oder Äthyl, H₀ iat Wasserstoff oder niedsieo Alkyl.. R, ist Wasserstoff, R^ iet. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halopsn, Irifluormethyl oder substituiertes Amino-,

Ein kritisches Merkmal dieser Verbindungen iat dab vorliegen eines Aroyl- oder Heteroaroylrestea, der an die N-1-Stellung des Indole gebunden ist, Diese Acylgruppen tonnen weiter im aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellη Substituenten substituiert sein» Geeignete Aroylsubstituenten sind daher die Benzoyl- und die Naphthoylgruppe. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können mindestens einen funktioneilen Substituenten enthalten und in den bevorzugten Verbindungen, enthalten eie einen eolohen₀

909886/1639

Dieser Substituent kann eine Hydroxy" oder eine verätherte Hydroxygruppe, (Hydrocarbonoxygruppe) sein, wie eine niedere Alkoxygruppe, Z₀B₀ Methpxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy, eine Aryloxygruppe oder Aralkoxygruppe, ZoB- Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niederes Alkoxybenzyloxy und dergleichen,. Er kann ein Nitrorest Bein, ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor* eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, wofür typische Beispiele, die erwähnt seien? Acylamino, Aminoxyä, Ketimine, Urethane_f niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino _v Amidine, acylierte Amidine, Hydrazin, oder ein substituiertes Hydrcßim, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sindc Weiter kann er eine Mercaptcgruppe oder eine sub-= stituierte Mercaptogruppen der durch Alkylthiogruppen veranechaulichtenvirt, wie Methylthio_t Äthylthio und Propylthio und Aralkylthio oä-3.c Ary'J.thio^j-uppen, 2,B., i-senzylthic uud Ilienylthic·,. sein_s Der jJ-1—Aroy'ireet kaim gewünscht anfalle halogenalkyliert sein, wie beispielsweise mit einem TrifluoromethyliVifluoräthyl-, Perfluoräthyl- oder ß-Ohloräthylsubstituenten oder dergleichen,, acyliert, wie beispielsweise mit Acetyl-,: Fropionyl-, Benssoyl-, :?'ier>ylacetyl-, Trifluoracetylgruppen uiid dergleichen ^3y".grup];.en₃ oder er kann einen Halogenallcoxy- oder Halogenalkylthiüsubstituenten enthalten _c. Außerdem umfaßt die Erfindung Verbindungen,, worin der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyi-, Cyanc-s Sulfonamido- oder Dialkyl sulfonamide-Rest enthält» Weiter kann er einen Garboxysubstituenten oder ein Derivat davon» wie ein Alkalisalz oder einen niederen

_c BAD ORIGINAL

909886/1639

Alkylester des Carboxylates oder ein Aldehydderivat der durch Acetale oder Thioacetßiß . eratiFCiniulichten Art enthalten» In den bevorzugten Verbindungen ist der N-i-Aroylreat Benzoyl und der funktioneile Substituent ist in der p-Stellung des sechgliedrigen Ringesc

Wie erwähnt, kann die N-1-Gruppe ein Heteroacylsubstituen"t sein, genauer ein Heteroaroylsubstituent der Formel

Het-C-

Il

worin Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet, der Teil eines kondensierten Ringsystems mit weniger als drei kondensierten Ringen sein kann_o

Die erfindunp-sgemäß erhältlichen Verbindungen können ale Derivate von Glykolsäure betrachtet werden, worin das Wasserstoff atom der α-Hydroxylgruppe durch einen Indolylrest ersetzt ist- In den Bereich der Erfindung sind auch Glykolsäureierivate einbezogen» in welchen ,ein Wasaerstoffatom am (^-Kohlen stoffatom durch eine Alkyl- oder Ihenylgruppe ersetzt ist-, Solche Verbindungen können als G-(Indolyl)-«C-alkyl-glykolsäuren bezeichnet werden, und werden hier so bezeichnete

Die 2-Stellung des Indolringkernes (R- in der obigen Formel) kann Wasserstoff sein, doch liegt in dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen vor. Niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyi oder Butylj sind am zufriedenstellendstem

909886/1639

Die folgenden Verbindungen Bind typisch für die Verbindungen im Bereich der Erfindung«. Mfcsc und andere können aus bekannten oder leicht herstellbaren Ausgangematerialien nach den später beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden,

tertο-Butyl-0-β-(p-chlorbenzoyl)«5~methoxy-3-indolyl)-glykolat j

Benzyl-Q-0~(p-methoxybenBoyl)-5~fluor-3-indolyl3-glykolatj ,

0- [i-Benzoyl-2-methyl-5--iaetho:iy-3-inäoly3y[ -glykolaäurt ι

Allyl-o- [J-(p-methylthiobenaoyl)-5-äthoxy-3-indolyl] glykolat j

Phenyl-0-Q-(1-naphthoyl)-2~äthyl~5-nitra~3-indolyi)«<<» propyl-glykolat;

lI.,N-Dläthyl-0-Q-(p-chlorbenzoyl)-2~methyl-3-indolyl]-gly kolamidi

p~0hlorphenyl-0«|3-(2-thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-^(-me thy 1-gly kola t j

β-Diäthylaminoäthyl-O-jJ-vp-chlorbenzoyl)-2-methyl-5=-methoxy-3-indolyy-glykolat-hy dr ochlorid j'

indolyl]-glykolat-citratο

J)Xe 0»>p-(Aroyl- oder Heteroaroyl)~3-indoly£|-glykolaauren und die hier beschriebenen Derivate davon werden durch Acylierung der O-ß-IndolylJ-glykolsäure oder des Esters oder Amide mit den gewünschten Subetituenten am Indolylkern und/oder amdk-Kohlenstoffatom der substituierten Glykolsäure oder des

309886/1639

Derivats synthetisiert_s Vorzugsweise wird die AcylJ.er uv m einem fister oder Amid-Dsrivat der Glycolsäure durchgeführt, In denjenigen Fällen, wo man die freie Säure haben will, kann der Ester unter geeigneten Reaktionsbedingungen in die freie Säure überführt werden* Es wurde beobachtet» daß der i~Aroyl oder-Heteroaroylsubstituent leioht unter Bedingungen hydrolysiert wird, wie sie normalerweise zur Verseifung eines Esters zur freien Säure angewandt werdem Aus diesem Grund muß bei der überführung der Säureester in die entsprechenden freien Säuren sorgfältig verfahren werden. Es wurde gefunden, daß eine bequeme Methode zur Bewerkstelligung dieser Umwandlung die Acylierung des Benzylesters und die anschließende hydrierende Abspaltung der Benzylgruppe umfaßt Alternativ können andere Ester, wie die tert.-Butylester, welche der selektiven Entfernung durch eine andere Behandlung, wie Erhitzen, über 21O⁰C oder durch Erhitzen bei 25 - HO⁰C in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Aryleulfonsäure oder anderer Säuren zugänglich sind, verwendet werden* Wenn anstatt eines Esters die Amide dieser Säuren hergestellt werden, werden die freien Säuren durch Umsetzung der Amide mit einer stöchiometrischen Menge von salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel gebildet,

Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt„ indem die als Ausganrsmaterial benutzte & f'3-indolyl}-niedrtgaliphatische Säure mit einem Alkalihydrid* wie Natriumhydrid, behandelt wird, um beispielsweise ein Natriumsalz zu bilden₀

... q 309886/163

und dieses Sale in innigen Kontakt mil·· e-lrem Arayl- oder Heteroaroylsäurehalogenid In einem wasserfreien Lösungsmittel« medium gebracht wirdo Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylfomamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol ρ verwendete Vorzugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt» doch können auch tiefere Temperaturen angewandt werden, wenn die besonderen Reaktionakomponenten übermäßig empfindlich gegen Zersetzung sind -

Eine Alternativmethode zur Acylierung der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines Phenolesters der Acylierungssäure, wie des p-tJitrophenylestersc· Letzterer wird durch Vermischen der Säure und von p-Nitrophenol nd Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dioyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran, hergestellt* Der sich bildende Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Nitrophenylester aus dem Filtrat ge-= Wonnen-, Alternativ kann auch das Anhydrid, Azid oder der Thiophenolester der Acylierungssäure verwendet werden,- Was auch immer verwendet wird, wird die Acylierung der als Aus» gangsmaterial verwendeten 4^3-Inäolyl)«-niedrig~aliphaiischen Säure erreicht, indem man ein Natriumeala dieses Materials mit Natriumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel bildet und den Hitrophenyleeter zugibt<,

Die 4(1-Aroyl oder -HeterearoyX-3~indoly1)—niedrig— aliphatischen Säureverbindungen gemäß der Erfindung haben einen hohen Grad an antiinflammatorischer Aktivität und sind wirksam zur Verhütung und :':nhibierung der Bildung von Granu-

BAD ORIGINAL

909886/1639

lationsgewebe₀ (Jewiaee von diesen besitzen dieee Aktivität in hohem Maß und sind von Wert bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und dergleichen Zußt welche auf eine Behandlung mit antiinflommatorischen Mitteln aneprechen.> Außerdem haben die erfindungsgemäß erhulti^cher Verbindungen einen wertvollen Grad an antipyretisoher jkti/i · tat ο Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale·· i>j-;'i.?' ^;ing selbstverständlich von der besonderen verwendeten Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt» Die optimalen Mengen dieser erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die auf solche Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes 8b _T doch sind orale Dosierungen bevorzugte:«:· Verbindungen im Bereich von 1,0 - ?ooo iue: £e Tag wertvoll zur Kontrolle von arthritischen Zuständen, je nach der Aktivität der besonderen Verbindung und der Reaktionen empfindlichkeit des Patienten-,

Die Indolylglykolsäure und deren Derivate, die als Aus« gangsmaterial in der oben erörterten Reaktion verwendet werden, haben die Formel:

0-CHO OE

^BAD ORIGINAL

909886/1639

worin R₁ Rp₉ R* und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und E einen Hydrocarboxyrest mit weniger ale 9 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NH₂ darstellt« Sie können auf versohiedene Weise synthetisiert werden» Zu besonders wertvollen Auegangematerialien, die zur Herstellung dieser Ausgangemateria lien verwendet werden, gehört Anthranilsäure und deren Derivat· ₀

Die folgende Reaktionsfolge erläutert eine Arbeitsweise unter Verwendung von Anthranilsäure oder deren Derivaten» (In dieser Folge und in jeder der folgenden Reaktionsfolgen sind die Bedeutungen für A, R₁, R₂, R₅, R₄, H und S die gleichen wie oben, wenn niohts anderes angegeben Ist«)

CH₅COOl

COOCH,

+ ClCH₂COOOH₃

,COOCH,

t-BuOH

C * ft	R
CH	R
»0
3

COOCH₅

H-CH₂COOCH₅ CH₅

HaOH.

esa

COOBu-t

COOCH,

H-OH₂OOOCH₅

NaOCH,

ClCH₂COOCH₂C₆H₅

BAD 909886/1639

00H₂OOOOH₂OgH₅ , ^β00Β«-* TOrme

ίΠ

"¹V

OCH₂COOCH₂C₆H₁

1) Acylierung

2) H

— OCH₂COOH

In der ersten Stufe der obigen Reaktionefolge wird Anthranilsäure oder ein niedrig-Alkylester davon, die weiter am Phenylring, wie angegeben, substituiert sein kann., im.t einer organischen ol-Halosensäure oder einem niedren Alkylester davon umgesetzto Diese letzteren Verbindungen können al3 Derivate von Essigsäure bezeichnet werden- So können <j(-Chlor« propionsäure und -ester als dr-Methyl-c^-ohloressigsäure ^odor -ester, und «/jrBrom-p-phenyl-pxopionsäure als cK-Eensyl-c/ -bromessigsäure oder -ester'betrachtet werden.

Die Reaktion wirt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel_f wie Wasser oder einem organischen Lösung an itteX * yorzu_;{.ewaiae einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bsi siner erhöhten Temperatur, Z₀B. etwa 70 - etwa 120° C durchgeführte Es ist am zweckmäßigsten, das Reaktionsgemisch etwa 4 bis etwa 48 Stunden zum Rückfluß zu erhitzen^, Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewandt werden^ Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalischen Reaktionsmittele

909886/1639

wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder ■-Karbonat durchgeführt werden,, um die als Nebenprodukt gebildete Stiure zu. neutralisieren-I)as -Produkt kana ο Ji ;}ede zweckmäßige Weise isoliert werden? beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation oi?r c ατοϊι iJöBungeiraittelextraktion- Ss kann gewünschtenfalls nacn irgendeiner der üblichen Methoden« wie Ghromatographieren oder Kristallisation gereinigt werden.

