DE1595881A1 - Verfahren zur Herstellung des Monohydrates des aequimolekularen Umsetzungsproduktes von Ascorbinsaeure und Pyridoxin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des Monohydrates des aequimolekularen Umsetzungsproduktes von Ascorbinsaeure und Pyridoxin

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Description

Dr-WaIUr Beil Alfred Hoeppener Pr.Häns Joachim Wolf! Dr. Hans Chr, BeU
Rechtsanwalt» R%nkfurta.M,-Hdchsl
Unsere ffo.t 11 835
Iiaboratoirea Daus θ β, lay i s/Fr ankr β I oh.
VERFAHREN ZTJH pRSlUBIiiuirff DES MONOHiDRATBS DES iQTJIMOiEKULÄBE»
VON ÄSOORBINSlDRE
BYRIDOXIN.
Das äquimoleloilare ümsetiungsprodulc-fc aus Ascorbinsäure (Vitamin Q) und Pyridoxin (Vitamin BS)t welches als pharmazeutisch·» Produkt Versandung fladet, atelit eine gelbe Verbindung oar, die zu
und-:m 48|99?^ au» Pyridoxin
Infslg© seiner mim fötarlsen Hygroskopizität nimmt da» Produkt
, wenn man es bei gewöhnlicher Temperatur der Einwirkung Luft aussetzt, eine sirupartige Konsistenz anf so daß sein«
auf flüssige pharmazeutisohe Präparate, d«h» per ob oitr "is^islarbÄre Ampullen beBOhräKkt 'isrfc> während es ©Ä ;tibliQji©Ä -pharzaaaeutisohen AnwendungsforiE@ii| nämlioli Pulvern, f nieiii? eingesetzt werden kann*
Sgj?-KoMB®Tw±Qi?wmQ -doö lomplex^s aiii öi©& sosiBt sei®
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Aus diesem Grunde ist es unerläßlich, auch, die per os zuzuführenden Präparate des äquimolekularen Komplexes aus Asorb&nsäure und Pyridoxin in Form von geschlossenen Ampullen herzustellen, die ^weils eine Dosis enthalten! das Abfüllen des Präparates in Flaschen, aus denen bei Bedarf die notwendige Dosis entnommen werden kann, ist wegen des Zutrittes des Luftsauerstoffes, nicht möglich.
Die Hygroskopizität des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin erschwert weiterhin die Herstellung von Lösungen mit einem exakten Gehalt an dem reinen Komplex; soll dies* Aufgabe gelöst werden, so müssen die notwendigen Handgriffe unter möglichst weitgehendem AusDhluß der Luftfeuchtigkeit vorgenommen werden·
Wie nun gefunden wurde, kann der äquimolekulare Komplex aus Ascorbinsäure und Pyridoxin unter bestimmten. Bedingungen 1 Molekül Wasser anlagern und ein Monohydrat bilden, welches überraschender·* weise bei gewöhnlicher Temperatur eine nicht hygroskopische kristallisierte Subitanas darstellt, die sich in hervorragender "Weise zur Verarbeitung auf pharmazeutische Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees usw· eignet. Derartige feste pharmazeutische Präparate können von den Patienten im allgemeinen leichter eingenommen werden als flüssige Präparate, die nur in Form von Ampullen angeboten werden können»
Weiterhin wurde gefunden, daß das Monoiiyärat der äquimolekularen Verbindung aus Ascorbinsäure und Pyridoxin ausgezeichnet beständig ist, so daß für seine Handhabung keine besonderen VorsichtsmaS-nahmen notwendig sind» Da das Monohydrat nicht hygroskopisch Ist, verändert es eein Molekulargewicht nieM mit der Zeit und Einführung in pharmazeutische Präparate läSt sieh mit werter Genauigkeit vornehmen0
Me Herstellung dee Monqhydrates des Komplexe« aus Ascorbinsäure und Pyridoxin muß infolgedesssE als einia wesentliche des Standee, dir f eßMsiJE angesehen werden®
BAD
w*ier ein %drat der ABoorbiiigäur© aisciSi ein Hydrat
bekennt ι wenn man außerdem bedenkt, daß-der · i Komplsx aae Ascorbinsäure und Pyridoxin selbst tstreme HygrösltopisEitäi aufweist, so su8 ee ale besondere überraschend und als großer Fortaahritt bezeichnet werden, daß dl* He ret ellung eine« Hydrates dieses Komplexes gelungen ist·
Das Mo&öliydratdes äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin stellt ein schwach gelb gefärbte« PulTer dar, deestn Schmelzpunkt auf dem Haquenne-Blook zwischen 84 und 850C liegt (der Seinn-elEpunkt des äcjuimolekularen Komplexes selbst läßt sich wegen der eirupartigen Konsistenss bei normaler Semperatur nicht
Das Monoiiyör&t ist sehr leicht löslich in Waeserf Methanol, UimethylformaiHid, mäßig löslich in absolutem Alkohol, wenig löslich in. Azeton und praktisch unlöslich in üthyläther und Chloroform«
Das Molekulargewicht des Eonohydrates beträgt 363,5 und eetet sioh aus 4St48^ Ascorbinsäure, 46,^6^ Pyridoxinbaee und 4,96ji Kristailwßsser zuaanaaen.