Die Acylierung der substituierten Aminogruppe wird in üblicher Weise durchgeführt₀ beispielaweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylhalogenid, zweckmäßiger«· weise -Chlorid oder -bromicL Die Reaktion kanu mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen,, Es ist bequem, einen Überschuß an Anhydrid als Lösungsmittel zu verwenden« Die Anfangsreaktion ist in den meisten Fällen exotherm und kann etwas Kühlung er. fordern,, Vorzugsweise versichert man sich jedoch einer möglichst vollständigen Her.κ.ί;1 on, inddm man die lieaktion unter Wärme beendet* Es ist ara bedien, einen Überschuß des Acylierungsmittels zuzugeben und auf etwa 6O⁰C - etwa 100⁰C etwa 1/2 bia etwa 2 Stunden zu erwärmen.^ Das Produkt kann auf ;Jea* 3weck=> mäßige Weise isoliert und gereinigt werden*

Der Ringscb;..;.j zur Bildung der in i-Stellung acylierten Indoxylsäure wir/ ■ .^oh eine intramolekulare Esterkondensation bewirkt, wobei Methylalkohol auB dem Methoxyteil der Carbomeiihox/^ gruppe und dem »<"«Wa8serstoffatom der Carbmethoxymethylenamino=- gruppe in Gegenwart eines basischen Reagens gebildet und ab= gespalten wird,- um ein Zwischenprodukt zu bilden, das sich unter Bildung der gewünschten Verbindung umlagert? Es ist

- 14 - 9 0 9 8 8 6/1639

BAD ORIGINAL

159597*

Ab

am zweckmäßigsten, die Reaktion einfach zu bewirken« indem man die Verbindung bei etwa 25°C bis etwa 35°C etwa 1/2 bis etwa ? Sturden in einem niederen Alkenol stehen läßt, der ein Alkalialkoholat enthält. Natriummethylat in Methanol ist besonders geeignet.

Ein Alternativverfahren für den Ringschluß, das eine Ν,Ο-Diacylverbindung, beispielsweise Methyl-1,3-diacetyllndoxylsäure, liefert, besteht im Erhitzen der Ausgangsverbindung, beispielsweise der oben gezeigten N-Acetyl-phenylglycin-Verbindung, mit dem Anhydrid einer niederen Säure und einem Salz einer niederen Alkansäure. Bei flüssigen Anhydriden, wie Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, verwendet man vorzugsweise einen Überschuß des Anhydrids als Lösungsmittel. Alternativ kann ein reaktionsinertes organisches Lösungsmittel verwendet werden» Eine bevorzugte Reagenzkombinution 1st Essigsäureanhydrid und wasserfreies Natriumacetat. Welche Kombination an Reagenzien auch verwendet wird, beträgt der bevorzugte Bereich von Temperatur und Zeit etwa 100⁰C bie etwa 200°C für eine Zeitspanne von etwa 15 - 45 Minuten„ Es können längere Reaktionszeiten angewandt werden, doch werden im allgemeinen unerwünschte Mengen an Nebenprodukten gebildet.

"lsiellgültig, ob ein Mono- oder ein Diacylat gebildet wird, besteh*; die nächste Stufe in der Hydrolyse der Acetylgruppen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Wasser unter Verwendung einer gelösten Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalioxyds, -hydroxyds oder -karbonats, durchgeführt. Die bevorzugten

- 15 «

909886/1639

BAD ORIGINAL

alkalischen Reagenzien sind Natrium- und Kaliumhydroxyd_a Die Hydrolyse wird bei einer erhöhten temperatur, beispielsweise etwa 60⁰C bis etwa 100⁰C, am zweckmäßigsten durch etwa 15 - 30 minütlges Erhitzen zum Rückfluß, bewirkt, Eine inerte Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff? hilft dazu, Nebenraaktionen auf ein Minimum zu bringen, ist jedoch nicht erforderliche Das Produkt kann auf jede zweckmäßige Weise isoliert werden Es kann beispielsweise aus der wässrigen Lösung extrahiert werden» nachdem das alkalische Reagenz neutralisiert wurde_e Alternativ kann dae neutralisierte wäesrige Gemisch bei niederem Druck destilliert werden, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand kann mit eiskaltem Wasser gewaschen werden? um das Salz zu entfernen_c oder in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Salz unlöslich ist, aufgenommen werden*

Der terti-Butylester wird dünn Umsetzung der freien Säure mit tert,,-Butanol gebildete Die Reaktion wird am besten unter Verwendung eines saueren Katalysators und von wasserfreiem Alkohol in einem Lösungsmittel, wie Benzol, das ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet, durchgeführt₃ Das sich während der Reaktion bildende Wasser wird so im MaQe seiner Bildung abdestilliert ο

Der GIy kol säure teil des Moleküls wird als nächst ee durch Umsetzung zwischen dem tert^utylindoxylat und einem Ester einer oMJalogenessigsäure, a-Diazoessigaäure oder einer AlkyΙο der Phenyl- oder Benzyl-substituierten Essigsäure augefiigt (es sei darauf hingewiesen, daß wie oben erwähnt, Propionsäure

¹⁶ ~ 909886/1639

BAD

159597A

und andere Säuren als Derivate von Essiguäure betrechtet werden können). Biese Reaktion wird vorzugsweise bei einer tiefen lempe ■ ratur, z.B., etwa 5⁰C - etwp. T¹O⁰C, in eitlem rd. ader er '.1¹CUnOllösungsmittel» welches das Vc.cioi'yla t enthalt durch; "?führt,, während langaam ein Alkalialkoholat, vorzugsweise das dem gewählten Alkenol entsprechende Alkoholat_y zugegeben wird. Zu bevorzugten Paaren gehören Katriumäbhylat in Äthanol und Kalum-tert.-butylat in terto-Butanol, doch eignen sich auch andere,, Das Produkt kann nun auf jede zweckmäßige Weise isoliert werden

Es ist ersichtlich, daß diese Stufe dar synthese eine vorteilhafte Stelle bildet, um das Endprodukt abzuändern. Wenn man daher einen Essigsäureester verwendet, wird letztlich ein Glykolat gebildet, wenn man jedoch ^ -Chlorpropionsäure (c^-Chlor-^-methylesBigsäure) verwendet, ist das Endprodukt ein d-MethylgXykolsäureaerivat-.

Eb ist auch möglich,, das Esterderivat zu variieren_o So kann an Stelle eines Benzylesters ein Methyl-.« £thyl-, Propyl- oder anderer Ester gebildet werden, indem man das geeignete C^~" Halogenacetat verwendet-,

Die Entfernung der Garbo-tert.-butoxy-Gruppe an der 2-Stellung des Indolylkernes liefert die gewünschte 0-(3-Indolyl)-glykolsäure oder deren Derivate Dies kann durch Pyrolyse bewirkt werden, beispielsweise durch Erhitzen über 20O⁰O in Gegenwart von Scherben von porösem Tonteller oder eines anderen Katalysators mit großer Oberfläche, wie gemahlenem Glas« Es 1st am

■ - 17 - 909886/1639

in einer inerten - unospnäre, rie Sticket off i.u pjroLyoieren, um Ne"benrei-'"tionen auf einem Minimum ?u halten ^r inor bevorzugten Methode äur Durchführung der Reaktion wirci riie Yer bindung innig mit dem Katalysator gemischt und die Temperatur lanesam erhöht_t bis die Zerüetzung ersichtlich isto Die Zersötzungatemperatur wird aufrecht ei ν al fen, bis die Keaktion beendet ist.-. Obwohl die Temperatur und Zeit der Heaktion mit dem Produkt schwanken, reicht im allgemeinen eine Temperatur von etwa 200⁰C bia etwa 21O⁰G für etwa 1-2 stunden aue.

Diese Erörterung zu Zwecken der Illustration richtet eich awar vor allem auf die 2-0arbo-terto-butoxy-V'er'hindungeh_? doch ist ersichtlich, daß die Synthese nicht darauf beschränkt ist.. Für den Fachmann Bind viele Abänderungen ersichtlich*

Die letzte in der obigen Synthese gezeigte Stufe ist die Acylierung und die anschließende yn1;.fernun* äer Be.rsylgruppe durch Hydrieren ι Tt^s s Resktici wird nur a-.ircligeführt, wenn man den Benaylester als Zwischenprodukt haben will« Sie wäre unnötig,, wenn das Endprodukt als Benzylester verwendet wird₀ Der Benzylester kann beispielsweise als Zwischenprodukt zur Herstel-= lung der freien Säuren verwendet werden* die ihrerseits bei der Herstellung der anderen Ester oder Amide verwendet werden können₀

Anstatt einen Benzylester herzustellen, ist es oft bequetflp einen tert-Butylester herzustellen und die Estergruppe pyrolytisch mit der Entfernung der gleichen Grupps in der 2-Stellung zu ent« ferneno

Da, wie schon erwähnte die 1-Acylgruppe am Indol gern leicht unter den normalerweise zur Verseifung von Estern ange-

.-- ^; ' _Ίβ 909886/1639

wandten Bedingungen hydrolysiert wird, sind die obenerwähnten Benxy'}- und tert-fu'^;;yleater besonders brauchbare Die tert-Butoxy- und ßenzyloxygruppen können uji*er nioht hyörolytisohen Bedingungen tinti'ernt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Ester können auf verschiedene Weise hergestellt werden₀ Die Ausgangsverbindungen können mit der gewünschten Estergruppe substituiert seine Alternativ kann die freie Säure anfänglich durch Einwirkung eines milden DehydratisierungsmittelSg wie Dicyclohejrylcarbodilmi-I* in ein symmetrisches Anhydrid überführt werden, Diese Arbeitsweise bildet auch die bevcrzugte Methode zur Herstellung von Anhydriden innerhalb des Bereiches der Erfindung- ke Anhydrid wird dann mit dem gewählten Alkohol umgesetzt, um den gewünschten Ester zu bilden-. Diese letztere Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer nicht hydroxylgruppenhaltigen Ease, wie eines teft- Allylamine*, oder von Pyridin und dergleichen

Estsi' können auch räch der gleichen Reaktion unter Verwendung gemischter Anhydride hergestellt werden₀ Solche gemischte Anhydride werden duroh Umsetzung einer freien Säure mir einer nioht hydrolytischen Base, wie oben erwähnt, gebildete Das gemischte Anhydrid wird durch umsetzung des erhaltenen Aminsalzes mit einem Alkyl-* oder Arylchlorformiat, Phosphorozychloridp Thionylchlorid oder einem ähnlichen Reagenz erhalten.,

Die Amide gemäß der Erfindung können entweder vor der Acylierung der 1«Stellung des Indolkernee hergestellt werden,, oder die acyllerte Verbindung kann über die freie Säure in das

¹⁹ ~ 9098 86/163 9

8AD ORIGINAL

Amid über führt; Ter-ieno' Die Amide werden durch Umsetzung des Sfiurehalogenids (ζ*Βο des Chlorids» oder eines gemischten Anhydrids mit Anuaoniak oder den £?wünsohten Amin gebildet* Selbstverständlich muß bei Verwendung von Ammoniak die Acylierung an der 1-Stellung durchgeführt werden, bevor das Amid gebildet wird ο

Die Säure kann, wenn sie in der l-Stellung acyliert ist. bequem durch Umsetzung mit einem terta-Amin und anschließend einem anderen Säurehalogenid als einem Alkylchlorformiat in ein gemischtes Anhydrid überführt werden- Wenn die Acylierung erst nach der Bildung des Amids durchgeführt wird, kann die in 1-Stellung unaübstituierte Indolylverbindung direkteren Methoden unterworfen werden, wie der Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder einen ähnlichen Keagenz₃ um das Säurehalogenid zu bilden- Oiese gemischten Anhydride_r gleichgültig ob sie in 1-Stellung unsubstituiert sind oder nicht, werden dann mit den gewünschten Aminen umgesetzt, um erfindungsgemäS die Amide zu bilden-,

Eine noch andere allgemeine Methode, die zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angewandt werden kann, wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

KaBH,

- 20

909886/1639

BAD OFUG'NAL

159597A

GOCl

OH

ClCH₂C00BU"t

0CH₂C00Bu-t

Wärme

Pd/σ

-OCH₂COOH

β— 0CH₂C00Bu-t

In der erst en Stufe der Reaktion wird ein Indoxyl zu einem 3-Hydroxy-indolin reduzierte Das Indoxyl kann gemäß der oben allgemein erläuterten Arbeitsweise hergestellt werden, indem man den tert.-Butylester von Indoxylsäure bildet und pyrolyeiert» Die Reduktion wird unter Verwendung eines Alkallborhydrids durchgeführt ο Bel einer bevorzugten Arbeltsweise wird das Indoxyl

- 21 -

909886/1639

ßAD OBtQiHAL

in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkenol, aufgenommen, und eine waiir-rige Lösung ve η ^·;γ nm:borfr;ydrid oder eine Lösung von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol wird zugegeben, während man die Temperatur.bei e+wa 25⁰G - etwa 4-0 G hält. Einige Indoxylverbjndungen können F; λ; ..cen erfordern, beispielsweise auf etwa 70°C, um die Reaktion zu beenden. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Reduktionsmittel angewandt. Die Borhydridlösung kann durch Zugabe eines alkalischen Reagenz, wie 0,2 η Natriumhydroxyd stabilisiert werden. Am Ende der Reaktionszeit wird das überschüssige Borhydrid durch Säure zersetzt und das gewünschte Produkt gewonnen.

Die Acylierung an der 1-Stellung wird durch Behandlung des 3-Hydroxyindolins mit einem Säurenalogenid, zweckmäßigerweise einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem tert.-Amin, wie Fyridin, durchgeführt. Die Aktivität des an ein heterocyclisches Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatoms ist derart, daß nur geringe Störung vom Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe erfolgt.

Als ι Wehstes wird die 1«acylierte Verbindung durch. Umsetzung mit einer «t-Halogenessigsäure gemäß der oben, beschriebenen Arbeitsweise in ein Glykolsäurederivat überführt. Wie in der oben beschriebenen Arbeitsweise bildet diese Reaktion eine zweck-

mäßige Stufe, bei welcher das Endprodukt durch geeignete Wahl des Essigsäurederivates verändert werden kann.

Das so gebildete Indolinderivat der Glykolsäure wird als nächstes zu einer IndoXylverbindung oxydiert. Dies wird

- Zk - 909886/1639

. . ^ ■;■--■ . BAD ORIGINAL

zweckmäsaig durch Dehydrieren Bit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle« bewirkt. Bei einer bevorzugten Methode wird das Indolin in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungemittel, wie Xylol« aufgenommen, das etwa das halbe bis das gleiche Gewicht an Nickel wie an 5#igera Palladium auf Kohle enthält, und das Gemisch bei einer erhöhten Temperatur, d.h. etwa 50 ⁰C bis etwa 150 ⁰C, vorzugsweise unter RUckflusa etwa 2 - etwa 6 Stunden, gehalten. Am Ende dieaer Zeitspanne wird daa Nickel durch Filtrieren entfernt und daa gewünschte Produkt durch Entfernung dea Lösungsmittels durch Destillation unter niederem Druck gewonnen -

Die durch die vorstehende Reaktion gebildete Verbindung liegt im Bereich der Erfindung. Sie ist ala tert.-Butylester gezeigt. Durch geeignete Wahl dea in der Reaktion verwendeten Esterderivate der Eaaigaäure können auch andere Eater gebildet werden. OewUnachtenfalla kann der tert.-Butyleeter durch die oben beschriebene pyrolytiache Methode in eine freie Säure Überführt werden, und die so gebildete freie Säure kann in einen anderen Ester oder in ein Amid, Anhydrid oder ein Salz gemäss der Erfindung Überführt werden.

Eine noch andere Arbeitsweise, welche zur Heratellung von Auegangsmaterialien verwendet werden kann, die brauchbar zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Endprodukte sind, ist duroh die folgende Reaktionsfolge erläutert, worin R₅ einen niederen Alkylreat darstellt.

- 25 -

909886/1639

SAD ORiGiNAt.

CH₂C-R₁

Br,

OCH₂COOCH₃ CHCR

OCH₂COOCH₃

In der ersten Stufe der oben dargestellten Reaktionsfolge wird ein l-(2-Hitrophenyl)-2-alkanon, wie l-(2-Hitrophenyl)-2-propanon am Kohlenstoffatom Hr» 1 durch Umsetzung mit molekularem Halogen, wie Brom, halogeniert»

Bei einer bevorssugten Modifikation der Reaktion wird ein molarer Überschuß von molekularem Brom langsam zu einer Lösung des Alkanons in einem reaktionainerten organischen Lösungsmittel, wie einer niederen Alkansäure_p beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure ₉ zugegeben* Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa - 5°C bis etwa 1O⁰O gehalten Das gewünschte Produkt bildet sich und kann beispielsweise durch Eingießen in Wasser, vorzugsweise bei etwa 5⁰C_? und Extrahieren mit einem Lösungsmittel? wie halogeniertem Alkan_:

BAD ORIGINAL

■ ^:i'^;: 9 0 9 B 8 6 / ) 6 3 9

beispielsweise Chloroform oder Äthylenchlorid, isoliert werden. Nach Entfernung des Lösungsmittels, vorzugsweise nach Trocknen» hinterbleibt das gewünschte Produkt als Rückstände

Dann wird die halogenierte Verbindung durch Umsetzung mit einem Glykolsäureester, wie dem oben gezeigten Methylglykolat, in ein Glykolsäurederivat überführt-. Aue Zweckmäßigkeitsgründen können dieee Verbindungen als ässigsäurederivate betrachtet werden,, Ein Ester von ^-Hydroiypropionsäure («f-Methyl-ot-hydroxy-essigsäure) ergibt letztlich den entsprechenden Ester einer ά-methylsubstituierten 0-(3-Indolyl)-glykolBäure, Wie in der oben gezeigten Reaktionsfolge, bietet diese Stufe eine Möglichkeit, das letztliche Reaktionsprodukt duroh geeignete Wahl des Hydroxyessigsäure-Derivates zu variieren.

Die nächste Stufe in der Synthese ist die Reduktion der Hitrogruppe unter gleichzeitigem RingsohluS« Dies wird am besten unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Niokel bewirkt, Die Hitroverbindung wird in einem reaktions-' inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol ₉ beiepieleweise Methanol oder Äthanol, aufgenommen, in dem der KataIy^ sator suspendiert ist* Molekularer Wasserstoff wird durch das Reaktionsgemisch bei etwa 25 - etwa 35⁰C geleitet, Die Reaktion kann unterstützt werden, indem man den Wasserstoff unter Druck hält, beispielsweise bis zu etwa 4,2 kg/cm² (60psi),doch können auch Bedingungen normalen Drucks angewandt werden. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration kann das gewünschte

909 £ 8S/1639

159597*

Produkt auf jede zweckmäßige Weise gewonnen werden«

Das so gebildete 0~(3-Indolyl)-glykolat kann gemäß den oben beschriebenen Arbeitsweisen verwendet werden, um die erfin» dungsgemäß erhältlichen Endprodukte zu bilden«

Die Synthese verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung, die am Indolring-System einen 5-Subatituenten aufweisen,, der ein Stickstoffatom an den homooycliscben Ring des Indole gebunden enthält, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitro-Verbindung» Diese wird in den gewünschten Subetituenten überführte Eine solche Umwandlung kann vor oder nach Acylierung der 1-Stellung durchgeführt werden, je nach dem Ausmaß, in welchem der gewünschte 5-Substituent die Acylierung stören kannο Wenn eine βοlohe Störung möglich ist, sollte die 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt und die Hitroverbindung später in den gewünschten 5-Substituenten überführt werden* Eine solohe Überführung kann auf verschiedene Weise durchgeführt wardens Die Reduktion et er 5-Nitrogruppe ergibt die 5-Aminogruppeo Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- und Dialkylaminogruppeno Wenn das Alkylhalogenid eine Dihelogenalkylengruppe ist (ZoB_o l_f4-Dibrombutan), wird ein haterooycliaoher Ring, wie Pyrrolidino, gebildete In entsprechender Weise ergibt Bis-ß-chloräthyläther eine N-Morpholino-Verbindun£ · ¹He Alkylierung kann euch gleichzeitig icit der Reduktion vxröh.-_:<3führt werden, beispielsweise mit Pormalitjhy: and Wasserstoff Die Acylierung kann in entsprechender Weise -m den 5-Amino=· Verbindungen oder den 5-Nitro°Verbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion} durchgeführt werden« um 5«Aeylamido~Verbindungen au

BAD ORiGfNAL

9 09886/1639

159597A

ergeben- Die 5-Aminogruppe ke η mit Xsocya:■:.'. ten uaifi-.se uZ'5 werden, um 5-Ure 1 do-Verb indungen zu er^ebei«

Die oben dargelegten Arbeitsweisen können etwas abgeändert werden, ohne sich aus dem Bereich der Erfindung zu entfernen O

Metallsalze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze gemäß der Erfindung werden am zweckmäßigsten hergestellt, indem die freie Säure zu einer wässrigen Lösung der Base, wie Natrium·;, Kalium- oder Bariumhydroxyd, zugegeben wird-, Naoh Verdampfen des ffaaeers bleibt das gewünschte Salz als Rückstand zurücko

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken,

Beispiel 1

Dimethyl-N-aoetylphenylglyoin-O-carboxylat

Eine .Lösung von 5oo g Meth'ylanthranilat und 180 g Methylchloracetat in 6oo ml Methanol wird 6 Tage lang zum Bückfluß erhitzt„ Das Methanol wird durch Destillation entfernt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform und Wasser geschüttelt ο Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit wässrigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschene Das Chloroform und nicht umgesetzte Auegangsprodukte werden durob destillation bei niedrigem Druok entfernte iier Rückstand wird in 6oo ml 95#i«es Äthanol gegossen und bei etwa 25⁰C stehengelassen* bis Kristallisation

909886/1639

erfolgt ο Die Kristalle von Dimethylphenylglycin-O-carboxylat werden gesammelt und mit kaltem Äthanol gewaschen.

50 g des rohen Esters aus der vorstehenden Herstellung werden gründlich mit 35 g Acetylohlorid gemischt» Nachdem die anfänglich heftige Entwicklung von Chlorwasserstoff nachgelassen hat, wird das Gemisoh 1 Stunde bei etwa 90⁰C erhitzt, Das Gemisch wird dann in loo ml Wasser gegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert und das Extraktionslödüngemittel duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, und ausreichend Wasser (etwa loo ml) wird zugegeben, um eine andauernde Trübung zu erzeugen Die Zugabe von Impfkristallen und Schütteln bewirken, öa2 sich das Produkt in kristalliner Form abscheideto Naoh mehrstündigem Stehen bei etwa O⁰C wird das Produkt abfiltriert =.

Unter Verwendung der geeigneten Anthranilate und ck-Halogen= essigsäurederivate werden in entsprechender Weise gemäß der vorstehenden Arbeitsweise die anschließend aufgeführten N-Acety1-derivatverbindungen erhalten Die Verbindungen sind zwar als Methylester aufgeführt, doch werden selbstverständlich die anderen Ester ebenso wie andere N-Acylderivate in entsprechender Weise hergestellte Aus Zweckmäßigkeitsgründen sind die Verbindungen als Derivate von Glycin aufgeführte Das System ist unter Bezugnahme auf die folgenden Formeln leichter verständlich,-welche Dimethyl-N-acetylphenylglyein-O-carboxylat (I) und Dimethyl-N-acetylphenyl^-methyl-glycin-O-carboxylat (II) ο

309886/1639

159597

GOOCH,

N - CH₂GOOCH₅

C=O

CH,

(D

COOuII,,

N OHCOOUH₅

0*0 CH₅

Ah₅

ill)

Die Substituenten am Phenylrin? #-\-' eines Systems auf der Grundlage von Anthranilsäure r.umeriart_o Gemäß dem System ist 3-Nitro-anthranilsäure 2-Amino~3-nitroben~ zoesäurec Bei Anwendung dieses Systems auf die Phenylglycine ist die folgende Verbindung Dimethyl<-N-aeetyl-(5-methoxyphenyl )-glycin-O-carboxylat:

OH, 0

COOCH

Dimethyl-Dimethyl- Dimethyl-Dimethyl-Dimethyl-Dimethyl-Dimethyl-Dimethyloarboxylat}

NHCH₂COOCH₅ CH,

•N-acetyl<~i^t5=flUürphenyl)~giycin-O-carboxylati •N-acetyl-(5-methylphenyl)-glycin-0-carboxylat} ■N-aoetyl-(3-nitrophenyl)-glycin-0-carboxylatj -N-acetyl-(4-nitropher.yl)-glycin~0-carboxylat; •N-acetyl-iS-nitrophenyD-glycin-O-carboxylat; .N-ao e ty l-( 6-ni tr opheny 1 )-glyc in»0-carb oxy la t;