Die vorsteiienö angegebenen theoretischen Werte wurden für die Ascorbinsäure durch jodometrisohe Analyse und für die Pyridoxinbase duröiL Spektropho tome trie bestätigt? auoh in diesem Fall ergab sich, daß die neue Verbindung annähernd 96j6 des wasserfreien Komplexes enthält.
DarüberMnaus bestätigt auch die Analyse des Stickstoffe, des Kohlenstoffsf des Wasserstoffs und des Sauerstoffs die Anwesenheit vom 1 Molekül ^ristallwasser· Die Anwendung der Wasserbestimmimgsiaethode naoh Emil Fischer ist im vorliegenden Fall wegen der Anwesenheit von Ascorbinsäure im Molekül nicht möglich»
Das erfindtangsgemäße Verfahren zur Herstellung des Honohydrates des Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin besteht in der Umsetzung won Aeoorbinsaure und Pyridoxin in äquiiQOlekularen
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■ BAD ORIOl'
Mengen bei mäßigen Temperaturen entweder in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, wobei im letzteren Pail wenigstens eine so große Wassermenge vorhanden sein muß, daß eich das Monohydrat bilden kann.
Man leitet die Kristallisation des Reaktionsproduktes ein, indem man die Reaktionsmischung bei niedrigen Temperaturen und unter vermindertem Druck einengt. Die entstandenen Kristalle werden sofort im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet. Die kristalline Verbindung wird sodann abgetrennt, mit einer sehr kleinen Menge absolutem eiskaltem Äthylalkohol gewasohen und anschließend im Vakuum getrocknet.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. .
Beispiel 1
Man löst unter leichtem Erwärmen auf einem Wasserbad 510,1 g Ascorbinsäure und 489,9 g Pyridoxinbase in 1000 g destilliertem Wasser. Die Lösung wird bei einem Vakuum von 40 mm Quecksilber und einer Temperatur unter oder bei 40 G eingeengt, bis etwa 80$ des eingesetzten V/assers verdampft sind» Danach läßt man unter zeitweiligem Rühren abkühlen, wobei das Monohydrat auskristallisiert , Die Kristalle werden abgetrennt und anschließend im Vakuum bei. Raumtemperatur getrocknet» Die Ausbeute an Monohydrat beträgt 890 g, d.h„ 84,6% ddr Theorie (1„O52 g Monohydrat)«,
Beispiel 2
In einem 2 Liter-Kolben werden 400 g destilliertes Wasser auf 600G erwärmt. Der Kolben wird anschließend auf ein Wasserbad gesetzt und bei derselben Temperatur gehalten, während man in kleinen Mengen 510,1 g Ascorbinsäure und 489,9 g Pyridoxinbase einführte Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, filtriert man die Lösung und wäscht den Kolben und den Trichter mit 50 ml destilliertem Wasser. Das Piltrat und die Waschwäseer werden in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl vermischt, welches man dann 5 Stunden im Vakuum (ungefährt40 mm Hg) bei einer Temperatur von 38» 400O hält. Die feuchte Kristallmasse wird im Vakuum (30 bis 40 mm Hg bei niedriger Temperatur (25 bis 350C) getrocknet. Man erhält auf
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diese Weise 1.037 g des Hydrates, das sLni 98,5$der Theorie} die theoretische Ausbeute würde f. 052 g betragen» ■ . , ■
Beispiel 3
In einem 1 Liter-Kolben löst man 26,4- g (0,15 Mol) Ascorbinsäure und 25,35 g (0,15 Mol) Pyridoxinbase in 400 ml 95#igem Äthylalkohol, wobei man das Gemisch sehr schwach erwärmt, um die lösung zu erleichtern. Anschließend wird die Lösung filtriert. .Das Filtrat wird auf einem Wasserbad bei 30 bis 350O und einem Druok von 20 mm Quecksilber auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Das eingeengte 1?iltrat wird anschließend einige Stunden im Eisbad gekühlt. Das dabei auskristallisierende Monohydrat wird abgetrennt und mit einer sehr geringen Menge eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen und schließlich im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Man gewinnt auf diese Weise 48,1 g Monohydrat, was einer Ausbeute von 88,3$ der Theorie entspricht} theoretische Ausbeute an Monohydrat 54,45 g·
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, wobei die Kristalle des Hydrates jedoch nach demAbtremen mit einer sehr kleinen Menge eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen und dann nochmals im Vakuum getrocknet werden. Die in den vorstehenden Beispielen genannten Reaktionsmedian können auch durch andere ersetzt werden. So kann beispielsweise anstelle des in Beispiel 3 genannten Äthanols ein anderes organisches Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise ein anderer Alkohol, wie Methanol, Propanol, Isopropanol usw.