•N-acetyl-(5-fluorphenyI)-Qi -methyl-glycin-O-carboxylat j ■N-acetyl-(5=-methylphenyl)-<λ -phenyl-glycin-O-

BAD ORIGINAL

909886/1639

Dimethyl-N-aoetyl-(5-methoxyphenyl)- ^-äthyl-glycin-O-

carboxylat j

Dimethyl-N-acetyl-(4-fluorphenyl)-o( -methyl-glycin-O-

carboxylat;

Dimethyl-N-acetyl-O-fluorphenylJ-glycin-O-carboxylat; Dimethyl-N-aeetyl-(4,5-dichlorphenyl )-glyoin-0-carboxylat Iftmethyl-N-acetyl-(3,5-dibrompheiiyl)-glyoin«0--carboxylatj Dimethyl-N-acetyl-iS-brom-e-chlorphenyD-glyoin-O-

carboxylat;

Dimethyl-N-acetyl-iJtS-dimethylphenylJ-glycin-O-

oarboxylat;

Dimethyl-N-acetyl-CS-trifluormethylphenylJ-glycin-O-

carboxylatc

Beispiel 2

Methyleater von N-Aoetyllndoaylsäure

Eine kalte Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 4,5 g Natrium und 50 ml Methanol,wird unter Mischen zu einer Lösung von 50 g Dimethyl-N-acetylphenylglycin-O-carboxylat in 200 ml absolutem Methanol züge fügt <, Das Gemisch wird bei etwe 25⁰C etwa 20 Minuten stehen gelassen und mit 65 ml 20-#-iger wässriger Essigsäure angesäuerte Das erhaltene Gemisch wird gerührt, während ausreichend Wasser (etwa 25o ml) zugegeben wird, um ein dauernd trübes Gemisch zu bilden₀

BAD ORIGINAL

909886/1639

Des gewünschte Produkt scheidet sich "bei andauerndem Rühren über eine Zeitspanne von mehreren Stunden (etwa 5 Stunden) ab

Die Arbeitsweise dieses Beispiels wird zur Fersteilung der Indoxylsäureester der in Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen angewandte

Beispiel 3 Indoxylsäure

Insgesamt 2 g dea Methylesters von N-Acetyl-indoxylsSure werden zu 55 ml 2n wässrigem Natriumhydroxyd unter Rühren zugegeben? während die Temperatur bei etwa 10⁰C gehalten wird» Das Reaktionsgemisch wird vor Sauerstoff geschützt„ indem das System vor· un-3 nacL Zugabe der Säure mit Stickstoff gespült wird« Das Gemisch wird dann unter Rückfluß erhitzte bis die ganze Säure gelöst ist_c .Wässrige 2n Salzsäure wird zum Reaktionsgemisch zugegeben, um die gewünschte Verbindung auszufällen*

Die Arbeitsweise dieses Beispiels wird angewandt,, um substituierte Indoxylsäuren herzustellen, welche den H-Acetyl« indoxyl-eäureestern des vorhergehenden Beispiels entsprechen

BAD ORIGINAL

909886/1639

Beispiel 4

tert»-Butyl-indoxylat

Ein Gemisch, das 20 g Indoxylsäure und O₀2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem terto-Butanol und 75 ml Benzol enthält, wird 15 Stunden unter gleichzeitigem langsamem ■Destillieren des Lösungsmittels unter Rückfluß erhitzte Das Gemisch wird eingeengt und filtriert, um die p-ioluolsulfonsäure zu ent« fernen« Der Rest des Lösungsmittels wird dann durch Destilletion unter geringem Druck entfernt, wobei dae gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt₀

Andere tert.-Butylester der in Beispiel 3 hergestellten Säuren werden unter Anwendung der Arbeitsweise dieses Beispiele erhalten» Andere Ester, einschließlich der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, η-Butyl- und Pentylester werden entsprechend hergestelltο

Beispiel 5 Benzyl-0-(2-carbo-terto-butoxy-3-indolyl)-gl:ykolat

Zu einem Gemische das 21,7 g terto-Butyl-indoxylat und 19 g Benzylchloracetat in 100 ml trockenem tertrButanol enthält, wird unter Rühren und Stickstoff eine Lösung von 6 g Kalium in 12¹^ ml des gleichen Lösungsmittels zugegeben.-

BAO ORIGINAL

- π - 909886/1639

Das tert'.'-'Nt^ja-!; wird innerhalb 2 Stunden eingetropft, während die ic-aic.-rata- .¹L⁺ einem Eisbad bei etwa IO - 15°0 gehalten vrlrdc Nach b -.erdeter Zugabe wird das Gemiech eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und daa Löeungomittel bei geringem Druck unter schwaohem Erwärmen entferntο Der RücVstand wird in Äther aufgenommen_t mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknetο Das Lösungsmittel wird bei geringem Druck entfernt, wobei das gewünschte Produkt als RUoics-iand hinterbleibt_β

Die Arbeitswelse dieses Beispiele wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt, wobei man, wie oben erl'iutert, von den geeigneten Ausgangsverbindungen ausgeht-, Obwohl aus Zweckmäßigkeitsgründen nur Methylester aufgeführt sind, werden andere Ester einschließlich der Äthyl-, Propyl-f Phenyl-, Amyl-, Nonyl-, Allyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorbenzyl-, Cyclopropylmethyli Cyclohexyl-, Phenäthyl- und tert»-Butyl-6Bter entsprechend hergestellt₀

Methyl-0-(2-oarbo-tert-butoxy-5-fluor-3-indolyl)-glykolati Methyl-0-(2-carbo-tert,-buto3y-5~methyl-3-indolyl)-glykolat; Methy 1-0- (2-carbo-t ertf-but oxy-7=nitro-3-lndolyl) -glykole t j Methyl-0-(2~carbo-terti-butoxy-6-nitro-3-indolyl)-glykolat; Methyl-0-(2-carbo-tert_J-butoxy-5-nitro-3-indolyl)-glykolati Me thy 1-0-(2-carbo-t ert#-butoxy-4-nitro-3-indolyl)-glykolat j Methyl-O-( 2-carbo-tert,-butoxy-5-fluor-3-indolyl)- C^ -jaethyl-glykolat j

909886/1639

phenyl-glykolat;

Methyl-O- 2--carl)0-tert ■j.- -äthyl-glykolat;

Methyl^O»( 2· -carbo-tert .-butoxy ~6-fluor«-3«-inaolyl )■ -oC-mot hyl-glykolat;

Methyl"0-(2-oarbo<»tert - h r > x,--:. o-dichlor-3-indolyl ·- glykolat;

Methyl-O-ia-carbo-tertc-butoxy-SfT-dibrom-J-indolyl)-glykolat;

Methyl-0-(2-carbo-terto-butoxy-5"brom-4—chlor-3-indolyl)-glykolatj

Methyl-O-iS-carbo-tert. -but oxy-5 _f 7-dimethyl-3-indolyl) ·» glykolatj

Ke^hyl-0-(2-cBrbo-tert_:,-butoxy-7-trifluormethyl~3-=indolyl)· glykolat;

Methyl-0-(2»carbo-tert_c-butoxymethyl-5-fluor-e-indolyl)-glykolat;

Methyl-0-{2-carbo-terti" butoxyäthyl»5~methyl--V-'i.ridolyl 5-glykolatο

Beispiel Benzyl-O-C 3°-indolyl )-gly^ olat

0,005 MoX Benzyl-0-(2-carbo-terto-butoxy-3-indolyl)-glykolat und 2 g feinporöse l'ontellerstückchen werden innig

BAD ORIGINAL ' ^H ' 909886/1639

159597A

gemischt und in einem ölbad unter Stickstoff erhitzt» bis die Zersetzung beginnt (etwa 210⁰G) Eb wird mit Rühren begonnen und die Temperatur wird etwa 2 Stunden ziemlich konstant gehalten, flach Abkühlen wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden 2 χ mit je 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 3 x mit je 100 ml Wasser gewaschen_t über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Chloroform wird im Vakuum entfernte Chromato-graphieren des Rückstandes an loo g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol.AoIo 20 - 100 $>) ergibt das gewünschte Produkto

Diese Arbeitsweise wird zur Pyrolyse aller Verbindungen des vorhergehenden Beispiels angewandt_? um die entsprechenden Verbindungen zu bilden, bei denen die Carbo~tert_c-butoxy-Gruppe errji^ni ist

B e i 8 υ i e 1 7

Zu einem eiskalten Gemisch von 0,01 Mol Benzyl-0-(3~indo!yl)· glykolat und 50 ml Dimethylformamid in einem 250 ml Dreihals» kolben* der mit einem Rührer und einem Stickstoffeinlaseerohr ausgestattet ist, werden 0_?0l2 Mol Natriumhydrid (50#ige Suspension in Mineralöl) gegeben, und das Gemisch wird bei etwa 5⁰C unter Stickstoff etwa 1/2 Stunde gerührte Es werden insgesamt 0,011 Mol p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben, und das

309886/1639

BAß ORIGINAL

Gemisch wi:r:d bei etwa 5⁰O etwa 16 Stunden gerührte Bann werden 100 ml Ät.-er aufgeben und das erhaltene Gemisch wird filtriert, Dae Piltrat wird einmal mit 100 ml Wasser, 3 x mit je 10. ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und 3 χ mit je 100 ml Wasser gewasohen_f über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filcriert und der Äther im Vakuum entfernte. Chromatographieri"n des itückstandes an einer 3au3.e von 150 g aiit Jf.jre gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-ietroläther (VoI,Vol.-. 20 - 100 Ji) ergibt das gewünschte Produkt,

Die folgenden Verbindungen werden unter Anwendung der Arbeitsweise dieses Beispiels hergestellt Aue ZweckmäSigkeits» gründen sind sie als Äthylester aufgeführt, doch werden andere Ester in entsprechender Weise hergasteilt.

Äthyl-O-fl-'Cp-methylthiobenzoylJ^-methyl-S-methoxy-J-indolyll -glykolat;

Ät hyl-O-Γΐ-(p-^jhlorbenzoy 1)-2-methyl-5Hne thoxy-3-indolylj -glykolat;

Äthyl»0-»[l-{o«-methyl-p-methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy~3~indolyi] -glykolat j

Äthyl-0-[l-benzoyl-2-methyl-5-inethoxy-3-indolylJ -d methyl-glykolat j

A'thyl-O- [l-(p-chlorbenzoyl J^-methyl-^Hnethoiy^- indolyl]-öffflethyl-glykolat;

Äthyl-O-Jl-i p-fluorbensoyl) -2-net hyl-5-methoxy-3-indolylj-^₁ -methyl-glykolat|

^- glykolat;

909886/1639

BAO

Uh;/ L-ί --[λ- ' p-aoetoxybsiiv:jj χ/~2-methyl -ί-iaethoTy-3·- indoly jj - giykolut;

Äthy1-0-[I-(2-thenoyl)-5-fluor-3-indoxyl} -glykolat; /ithyl-O-p.-(a- oder fl-naphthoyl)-5-methyl-3-indolylJ-glykolat j

Äthyl-0- [l-(p™t'enzylo3cyben?!oyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyif-glykolat;

Xt hyl-0-Γΐ-(p-hyaroxybeneoyl)-2-met hyl^5-f luor-3-indolylJ-glykolatj

Verbindung wird aus der entsprechenden p-Benzyloxyverbindung duroh katal.ytlaohe Hydrierung über Palladium hergestellt.;

Äthyl-0-[i-(^-naphthoyl)-5-methoxy-3-lndolylJ-glykolat;

Äthyl-0-[l-(5-chlor-2-thenoyl)-5-nuor-3~indolyi] methyl-glykolat;

X.thyl-O-'i.J'-i ^¹) ^"dinet Lioxy benzoyl)-3-indoly lj -(J^ phenyl-glykolat;

Xthyl-0-^t.«(5-chlor-.?-iuro>l j-^rny thy 1-5 indolyll-glykolat;

Xthyl-O-[l-( 2,5-dimethyl-3-thenoyl) ^2 3-indoly]J -glykolatj

Äthyl-O-[i- (i;-trif luormethyl-2-f ur oyl) -2-methyl-5~ Bethoxy-3-lndolyl] -cf\ -äthyl-glykolat j

Xthyl-O-[l-(3,4,5-trimetnyl-2-thenoyl)-2-methyl»5-methoxyl-glykolat;

8AD OBiQiNAL " ³⁷ " 909886/1639

Xthyl-O- [l-(2-methyl-5-brom-3-furoyl)-3-indolyl] -o( methyl-glykolat;

Äthyl-0-[l-(5-püenyl-2-thenoyl)-2-methyl-3-indolylJ-glykolat;

' Äthyl-0-Cl-(4-"brom-3-thenoyl)-2-methyl-7-nitro-3-indolyf] -glykolat _o

Beispiel 8

Äthyl* 0°°ri-(l~methyl~pyrrol-2~Garl)ory) ~2-methyl->5-methoxy~

3-indolyl3-6lyk olat

Ao p-Nitrophenyl<-l<-methyl-pyrrol<-2»carbo3Eylat

In einen 5oo ml Rundkolben (die ganze Apparatur ist
flammgetrocknet) werden 13,9 g p-Nitrophenol und 3_S7 g
l-Methyl-pyrrol-2-carbonsäure in 250 ml trockenem Tetrahydro« furan gegeben. Durch einen Tropftrichter werden innerhalb 30 Minuten 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem
Tetrahydrofuran zugefügt., Man läßt die Reaktion etwa 16 Stun= den unter Rühren ablaufen.= Der eich bildende Dicyclohexylharn~ stoff wird abfiltriertο Der Filterkuchen wird mit trookenem Tetrahydrofuran gewaschene Die mit dem Piltrat vereinigten Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft, und die zurückbleibende feste Substanz wird in Benzol aufgenommene Die Benzollösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann

BAD ORIGINAL

909886/1639

IfO

mit Waeeer gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das feste p-Nitrophenyl-l-methyl-pyrrol-2-carboxylat wird dann aus Benzol umkrietallieierto

In einen 250 ml Rundkolben (flammgetrooknete Apparatur) werden bei O⁰C unter Stickstoff 100 ml trockenes Dimethylformamid mil; 10 f? Äthy.i-0"-(2HDiethyl'-5-niethoxy-3-indolyl)— glykolat eingebracht. Dazu werden 2,5 g 5C#iges Natriumhydrid-Mineral?;] r^Tiisöh gegeben«, Nachdem das Gem leak ?0 Minuten ge-•/"..ihr* wurde ρ wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 4*9 g I^I^Hiechyl-pyrrol-^-carboxylat in 50 ml. trockenem bTiid zugegeben^ Das Reaktionen»]·'ach wird 4 Stunden bei O⁰O unter Stickstoff und dann f'.« ".>.·'. -'/■ .^..t'm bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Eiswasser-Ätherlösimg ge^ctsaen, welche einige ml Essigsäure enthält, und die Schiebten werden getrennto Die wässrlgePhase wird mit ither pewaschen, und die Ätherextrakte werden vereinigt« Eine gesättigte Lösung von Ghlorwasserstoffgae in trockenem Vc her wir<3 ·>/α den Äther schichten zugefügt und der Äther oekantiert, wobei ein schweres öl hinterbleibt. Das öl wird mit Äther gewaschen und anschließend mit wässriger Natrium= bicarbona nlöaung versetzt» Dps Irodukt wirf] denn mit Äther extrahiert- Die Ätl> er schicht Λιτά aber vi-v·««:*! irelern Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Küokstand hinterbleibto

SAD ORIGINAL ' "" 909886/1639

Die Arbeiteweise dieses Beispiele wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt» wobei lediglioh im Fall der neutralen Verbindungen das Ausfällen mit Chlorwasserstoff und die anschließende Neutralisation weggelassen sind*.

Äthyl-0-[l-(l-pyrimazin-4-Qarboxy) ^- 3-indolyl]-glykolat j

Äthyl-O- [i-(5,4»5-trimethoxybenzoyl )-5-nitro-3-indolyl| '-glykolatj

Äthyl-0-£l-(p-phenoxybenzoyl )-2-methy l^-indolylj-^ -methyl-glykolat j

Äthyl-O-[l-(p-trifluorac etylbenzoy1)-2-äthyl-5-fluor-3-indolylJ -c^-phenyl-glykolat;

Äthyl-O-[l-(p-N, N-dimethylsulf amy lbenzoyl )-2-methyl-5-äthoxy-3-indolyl]-glykolat;

Xthyl-O-Q.-niootinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylJ-glykolat\

Äthyl-O-fl-ie-ctoornicotinoylJ^-methyl^-indolyl -glykolat\

Äthyl-0-[i-(2-methyl-5-3odi8onicotinoyl)-3-indoly]Q -<λ-methyl-glykolat j

Äthyl-0- p.-(6-ohlorchinaldoyl)-2-methyl-3-indolyl]-glykolat j

Äthyl-O- 0.-(5-cyano-6-methyl-2-trifluormethylnicotinoyl)

3-indolyl]-glykolat j

BAO ORIGINAL

"⁴⁰~ 909886/1639

Äthyl-0-[l-(2-o-fluorphenylchinolin~4~carboxy)-2-methyl-3-inäolylJ -glykolat j

Äthyl-0-Jl-.(4-leoohinolin-l-carboxy)-2-fflethyl-5-methoxy-3-indolyiJ -glykolatj

Xthyl-0-|l-piaolinoyl-2-methyl-7-tri:riuormethyl-3-indolylj -glykolat ι

Xthyl-0-£l-(2-benBylthioiBonicotinoyl)-3-indolyi]-glykolat\

Xthyl-0-[l-(5-ohlor-2-thiazolylcarboxy)-2-inethyl-5-methoxy-3-indolylJ -glykolat j

Xthyl-.0-fl-(4-thlaeolyloarl)Oxy)-2-methyl-5-aethoxy-3-indolyi] -glykolat |

Xthyl-0-£l-(l-pyrazolyloarboxy)-3-indolyiJ- ο-äthylglykolat j .

Xthyl-0- [l-(2-benByl-5-ohlor-oxMol-4-carboxy )-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl] -glykolat \

Xthyl-O- [JL-(2-methyl-5-trif luonnethyloxazol ^-carboxy)-2-äthyl-6-fluor-3-indolyl]-<X -methyl-glykolat >

Xthyl-O-[l-(2-aβthylthlo-5-fflethylimida8ol-l-carboxy)-3-indolylJ-glykolat j

Xt hyl-O-pL- (l-benaoyl-S-bromimidaeol^-oarboxy) -2-methyl-5»7-dibrom-3-indolylf-glykolat j

Xthyl-0-[l-(2-brom-thiazol-4-carboxy )-3-indoly I]-C^-

propyl-glykolatι

Xthyl-0*[l-(5-phthalamidothlazol-2-cerboxy)-2-methyl-'

5-methoxy-3-lndolyi[ -glykolat»

~ 41 -

909886/1639

Äthyl-0"[l-(4--met''iyt-^-moruholinothiothlazol-S-carboxyΊ 2,5,7-trimethyl-3-inäolyrj"Klykolat|

Äthyl-0~(l-(3-raethylisothiazol-5-carboxy)-3-indolyl] ~d> phenyl-glykolat;

Äthyi-O-[i-(l,2,3-thiadiazol-4-carboxy)-2~methyl-5-athoxy-J-indolyll-glykolat;

Äthyl-0-[i-{5~phenyl-l,2,3-thiadiazol-4-carT3Oxy)-2-methyl-5,6-dichlor-3-lndolyl] -^-methyl-glykolat j

Äthyl-0-[l-(l-phenylpyrazol-3-cerboxy)~2-methyl-5-methoxy-3-indolylJ-glykolat;

Xthyl-O-Fl-(I,3,5-trlfflethylpyrazol-4-carboxy)-3-lndolylj-glykolat j

Äthyl-0-|l-cumariloyl-2-methyl-.5-methoxy-3-inäolyl]-glykolat;

Athy l-0-[jL«(benzimidazol-2-carboxy )-2-methyl-5-methoxy-3-indoiyl] -glykolat;

Äthyl-0-[l-(2-methyl<-7-nitrcbenzimidazol-5-carboxy)-3-lndolyl] -glykolat j

methyl~glylcola:;;.

Äthyl-0-[jL='{indazol-3-carboxy)-2-äthyl-5-methoxy-3~ tndolyiJ] -glykolat;

Äthyl-O-[l-(benzi;riazol-5-carboxy»3-indolyl] -glykolat ι

- 42 - BAD ORIGINAL

9 0 9886/1639

Äthyl-0-[l->(benzof uran-4-carboxy )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylJ -0( -methyl-glykolatf

Äthyl-0-[l-(2-methylbenzothiazol-5-oarboxy)-2-methyl-5-fluor-3-indolyl[ -glykolat f

Äthyl-O-[l-(benziaoxazol-3-carboxy)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-glykolat j

Äthyl-O-fL-(benzoxazol-5-carboxy)-»2-methyl-5-nitro-3-indolylJ -glykolat j

Äthyl-O- [jL-( 2-äthyl-2,3-dihy <3i othianaphthen-7-carboxy)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) -glykolat|

Äthyl-O-(jL-(6-nitroiaindazol-6-oarboxy)-6-fluor-3-indolyl]-glykolat|

Äthyl-O- [l-(benziaoxazol-2-carboxy )-6-fluor-3-indolyl] glykolat j

Äthyl-O- |l-(benzothiophen-2-oarboxy)-5-nitro-3»indolyl/ glykolatj

Äthyl-O- [l-(pyrimidin-5-carboxy )-2-methyl-5-methoxy-3~ indolyl]-glykolat;

Äthyl-O-|l-(pyridazin-3-carboxy)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylj -glykolat j

Äthyl-O-jl»(2-benzylmercapto-4-chlorpyrimidin-5-carboxy )-2-methyl-5-methoxy-3-indolyiJ -ol-äthyl-glykolat;

Äthyl-O-|l-(4-morpholinomethyl-2-phenylpyrimidin-5~ carboxy i-i^indolyif] -glykolat;

Äthyl-O-5--( ö-chlorpyridazin^-oarboxy )-2-propyl-3-' indolylj-glykolat j BAD ORIGINAL

_λ* 909886/1639

Äthyl-0-£i-(6-methylpyrazinoyl)-2-methyl-5-methoxy-»3 indolylj -glykolat *

Beispiel

2-Methyl«»3-h,ydroxy~5-»methoxy~lndolln

Insgesamt 7,1 g 2-Methyl~5=metho3cyindoxyl werden in 100 ml Methanol aufgenommen, und 30 ml methanol, das 0,4-1 g Natriumborhydrid enthält, werden langsam zugegeben, während die Temperatur bei etwa 25⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird dann weitere 15 Minuten gerührt, und einige Tropfen Essigsäure werden zugegeben» Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in CELoroform aufgenommen,, Die organische Lösung wird filtriert, Über waseerfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent» fernt, wobei das gewünschte Produkt als Rüokstand hinterbleibt«

Das in diesem Beispiel verwendete 2«Methyl-5-methylindoxyl wird aus terto-Butylindoxylsäure hergestellt, die aus dem Produkt von Beispiel 4 unter Verwendung des Pyrolyseverfahrens von Beispiel 6 erhalten wurdeο

Diese Arbeitswelse wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen aus den Ausgangsmaterialien angewandt, die unter , Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 und 6 erhalten

_BAD OFUGiNAL

— 44 -

909886/1639

2-Methyl--3~hydroxy-5-fluorindolin; 2-Äthyl<-3-hydroxy-5-methyl-indolin; 3~Hyroxy-5-methylindolin j
2-Propyl-3-hydroxy-5-methoxyindolin; 2-Xthyl-3-hydroxy-5-äthoxyindolin_o

Beispiel 10

l-p~(Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-hydrox:7-5-methoxy-indolln

Zu einem eisgekühlten Gemisch von 0,01 m 2-Methy1-3-hydroxy-5-methoxy-indolin und 25 ml trockenem Pyridin werden 1,74 g (0,01 m) p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben und das Gemisch wird etwa 1,5 Stunden gerührt, während die Temperatur bei etwa 10⁰C gehalten wirdο Insgesamt 150 ml Äthylacetat werden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 2 χ mit je 100 ml Wasser, 2 χ mit je 50 ml gesättigter Natriumbiearbonatlösung und 2 χ mit je 50 ml Wasser gewaschene Dann wird es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt« Der Rückstand wird an einer Säule mit 100 g Silieagel unter Verwendung eines Äther-Petroläther (Vol.Aol» 0-50 #)-Systems als Elutionsmittel ohromatographiert, ua die gewünschte Verbindung zu erhaltene