Der Gehalt an Ascorbinsäure und Pyridoxinbase in der erfindungsgemäßen Verbindung ist vom therapeutischen Standpunkt im Hinblick auf die Verabreichung der beiden Vitamine besonders günstig.
Weiterhin ist' bemerkenswert, daß das Monohydrat des äqiiimolekularen lomplexss aus Ascorbinsäure und Pyridoxin eine nur sehr schwach toxisch.® Verbindung ist» die hervorragend pharmakologische Eig@ngohaften besitzt»
t■».' Mmi*
" a); Bei
Bis BL 50*>W*rte» di© naöh der Metköde. von Litchfield und
worden sinds sind nachstehend angegeben,
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ebenso, und zwar in Klammern, die Grenzen der Verläßlichkeit
Bei oraler Zuführung.. ,8,3 g/kg (7,90-8,7° g/kg)
Bei intravenöser Zuführung. 2,1 g/kg (1,85-2,35 gAg)
Bei intraperitonealer Zuführung 3,7 g/kg (3,35-4,05 g/kg)
b) Bei iiatten
Die nach der Kethode von Litchfield und »yilcoxon bestimmten DL 50-Werte sind nachstehend aufgeführt, ebenso, und zwar in Klammern, die Grenzen der Verläßlichkeit - 955*» —*
Bei oraler Zuführung.. ,.5,7Og/kg (4,79-6,8o g/kg)
Bei intraperitonealer Zuführung.......4,9Og/kg (3,99-5,78 g/kg)
2. Chronische Toxizität
Bei oraler Zuführung der erfindungs gemäß en Verbindung an .hatten während eines Zeitraumes von 10 aufeinanderfolgenden Wochen in Dosen von 40 mg, 100 mg und 250 mg/kg konnte keine Veränderung des Korpergewichtes im Vergleich zu den Kontrolltieren beobachtet werden.
Auch im Blutbild zeigten sich bei den behandelten Tieren keine Veränderungen,
Bei der Sektion von Tieren am Ende des Experimentes konnten an den Organen weder makroskopische noch mikroskopische Veränderungen festgestellt werden.
Die gleichen Beobachtungen wurden an Kaninchen gemacht, denen i/ochen lang 250 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung per os zugeführt wurden,
3, Pharmakologische Bigenschaften,
a) Antitoxische Wirkung
Das Honohydrat des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin vermindert in bemerkenswertem Maße (p<0,05) die Sterblichkeit von Tieren, die mit letalen Dosen an Chloroohin-diphosphat (100 mg/kg bei intraperitonealex Zuführung), von Phenelzinsulfat (200 mg/kg bei intraperitonealer Zuführung) , von Chlorpropamid (125mg/kg bei Zuflhrung per os) und von Primaclon (700 mg/kg) behandelt worden sind.
909887/1630 >***> Original ■
b) Antagonistische Wirkung gegen Barbiturate.
Die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung verringerten erheblichem Maße (ρ = 0,01) die Dauer eines durch Katriumhexobarbital bzw. Natriumpentobarbital hervorgerufinen Schlafes.
4e Therapeutische Eigenschaftene
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt gegenüber bestimmten, heute unentbehrlichen chemo-therapeutischen Präparaten eine unerwartete Äntitoxische Wirkung«, öo konnte beispielsweise in klinischen Versuchen gezeigt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung in erheblichem Maße die Verträglichkeit von Cyolophosphamid erhöht, während Ascorbinsäure und Pyridoxin-Chlorhydrat bei getrennter Verabreichung ohne Einfluß auf die Nebenerscheinungen sind, die durch das genannte Mittel hervorgerufen werden. Durch die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung ist es also möglich, entweder die Behandlung mit Cyclophosphamid wieder aufzunehmen, wenn diese bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden mußte, oder aber die Dosen des Kitteis zu erhöhen, um ohne G-efahi· eine größere Wirkung zu erzielen.