BAD ORIGINAL

- 45 -

909886/1639

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt:

l-Benzoyl-2-methyl-3-hydroxy~5-methoxy-indolin; l-(p-Fluorbenzoyl)~2Hmethyl~3-hydroxy~5-methoxyindolin l-( p-Trifluormethylben>ayl)~3~hydroxy-indolin; l-(p-Acetoxybenzoyi -2-methyl~3--4iydroxy-5--metlioxy«'indolin l-(2-Thenoyl)~3-hydroxy~5-fluor-indolin; l-(<K-Naphthoyl)«3-hydroxy-5-methyl-lndolin; l-(p-Benzyloxybenzoyl)-3-hydroxy-indolin; l-(p-Hydroxybeneoyl)-2-methyl-3-hydroxy-5-fluor-indolinj l-(^-Naphthoyl)-3-hydroxy-5-methoxy-indolin; l-(5-0hlor-2-thenoyl)-3-hydrory-indoliHi l-(2_?6-Dimethoxybenzoyl)-3-hydroxy=indolinj l"(5-Chlor-2-furoyl)-2-methyl-3-hydroxy-5-methoxy-indolin{ l-( 2 _f 5"Dimethyl<=-3-thenoyl) -2-methyl-3-hy droxy-5~methoxy-

indoline

l-(5-Trifluormethyl-2-fluoryl)=2-methyl-3-hydroxy-5·=·

methoxy-indolin;

1~(3 i, 4_f 5~Trimethyl-2-thenoyl)-2-methyl-3-hydr oxy-5-

methoxy-indolin;

1-(2-Methyl'»5-=-brom"=3-f uroyl}-3=hydroxy-indolin j 1-(5-Pnenyl-2-thenoy1)-2=metnyl-3~hydroxy-indolin; l-(4—Brom-3-thenoyl)~2-methyl-3-hydroxy"-7--nitro-indolinj l-Nicotinoyl^-methyl^-hydroxy-S-methoxy-indolini l-Cö-ChlornicotinoyD^-methyl^-hydroxy-indolin;

BAD ORIGINAL 909886/ 1639

1- (6-Chlorchinaldoyl)-2-me+hyl~3· hydroxy-inflolinj

l-(5-Cyano-6-methyl-2--trif.¹· i.ormethylnicotinoyl)~2-hydroxy-indolin;

l-f2-(o-Pluorx)Vf.-nyl)-.chinolinoyl] -2-methyI~3-hydroxy< indolin;

l-Picolinoyl-2 -methyi-3-hydroxy-T'-trtfluorraethyl'-

l-(2-Benzyithioisonicotinoyl)~3-hydroxy-indolin; l-(5-Ghlcr"2-thiazolylcarboxy)-2-methyl-3-hydroxy-5' methoxy-indolin;

indolin;

1-(1-Pyrazolylcarboxy)-3-hydroxy indolin;

l-(2-Benzyl-5-chlor-oxazol-4-carboxy)~2-methyl-3~ hydroxy-5-niethoxy-indolin;

1-(2-Methyl-5-trifluormethyl~oxazol-4-carboxy)-2-äthyl-3-hydroxy-6-fluor-indolin|

l=(2-Methylthlo-5-methylimidazol-2-oarboxy)-3-hydroxyindolin;

"..-{l-Benzoyl^-bromimidazol^-carboxy )"2-methyl-3^c= hydroxy-SjiT-dibrom-indolinj

l-(2~Brom~thiazol~4~carboxy/-3-hydroxy-indolin;

l-(5=»Phthalamidothiazol-2-oarboxy)-'2-methyl-3-hydroxy^a 5-methoxy-indolinj

1- ^-Methyl^-morpholinothiothiazol-i-carboxy) -2,5»7-trinietiiyl^-hydroxy-indolin;

ORIGINAL -47- 909886/1639

1-(3-MethyliBdthiazol«5-carboxy)-3-hydroxy-indolinj l-(l,2,3-Thiadiazol-4-carl)oxy)-2-methyl-3-hydroxy.-5-

äthoxy-indolin; l-( 5-Pheny 1-1,2,3-thladia aol-4-oarbo3ty) -2-me thy 1-3-

hydroxy-5₉6-dichlor-lndolini lo,(l-.Phenylpyraaol-3-carbo3Gy)-2-»ethyl-3-hydroxy-5-

methoxy-indolin; 1-(1»3,5-TrimethylpyraBol-4-oarboxy)-3-hydroiy-indolini l-0umariloyl-2-aethyl-3-hydroxy-5'Hiiethoxy-indolini

lndolin;

l-(2-Methyl-7-nitrobenzimidazol-5-carboxy)-3-hydro3qrindolinj l-(6-Pluorindol-2-carboxy)-3-hydroxy-indolin;

l-(Inäazol-3~carboxy)-2-äthyl-3-hydroxy-5-methoxyindolinj l-(Benzo triazol-5-carboxy )-3-hydroxy-indolinj

l-(Benzofuran«4-carboxy)-2-methyl-3-hydroxy-5-methoxyindolin;

l-(2-Methylbenzothiazol-5-'Carboxy}-2-methyl-3-hydroxy-5=»f luor-indolin;

l-(Benziaoxazol-=-3-carboxy)-2-methyl-3«=hydroxy-5-iBethoxyindolin;

l-(Benzoxazol-5~earboxy)-2=methyl-3»hydroxy-5-nitroindolin;

48 -

909886/1639

indolinj

l-(BenaiaoxaBOl-2-carboxy)~6-fluor~3-hydroxy-indolini l-(BenJsothiophen-2«-carboxy)-5-nitro-3-hydroxy-indolinj

l-(PyriÄldin-5-oarboxy)-2-iaethyl~3-hydroxy-5HHiethoxy·- indolin;

l-(ryrada«in«-3-oarboxy )-2-oethyl-3-hydroxy-5nnethoxy -indolinj

l-(Ben?ylmercapto-4-chlorpyrimidin-5-carboxy )-2-methyl-3-faydroxy-5-methoxy-indolini

l-(4-Morpholinomethyl-2-phenylpyrimidin-5-carboxy)-3-hydroxy-indolinj

l-(6-Chlorpyridazin~3-carboxy)"2-propyl-3-hydroxy» indolin;

l-(6-Methylpyrazinoyl)-2HBethyl-3-hydroxy-5-fluorindolinj

l-(l-Methyl-pyrrol-2-carboxy)-2-methyl-3-hydroxy-5-methoxy-indolin;

!-(l-Pyrimadin^-carbcxy )-2-methyl-3-hydroxy-5~nitro™ indolin;

l-(3»4»5-Trimethoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-nitro-indolin; l-(p~Phenoxybenzoyl)~2-methyl-3-hydroxy-indolin;

l-(p-Trifluoracetylbenzoyl)-2-äthyl-3-hydroxy-5-fluor-indolinj

l-(p-N,N-])imethylsulfaD^lbenzoyl)~2-methyl-3-hydroxy-

5-äthoxy-indoIin^

SAD ORlGiNAi :93S6/1639

Beispiel 11

terto-Butyl-O-tl-Cp-chlorbenzoyD^-methyl-S-methoxv^-

indolinyll -slykolat

Diese Verbindung wird aus l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-hydroxy-5-methoxy-indolin und tert-ButylGhloracetat unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 7 hergestellt_o

Unter Anwendung dieser Arbeitsweise werden die tert.-Butylester jeder der im vorhergehenden Beispiel hergestellten Verbindungen erhalten» ebenso wie andere Ester, wie die Methyl-, Äthyl-j Propyl-, η-Butyl-, Amyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl- und (3 -Äthoxyathylester-.

Weiterhin wird die Arbeitsweise angewandt, um die -^ -Methyl= und «=< -Phenyl-Analogen jeder der vorstehenden Verbindungen · herzustellen, indem oC-Chlor-ck-methyl-acetate und oC-Ohlor-oiy phenyl-acetate als Ausgangsmaterialien verwendet werden*. Die folgenden Verbindungen seien als Beispiele erwähnte

Methyl-O-jJL-Cp-chlorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-3-indolinoyl] -o( -phenyl-glykolat;

Methyl-0-{jL->(p-methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-i!iethoxy= 3-indolinoyl] -©(-methyl-glykolato

Beispiel 12

indolyli-glyVolat

Ein. Gemisch^ Jas 3 g tert _t-Butyl-■·."■ ^i 'p-chlorbenzoyi)

9 09886/1639 BAD

1W5974

2-mothyl-5-methoxy-3-induliriyl] gj.ykolat und eine gleicht Menge 5$ Palladium auf Koir c -«.ii 100 ml iylo.l enttialt, wird 8 Stunden unter Rückfluß «riiit/t Aiu i,nde dieser Zeitspanne wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft, wobei daa gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt-

Diese Arbeitsweise wird zur Oxydation jedes der Produkte angewandt! das nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beiepiels erhalten wurde„

Beispiel 13

0-Q^-(p·»flhloΓbengoyl)-2-meth■Yl'-5-methoχy-3-indolyl·f'glykol8äure

Diese Verbindung wird aus dem tert,,-Butyleeter hergestellt_P der gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 12 erhalten war, wobei die Pyrolysearbeitsweise von Beispiel 6 angewandt wird« Die Arbeitsweise wird auch zur Herstellung der freien Säuren der anderen terta-Butylester von Beispiel 12 angewandt-,

Beispiel 14

O-fe-(p-Irifluormethylbensoyl)-2-methyl~5-methoxy~3-indoly lj-

Mn Gemisch^ das 1_S5 g Benzyl«-0~Q.-(p-Trifluormethyl« benzoyl )-?«=idethyl- S-methoxj' 3 -indolylj-glykolat» einen !Topfen

Ε*"

■JU9886/1639

SAO ORIGINAL

€3

Essigsäure und Palladium auf Aktivkohle-Katalysator in 20 ml Äthylacetat enthält, wird hergestellte Durch das Gemisch wird bei Normaldruck und etwa 25⁰C Wasserstoff geleitet, bis die Reduktion beendet isto Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das gewünschte Produkt durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen* Jeder der gemäß Beispiel 11 hergestellten Benzylester wird in entsprechender Weise hydriert _s um die entsprechende Säure zu enthaltene

Beispiel 15

l-Brom-iU 5-metho3cy-2-ni tr opheny 1) -2«-propanon

Zu einer LÖBung von 0,1 m l-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-propanon in 300 ml Essigsäure werden tropfenweise O₀105 m Brom unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei etwa 10⁰C gehalten wirdο Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei etwa der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde bei etwa 25⁰C gerührt« Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert» Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum bei etwa 25⁰C eingedampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben»

Die gleiche Arbeitsweise wird angewandt, um 1-Brom-l-(5-«ethoxy-2-nitrophenyl)-2-butanon und l-Broa-l-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-pentanon herzustellen, wobei das entsprechende bromlose 2-Butanon bzw_o 2-Pentanon verwendet wird«

j09886/1639 ' - 52 -

Beispiel 16

!-(S-Methoxy^-nitrophenylKl-fmethoxycarboavlmethoxy)"

2-propanon

0,1 m des Produktes des Torhergehenden Beispiels werden in 1,2-Dirnethoxyäthan gelöst und langsam zu einem Gemisch ▼on 0,1 a Kaliua-tert.-butylat und O₉I m Methyl-glykolat und 200 al Bimethoxyäthan unter Rühren bei etwa 5⁰C zugefügt· lach 2 Stunden bei'dieser Temperatur wird das Gemisch in Biswasser gegossen und mit Xther extrahierte Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Vatriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt als Rück stand surückbleibto Bas Rohprodukt wird an einer Säule mit Silioagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmit · tel chromatographierto

Die gleiche Arbeitsweise wird zur Herstellung von 1-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-l-(methoxycarbony1-methoxy)-2-butanon und l-(5-Hethoxy-2-nitrophenyl)-l-(methoxycarbonylmethoxy)-2-pentanon angewandte

Beispiel 17 Methyl-0- (2-me th.y 1-5-methoxy) -glykolat

Sine Lösung Ton 0,02 m des Produktes des vorhergehenden Beispiels in 100 ml Methanol wird katalytisch bei 2,8 kg/cm²

- 53 - 309886/1639

BADOFUGiNAL

(40 pal) in Gegenwart von Haney-Nlci^j Katalysator reduziert., Die Lösung wird filtriert» im Vakuum alnpedainp'ft und an einer 3äaie von 200 g mit Säure gewaschenem Alumina uraoxycl unter Verwendung von Äther-Benzol als Elutioneraittel, ohromatographiert,,

Die gleiche Arbeitsweise wird angewandt, um Methyl-0-(2-äthyl-5-methoxy)-glykol'at und Methyl-0-(2-propyl-5-aethoxy)-glykolat

herzustellen, obei daa in Beispiel 16 hergestellte Butanon und Pentanon ala Ausmangsmaterialien verwendet werdeno

Beispiel 18

Klykolat

Diese Verbindung wir⁵! aus der entsprechenden 2-Propyl~ Verbindung des vorhergehenden Beispiels unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 7 hergestellte

Beispiel 19

3-inäolyl] -glykole*

Ein Gemisch, das 1 g Me<.byl-0-[l-(p-chlorbenzoyl)-2-

, 0,9 g 1_?4-Dibrombutan und

909886/1639

BAD ORIGINAL

O.,98 β wasserfreies Natriumcarbonat in 80 ml Äthanol enthält,, wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatom Sphäre 6 Stund«sM gerührt Dft a iteaktioiiagemisoh wird dann j"i., trier t ur-d dan JPiltrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Diese Lösung wird dann zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird an Silicac el unter Verwendung von Äther-Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert ₀

Verwendet man Äthylendibromid an Stelle von Dibrombutan, so ist das erhaltene Produkt an der 5-Stellung mit einer l-Azacyclopropyl-Gruppe substituierte,

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung anderer 5-(l-Pyrrolidino)- und S-il-Azacyclopropyl)—substituierter Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt» wobei die gemäß den hier beschriebenen Beispielen hergestellten 5-Aminosubstituierten (5-Tndolyl)-glykolsäurederivate verwendet werden«

Beispiel 20 Äthyl—O~fj-(p-chlorbenzoyl)~2Haethyl-5~dimethylamino-5-

indolyl] -glykolat

Zu einer Lösung von 0^4 g Äthyl— 0-/1.-= (p-chlorbenzoyl)-2-methyl=-5-nitro-3-indoly]J=glykolat in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml einer 37#igen Lösung von wässrigem Formaldehyd zugefügte Dieses Gemisch

- 55

309886/1639

BAO ORIGINAL

ty

wird mit Raney-NickeX bei 2,8 kg/cm (40 ρ,β,Ι.) und etwa 25⁰C reduziert α Nach beendeter Reaktion wird daa Gemisch filtriert, im. Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt„ Die· "itherlöaung wird mit Wasser, wässrigem Natrium-Diaarbonat und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt ale Rückstand zurück bleibt«

Ander« dimethylamino-substituierte Verbindungen gemäß der Erfindung werden in entsprechender Weise aus den nityosubstituierten (3-< ndolyl)-glykoleäurederivaten, di· gemäß den beschriebenen Beispielen erhalten sind_p hergestellte

Beispiel 21 Metkyl~Q~pL«-(p-»chlorbengoyl) -2-methy l-»5-acetamino«-5-indolyj?-

glykolat

55ü einer Lösung von 0,4 g Methyl-0-D.-(p-ohlorben»oyl)-2-methyl~5-nitro~3~indoly!Q«glykoiat in 30 ml wasserfreiem Äthylacetat werden 0,31 g Easigsäureanhydrid gefügt·> Oas Gemisch wird mit Raney-Nickel bei 2,8 kg/cm² (40 p_es₃i₀) und etwa 25°G reduzierte Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Produkt unter Anwendung der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels isolierte

_::f 309886/1639

se

Andere acetaminosubstituierte Verbindungen der Erfindung werden in entsprechender Weiee eus den nitrosubstituierten (3-Indolyl)-glykoleäurederivaten erhalten, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen hergeetellt Bind.

Beispiel 22

Methyft-O- Dl- (p-chlorbenaoyl )-2-aethyl-5-*alno-3-lndölyiI -

glykolat

Insgesamt 0,03 a Methylr-O-Ei-Cp-chlorbenEoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-glykoIat in 100 al Äthanol werden in Gegenwart von 120 mg 10 i» Palladium auf Kohlekatalysator bei 2,8 kg/cm (40 p.a.i.) bei etwa 25⁰C hydriert* Nach T^endeter Reaktion, wae durch die Waaseretoff aufnahme gemessen ,vird, wird der Katalysator duroh Filtrieren entfernt und das Produkt gewonnen, wobei die Arbeitsweise von Beispiel 20 angewandt wird.

Andere aainosubstituierte Verbindungen gemäß der Erfindung werden in entsprechender Weise aus den nitrosubstituierten (3-Indolyl)-glykolsöurederivaten erhalten, die gem&S den hier beschriebenen Beispielen hergestellt sindπ

Beispiel 23

Methyl- 0-ri-(p-Ohlorbenzoyl)-2-methyl~5-methylamino-3-

indolyjj -glykolat

Sin Gemisch von l_fl m Carbobenzylozychlorid, 500 ml Pyridin und 1,0 mol Methyi-0-[l-!(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5'-

309886/1639

57 - B/^5 ORJGiNAL

t wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden

ζ gerührt- Dann wird es in asser gegossen und die 5-Carbo· · berzyloxyamiriotndolyl-Verbindung filtrierte gewaschen und getrocknet

Die 5-Qarbobenzyloxyamino-indoly!-Verbindung wird dann zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid unter Rühren und Eiekühlung zugegeben,- Fach 1 Stunde wird überschüssiges Fethyljodid augefügt und das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahierte Verdampfen der ätherischen Lösung und Chromatographieren des Rückstandes an einer Aluminiumoxyd-Säule unter Verwendung von Äther-Petroläther als Elutionsmittel ergibt Methyl» O-fjl-ip-ohlorbenzoyl )-P-> methyl-5~ (N-rnethyl-carbobentryJO^-Xj-amino)··<;>- irtdo'.y V] er -- -olatr

Das Produkt wird "b^-i Atmosphärendruck über Pelladium auf Kohle in Ätherlösung titriert- Das Gemisch wird dann filtriert ura den Katalysator au vsntferneno Verdampfen des Lösungsmittels ergibt das gewünschte Produkt,

Beispiel 24

Ao Methyl-0-fl-(p^hlorbenzoyl)-2-methyl-5-bia-( β -hydroxyäthyl)-amino"3~indolyl 1 -glykolat

Ein Gemisch von 0,02 mol Methyl-0-£l-=-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5~amino~3~indolyi]^-g;iyk^:olat_f! 0_f044 m Äthylenoxyd und O₉03 m Essigsäure in 300 ml Dimethoxyäthan wird 18 Stunden in einem Autoklaven auf 100^cC erhitzt* Das Gemisch wird dann

- 58 - 309886/1639

159597A

mit WaBser verdünnt und filtriert, um rohee Methy1-0-[l~ (p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-bis-( ^- hydroxyäthyl)amino-3~ indolyi] -glykolat zu ergebene

Wenn in der obigen Arbeitsweise eine äquivalente Menge Propylenoxyd an Stelle des Äthylenoxyde verwendet wird, erhält man Methyl-0-fl-(p-chlorbenzoyl)'-2-methyl"5-biB(hydroxypropyl)-amino-3-indolylJ-glykolat _o

Bo Methyl- 0-fl-(p<H3hlorbenzoyl)-2"methyl--5~(4 ^r-methyl-1' -piperazinyj)-3-lndolyl]-glykolat

Las Produkt von Teil A wird bei O⁰C in Pyridin mit 2 Mol-Anteilen p-Toluoleulfonylohlorid gerührt, bie die Reaktion praktisch beendet ist. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und die 5-bis(p-Toluoleulfonyloxyäthyl)amino isoliert. Diese wird in Benzol gelöst, und ein Mol-Anteil Methylamin wird zugegeben= Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Tage stehen gelassen. Dann wird es in eisgekühltes Wasser gegossen, das 2 Äquivalente Natriucarbonat enthält, und sofort mit Äther extrahierte Verdampfen des Äthers ergibt Methyl-0«ni-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5~ (4·-methyl-1'piperazinyl)-3-indolylJ -glykolat ₀

BAO ORIGINAL

- 59 -

909886/ 1639

Beispiel 25

Methyl-0-Γΐ - (p-chlorbenzoyl) -2-methyl-5~(4' -morpholinyl) -

3-indolyl3 -qlykolat

Bine Löaung von 0,1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Iiöeung von Methyl—

amino-3-indolyi)-glykol8t (0,1 Mol) und 0,3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde zugegebene Das Gemisch wird dann unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, mit Wasser gewaschen, über Hatriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, Chromatographieren des Sirupe an einer Aluminiumoxyd-Säule unter Verwendung von 30 - 50 % (VoI Aol°} Äther in Petroläther ala ELutionsmittel ergibt Methy l-O-O-i p-c hlcrbenzoyl)-2-me thy 1~5-(4' -morpholinyl )-3~ indolylj^-glykolat ο

BeiBpiel 26

Ao Methyl— Ο-Γΐ-(p-chlorbenzoyl)-2-fflethyl-5~cyano-3-indolyli-glykolat

Acylieren von Methyl—0-(2-methyl-5-cyano-3-indolyl)-glykolat in Dimethylformömid mit Natriumhydrid und p-Chlorbenzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 ergibt Me thy 1-0- Cl- (p-chlorbenzoyl )-2-methyl-5-cyano-3-indolyl]-»

,. 309886/1639

— OU *-·

Bo Methyl--0->ri-(l"'P»ohlorl)en8oyl)-2'"meth.yl»5-anitnoineth,yl-3-indolyi3-glykolat

Der in Beispiel 26 A hergestellte 5-Oyanoester wird in Äthanol in Gegenwart τοη Raney-Hiclcel und 3 Hol wasserfreiem Ammoniak Ijei 140 kg/ca (2000 pel) bei Zimmertemperatur hydriertt um nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Reaktionsgemisohee Methyl-ü-£l-{p-chlorbenzoyl)~2--methy.l 5-arainomethyl~3-indolyl]glykolat zu ergeben_P das aus wässrigem Äthanol als Hydrochloric! umkristallisiert werden kann.

aminoaethyl«"3"lndolyl1~^l.ykolat

Die Behandlung des obigen a-Amlnomdhylindole mit 2 Mol Methyljodiä ergibt das 5-Dimethylaminoraethylderivato Verwendet man Äthyl^odid anstelle von Methyl^odid, so erhält man das 5-DiäthylaminoBethylderiyato

Pejapiel 27

l»(p»Chlorben2oyl"2-methyl-5°methoxy~3'-indolyl)-Klykol8äureanhydria

0,05 Mol Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Lösung von 0,1 Mol 0-[j-(p=Chlorbenzoyl)-2-methyl«5-methoxy-3-indolyl]-glykolsäure (hergestellt durch Pyrolyse des entsprechenden terto-Butyleetere) in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird bei etwa 25°C 2 Stunden stehen gelassen Der aus-

8AD ORIGINAL

909886/1639

gefallene Harnstoff wird duroh Filtrieren entfernt und das Mitrat im Vakuum eingedampft, wobei das gewünscht? Produkt als Rückstand hinterbleibt -.