Entsprechende Versuche wurden bei der Behandlung von schweren Unverträglichkeiten bei synthetischen Antimalariamitteln durchgeführt; auch bei diesen Versuchen hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Produkt eine hervorragende Wirkung besitzt, während Ascorbinsäure und Pyridoxin-Qhlorhydrat allein ohne Wirkung bleiben»
Schließlich konnte durch Versuche noch bewiesen werden, daß das Monohydrat des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin auch auf verschiedene toxische Syndrome einwirkt, die bei der dauernden Verabreichung von bestimmten Medikamenten, wie Sulfonamiden bei der Diabetisbehandlung,' Barbituraten, antiepileptischen Mitteln, Mitteln gegen Tuberkulose (insbesondere Isoniazid) und gewissen Inhibitoren öbr Monoamin-Oxydase, entstehen könnene
Mt erfindungsgemäße Verbindung läßt sich außerdem als Therapeutikum bei der Behandlung von asthenischen und metabolischen Schwierigkeiten sowie "bei der Behandlung des Krankheitsbildes der "ruhelosen , von Miiskelkrämpf en " (lumbago., Torticolie) unS. Nervenstörungen
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/9
infolge von Alkohol- oder Gifteinwirkung verwenden.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise oral in Form von !Tabletten, schäumenden Tabletten, Kapseln (Gelatinekapseln und Stärkekapseln), die das wirksame Mittel entweder im.Magenoder im Darmtrakt freigeben, verabreicht. Sie läßt sich auoh in Form von Pastillen verabreichen.
Da die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser sehr leicht löslich ist, kann die Verbindung auch in Form von wässrigen Lösungen per os oder durch Injektion verabreicht werden.
Alle vorstehend genannten pharmazeutischen Präparationen enthalten das Hydrat des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin entweder als einziges aktives Mittel oder in Verbindung mit anderen Medikamenten, mit denen sie vom pharmazeutischen und therapeutischen Standpunkt verträglich sind.
Beispielsweise lassen sich folgende pharmazeutische Präparationen mit der erfindungsgemäßen Verbindung herstellen:
1. Tabletten,
Monohydrattfte äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure
und Pyridoxin 0,20 -
Saugfähiges und aromatisiertes Bindemittel. eine Dosie
2. Kapseln (Gelatinekapseln, Stärkekapseln)· Monohydrat des äquimolekularen Komplexes aue Ascorbinsäure und Pyridoxin ....... .0,20-0,6Og
Bindemittel für eine Kapsel.
3. Pastillen,
Monohydrat des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin ...... , , „0,20-0,60g
Bindemittel für eine Pastille,
4. Per os zuführbar« Ampullen»
Monohydrat des äguimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin . ... .4 - 12 g '
Aromatisiertes und gezuckertes Füllmittel ...... .100 ml Auf 5 ml- bzw. 10 ml-Ampullen zu verteilen· _ ;_. _.'
90 9 8 87/163OADOMbINAL
5V- Injizierbare Ampullen·
Monohydrat des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin. . . . . . . . . . . . 4 - 12 g
Wässriges^Mllmittel ............... 100 ml
' ' Auf injizierbare 5 ml-Anipullen zu verteilene
BAD ORIGINAL
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Claims (4)

  1. -.10-
    1, Verfahren zur Herstellung des Monohydratee des äquimolekularen Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridoxinbase und Ascorbinsäure in äquimolekuiaren Mengen entweder in Wasser oder in einem organischen lösungsmittel, dem die für die Bildung des Hydrates notwendige Menge
    Wasser zugesetzt worden ist, umsetzt»
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abtrennung des Hydrates in kristalliner Form das üeaktionsgemisch bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Brück
    einengt und anschließend das so gewonnene Konzentrat ebenfalls im Vakuum trocknete
  3. β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man die Umsetzung zwischen Ascorbinsäure und Pyridoxin ^e nach der Art des verwendeten Reaktionsinediums bei einer Temperatur zwischen 20 und 600C durchführt,
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 3san die auskrxstallisierte Verbindung abtrennt, mit einer sehr kleinen Menge eiskaltem Äthylalkohol wäscht und .schließlich, im Yakuum
    trocknet«
    Pur den Anmelder:
    Les liboratoires Lqtisss,
    Paris/
    Ee ent
    9 0 9 8 8 7/1830
DE19651595881 1964-07-15 1965-07-13 Verfahren zur Herstellung des Monohydrates des aequimolekularen Umsetzungsproduktes von Ascorbinsaeure und Pyridoxin Pending DE1595881A1 (de)

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