Andere Anhydride gemäß der Erfindung werden in entsprechender Weise aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt! die nach den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind ο

Beispiel 28 Aluminiumsalz von l~(p-Chlorben8oyl)-°2-methyl-5~methoiy»

3-indolyl)«-glykol säure

Insgesamt 0,02 Mol l-(p«Chlorbenzoyl)-2Hnethyl-5-methoxy~ 3-indolyl)-glykolsäure werden zu 5 ml Wasser gegeben, das mit Stickstoff gespült worden war? Die Aufschlämmung wird unter Stickstoff gerührt j und 20 ml 1,05 η Natriumcarbonat werden unter Rühren zugegebene Wenn eine klare Lösung erhalten ist_p wird eine Lösung von 2,2 g Aluminiumsulfatoctadecahydrat in 8 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugegebene Das Gemisch wird bis zur Homogenität gerührt und das feste Aluminiumsalz durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser und Äthanol gewaschen,,

Andere natrium-, Kalium-, Magnesium- und Aluminiumsalze gemäß der Erfindung werden in entsprechender Welse aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen erhalten sindο

BAD

62 «■»

909886/1639

159597A

Beispiel 29

0,007 Mol Isobutylchlorformiat werden zu einer eiskalten unter Stickstoff gehaltenen Lösung von O₁OO? Mol l-(p"-Chlor ■ benzoyI)-2-methyl-5"methüxy~3-indolyl-glykolsäure und einer äquimolaren Menge von Triethylamin in 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimetfc oxy methan zugegeben.. Nach 20-minütigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch filtriert und das J?iltrat sofort wie der unter eine Stickstoff atmosphäre gebracht <>

Das Filtrat wird in 10 ml 1,2-Dimethoxymethan aufgenommen und Ammoniakgas langsam unter Rühren bei ca- 5⁰C über eine Zeitspanne von etwa 10 Stunden durchgeleiteto Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibte

Amide anderer Verbindungen gemäß der Erfindung werden in entsprechender Weise aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen erhalten sind ο

Beispiel 30 l-(p-Qhlorbenzoyl)-2~methyl-5-methoxy-3~lndolyl«-glykolsäure

Zu einer Lösung von 2 ₉3 g des Produktes des vorhergehenden Beispiele in 50 ml Dimethoxyäthan, daß 1 ml 12 η Salzsäure enthält, werden bei O⁰C 0,7 g Natriumnitrit unter

8AO ORIGINAL

909886/1639

Rühren zugefugSo ftnchdem <l'^:.e Qnetntrloiu, n₍^ rifchpelassen hi·', _t wird day Gemi ich in 2uO ml Eiswasser frj^oaaen uni der I; L ed or ■■ schD ag mit iietiiylenohlori ti extrahiert lie Methylenchloridlösung wird mit wässrigem fJatriumbloarbonat extrahiert und das gewünschte Produkt durch Ansäuern der Lösung mit 2 η Salzsäure ausgefällte Ea wird durch Filtrieren gewonnen-*

Beispiel 31

l~(p~Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methox~3~indolyl«-glykolBäure~

morpholid

0,07 Mol Isobutylchlorformiat werden zu einer eisgekühlten unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,07 Mol l-(p-Chlor benzoyl)-2-methyl-5-metho3ry-5-indolyl-giykolsöure und einer äquivalenten Menge von Triethylamin in 40 ml wasserfreiem Methoxyäthan zugegebene Nach 20-minütigem Rühren bei etwa 5⁰C wird das Gemisch filtriert und das Piltrat sofort eisgekühlt und unter eine Stickstoffatmosphäre gebrachte

0,008 Mol Morpholin In 10 ml Dirnethoxyäthan werden dann !zugegeben, und das Gemisch wird bei etwa 5⁰O etwa 16 Stunden lang gerührt» Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt_o Es wird durch Umkristallisieren aus3enzol-Petroläther gereinigte

Die Verwendung äquivalenter Mengen von Dimethylamin_p Xthanolamin, Benzylamin und Ν,Η-Diäthyl-äthylenäiamin an Stelle von Morpholin ergibtj

BAD ORIGINAL

- 64 -

SQStSS/1163-9

-l-{p-chlurbenscryl) ^-rnathyl-^-nnvtho <y -.5 lndolyl-glykolamid

N~(ß -Hydroxyäthyl)-l-(p-chlorbenzoylJ-2~methyl' 5-methoxy-3-indolyI-"glyko\amiü

H-Benzyl-l~(p-chlorbenzoyi.>"2 a '. y'.-^-m^thoxy-?" indolyl-glykolamid

N_(£ -NSN"-Dläthylamino)-.fithyl l-(p-chlorbenzoyl)- ?■ methyl-^-nie fchc>xy-3-indolyl-glykolamid

Ersetzt man Morphollh durch eine äquivalente Menge Piperidin, Pyrrolidin, N-Metnylpiperazin, H~Phenylpiperazine N-Hydroxyäthylpiperazin, Piperazin, Biäthylamin, Diäthanolamin, Anilin, p-Äthoxyanilin, p-Chloranilin, p-Trifluormethylanilln» Butylamin, Cyclohexylamin_r Methylamin, JMJIucosamin, Tetra-O-acetyl-D-glucosamin, D-Glycoaylamin, D-Galactosylamin, D-Mannoaylamin, Ν,Η-Diinethylglycinaiftid, Ν,Ν-Dibutylglycinamid,, N-Methyl-2-aminomethyl-piperi din, H-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin, N-Methyl-3~ aminopiperidin, N-Methyl-3-aminopyrrolidin,^ -Xthoxyäthylamin, Di~(β-äthoxyätnyl)~amin, Benzylamin,ρ -Phenäthylamin, o(-Phenäthylamin, Dibenzylamin oder D-Mannoaamin, so erhHlt man die entsprechenden Glykolamide₀

Andere, den vorstehenden Amiden entsprechende Amide innerhalb des Bereiche der Erfindung werden in entsprechendem Weise aus den freien Säuren erhalten, die gemäß den hier beschriebenen Beispielen hergestellt sindο

SAO ORIGINAL

am

909886/1639

BelBpiol 32

Methyl- 0-&.-(p-Ohlorbengoyl )-2-methyl-5-allyloxy-3-indolyih

κIykolat

A .Methyl« 2HnettCTl~5-allylory»3--inaolyl-glylcolat

EIn Gemisch von 3,4 g Methyl-5-hydroxy-2-methyl-3-indolyl-glykolat, das durch Reduktion der entsprechenden 5-Benzyloxy-Verbindung ait Palladium auf Kohle in Äthanol hergestellt ist, 2,4 g Allylbromid und 7,5 g Kaliumcarbonat wird bei Zimmertemperatur bis 56⁰C 8-16 Stunden lang gerührt„ Dae Reaktionegemiech wird filtriert, im Vakuum eingeengt und an 60 g Silica gel Chromatograph! ert, wobei 50 <f> Xther in Petroläther (Volo/Vol') el·⁸ KLutionamittel verwendet wird, um das gewünschte Produkt zu erhaltenο

Bo Methyl-0-ri-(p-ohlorbenzoyl)-2-aethyl-5-allyloxy-5-indo3^i|-

glykolat

Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 unter Verwendung der obigen 5-Allyloxy-Verbindung an Stelle der 5-Methoxy-Verbindung, um die gewünschte Verbindung zu erhalten-,

In entsprechender Weise werden, wenn man Allylbromid durch eine äquivalente Menge an Cyclopröpylmethylbromid, Cyolobutylmethylbromid und Isopropylbromid ersetzt, die entsprechenden 5-Oyclopropylmethoxy-,5-Cyclobutylmethoxy-₉ 5-Isopropoxyanalogen von Verbindungen innerhalb αβε Bereichs der Erfindung aus 2~Methyl-5~hydroxy-3-indolyl-glykolat erhalten^ Allylbromid

BAD OFUQlNAL

909886/1639

wird zur Herstellung anderer entsprechender 5-Allyl-Verbin c*"rg(?ü verbind

Beispiel 35

Klykolat

Eine i.öeung von O_f0o5 Mol T?,N-li⁴.cyclohexylcarbodiimiä tu 60 ml Te irahydrofuran wird zu einer äquimolaren Menge vc>n l~(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-niethoxy~3~indolyl)-slykolsäuj"i5 in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, das einen geringen molaren Überschuß an n-Propy!alkohol enthält. Das Reaktionspemisch

wird kräftig geschüttelt und bei etwa 25 C etwa 16 Stunden stehen gelassen« Der Dicyclonexylharnatoff wird abfiltriert» und 2 ml Eisessig werden zum Piltrat gegeben Das Gemisch wird 1 .Stunde stehen gelassen. Die Lösung wird filtriert, und etwa 200 ml Äther werden zum Piltrat.zugefügt» Das Piltrat wird dann gut mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibte Es kann durch Chromatographieren an 'Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petrcläther als Elutionemittel gereinigt werden.,

Diese Arbeitsweise wird zur Herstellung von Propylestern anderer freier Säuren gemäß der Erfindung angewandt, die nach den hier beschriebenen Beispielen hergestellt sindo

^{i! :}°' -a BADORiGlNAL

909886/1639

Ersatz von Propylalkohol durch Alkohole, wie Methyl-,

Äthyl-, Isopropyl-, Sec-butyl-, Aiajl--, Ilcxyl-, Octyl-, Nonyl-, Allyl-, 3-MethyJ-"but-^-enyl-, Propiny'l-, Bnt-P-inyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, C^cropiropy'metayJlalkohol, Phenol, p-Acetamino-phenol, o-Carboxy-phenol, o-Carbamyl-phenol, ß-lSethoxyäthyl-, ß-Äthoxyäthyl-, Tetrahydro furfurylalkohol,

1,3-Dimethoxyglycerin, Mannit, Sorbit, ß-Diäthylaminoäthyl-, ß-Dimethylaminoäthyl-, ß-Dimethylaminopropyl-, 2-Dimetnyl~3-diäthylaminoprQpyl-, ijP-Dimetbyl-J-dimethylaminopropyl-, ß-Phenyläthyl-, ß-(p-Methoxyphenyl)-äthyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Benzylalkohol,N-((3 -hydroxy-äthylhpiperidin, jr-ß-(hydroxyäthyl)-pyrrolidin, K-(hydroxymethyl) «pyrrolidin, N-(β -hydroxyäthyl)-morpholin, 4-DiBethylaminooyolohexjlelkohol, H-.Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, I-Methyl-2-hydroxymethylpiperidin, K-Xthyl~ 3-hydroxy-piperidin und N-(ß~Hydroxyäthyl)~ N'-methyl-piperazin liefert die entsprechenden Beter.»

Beispiel 34

Herstellung von Säureadditionasalzen

Säureadditionssalze der gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellten freien Basen werden nach einem von zwei Wegen hergestellt«.

Bei einer Arbeitswelse,, die besonders auf flüchtige Säuren,, wie Chlorwasserstoffsäure, anwendbar ist, wird die

909886/163 9

59597A

Säure in eine Lösung "der x'reien Base in ein^ra höawv'wi tt« · wie Äther eingeleitet· Daa Salz fällt im allgemeinen im Maße der Bildung aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden. Wenn ea n.'cht auni&LVbr Iren:- -3 uuir'-. i'e.jtin u.— ·· v·:·· LöBungsmittels gewonnen werden.

Bei der zweiten Arbeitaweise wird eine konzentrierte Lösung der Säure in Methanol oder Xthanol zu einer konzentrierten Lösung der freien Base im gleich Lösungsmittel zu gefügt, Das Säureadditionaaalz fällt wiederum beim Stehen auB_v kann jedoch erfordert ionenfalle durch Entfernung des Alkenole im Vakuum gewonnen werden.

Durch Anwendung von einer oder beiden dieser Arbeitawei sen werden Säureadditionssalze aus den fo3.genden Säuren hergestellte Chlorwasserstoff säure,, Bromwasserstoff säure _s Jodwasserstoff säure,, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Glykol=- säureo

£0

3 0 9 8 ti 6/1639

Claims (2)

1. in welcher bedeuten;

   A Benzoyl, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoyl; R₁ Wasserstoff oder nledrig-Alkylj

   R₂ Wasserstoff oder niedrig-Alkyli

   R^ Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrigalkylamino

   oder Nitro; und
   M Hydroxyl, Amino, Morpholino, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkenyloxy, niedrig=»Alkinyloxy oder Äthoxyäthoxy.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
   (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   BAD 309886/1639

   : ϋ 9 5 9 7 <

   in welcher E Hydrooarbyloxy rait weniger als 9 Kohlenstoffatomen oder Amino bedeutet und R₁, R₂ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkallhydrid umsetzt und das so erhaltene Alkalisalz mit dem Halogenid, Azid, Anhydrid, Phenol ester oder Th.tophenol ester einer Säure der allgemeinen Forme).

   Λ ·■ H,

   in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
   eine Verbindung der allgemeinen For ms 7

   in welcher R₁, R₂J. H, und A die oben angegebenen Bedeu- ^■wxiff^A haben und R,- t-Butyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart von Palladium/Kohle dehydriert, gegebenenfalls uter·? Eenzylester der allgemeinen Formel

   - 71

   ΘΑΟ ORIGINAL

   909886/ 1 639

   In welcher R₁, R_g, R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert« gegebenenfalls erhaltene t-Butyl eater der allgemeinen Formel

   -O-CH-COO-t -Butyl

   in welcher R₁, Rg, R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, über 210 ⁰C erhitzt oder bei 25 bis 110 ⁰C in Gegenwart von Säure erhitzt, gegebenenfalls erhaltene Amide der allgemeinen Formel

   ?2

   -0-CH-CONH₂

   in welcher R₁, R₂, R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben» mit salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Säuren in an sich bekannter Weise in die Amide, Norpholide, niedrig-Alkylester oder Xthoxyäthyleater UberfUhrt.

   Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist. .^

   .„ 909886/1639

   - 72 -