DE1570039A1 - Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-Derivaten

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DE1570039A1
DE1570039A1 DE19651570039 DE1570039A DE1570039A1 DE 1570039 A1 DE1570039 A1 DE 1570039A1 DE 19651570039 DE19651570039 DE 19651570039 DE 1570039 A DE1570039 A DE 1570039A DE 1570039 A1 DE1570039 A1 DE 1570039A1
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DE
Germany
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mitomycin
crotonyl
toluyl
anhydride
chloroacetyl
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Pending
Application number
DE19651570039
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English (en)
Inventor
Masanao Matsui
Keizo Uzu
Shigetoshi Wakaki
Yasuhiro Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KYOWA HAKKO KOGYO CO., Ltd., Tokyo, Japan.
Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-Derivaten
Die Erfindung betrifft neue Antibiotica, insbesondere neue Derivate von Mitosan-Verbindungen«,
1956 isolierten Hata et al neue Antibiotica aus der Fermentationsflüssigkeit von Streptomyces caespitosus und bezeichneten die Antibiotica Mitomycin A und B. 1958 isolierten Wakaki et al ein drittes Antibioticum aus der gleichen Flüssigkeit und bezeichneten es mit Mitomycin C. Seit diesem Zeitpunkt wurde ermittelt, daß die drei Verbindungen die folgende chemische Zusainmensetzung aufweisen!
Mitomycin A
° W
00331 W 1930
CH9OGONHp
OH
Mitomycin B
CHoOCOIiH,
HitoEQTCin C
Allgeiaein entsprechen diese Verbindungen der Formel:
CH0OCONH,
0098U/1950
BAD ORIGINAL
in der
Ä B σ
oC = OGH3 OCH- IiH2
β > OGH5 OH OCH,
τ -■ H CH5 H
Diese Verbindungen haben das folgende Gerüst:
und v:erden Ki ίο seilverbindung ε-η genannt.
Wit οία;/c in A, B und C oind aufgezeichnete Antibiotica, sie weit-en jedoch den IJ achteil auf, da£ sie gegenüber meiischlicheia Blut toxisch sind. Um weniger toxische MitosanA'ejrbindungen zu erhalten, wurden bereits vor der Beiiti-ii::iung der chemischen Zu£-a;u.aencetzung von l-ütomycin A, B und C Forschungen durchgeführt. Zum Beispiel wurde !•iononethyl-i-iitonycin C oder Porfiromycin durch Reaktion von Mitomycin C und Methyliodid in Gegenwart von Ka-
0098U/1950
BAD ORIGINAL
liumcarbonat synthetisiert. Nach Bestimmung der chemischen Zusammensetzung von Mitomycin A1 B und C wurde
aktive Faschung zur Erhaltung von Derivaten betrieben. Beispielsweise werden einige 6, 7 und la-substituierte Derivate von Mitosan-Verbindungen im belgischen Patent 624.559 beschrieben. *
Die Erfindung betrifft neue Mitosan-Derivate von verminderter Toxizität und entsprechend gesteigerter Brauchbarkeit als Antibiotica und Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen Antibiotica der Erfindung sind:
la-o-Toluyl-mitoaycin C,
la-Crotonyl-mitomycin C und
la-Chlorpacetyl-mitomycin C,
welche nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden können:
0098U/1950
ORKSfN^ INSPECTED
157003a
RCOCI RCO ·
ircoR
+ HCI
wobei COR die geeignete Acylgruppe darstellt, und die Reaktion in Segenwart eines säureMndenden Mittels durchgeführt wird.
Die folgenden Beispiele geben zur Erläuterung bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wieder, sie dienen jedoch nicht zur Begrenzung.
0098U/1950
Beispiel 1 la-Crotonyl-mitomycin C
1 g (Gramm) Mitomycin C vrird in 50 ml (Milliliter) trockenem Tetrahydrofuran gelöst und danach 2 ml Triäthylamin zugefügt. Zu der Lösung werden 350 mg Crotonsäurechlorid in trockenem Benzol tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylaeetat gelöst und übereine Silica-gel-Säule gleitet. Entwicklen und Eluieren werden unter Verwendung von Äthylacetat durchgeführt» Das purpurne Band des angestrebten Produktes wird als Hauptfraktion eluiert. Die Fraktion wird im Vakuum konzentriert und anschließend ein Gemisch aus Methanol und Äthanol zugegeben. Es werden 650 mg la-Crotonyl-mitomycin G als purpurrotbraunes amorphes Pulver erhalten.
Analyse:
berechnet für C19H22OgN4: ?» 56»71j E* 5»51» 1T» 15,92.
gefunden C, 56,41; H, 5,02; N, 13,80.
Das Infrarotspektrum in Nujöl ist in Fig. 1 wiedergegeben.
009814/1950 BAD oRK3INAL
Beispiel 2
la-o-Toluy!-mitomycin C
1 g Mitomycin C wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, wonach 2 ml Triäthylamin zugegeben werden. Zu der Losung werden 400 mg o-Toluylchlorid in trockenem Benzol tropfenv.eise unter Rähren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach deu Zusatz wird das Gemisch für weitere 5 Minuten gerührt und das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Dae Piltrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die chromatographische Behandlung wird,wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die KriEtaliisation erfolgt unter Verwendung von Äthylacetat und ergibt ein la-o-Toluyl-mitomycin C.
Analyse»
berechnet für 023Η24Ο6Κ4 ! G| 61 »°5» I{» 5t35; N, 12,33, gefunden: C, 60,80·, H, 5,46; N, 12,50
Das Infrarotspek-trum in Nujol ist in Pig· 2 wiedergegeben.
BAD ORIGINAL
0098U/1950
-8- Ί 570039
Beispiel 3
la-Chloracetyl-mitomycin C
1 g Mitomycin C wird in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1 ml Triäthylamin werden 400 mg Chloracetylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert*, und der erhaltene Rückstand wird in .Äthylacetat gelöst. Dann wird die Lösung durch eine Bilicagel-Säule geleitet· Entwickeln und Eluieren werden unter Verwendung einee Gemisches aus Aceton und Äthyl-Acetat (1 J 1) durchgeführt· Die erste Fraktion wird konzentriert und Äther als Fällungsmittel zugefügt. Es werden 900 mg la-Chloracetyl-mitomycin C als purpurfarbenes amorphes Pulver erhalten.
Analyse;
berechnet für C17H19OgN4Cl: C, 49,69; H, 4,66} N, 13,64. gefunden: C, 49,10; H, 5,02; N, 13,80.
Das Infrarotspektrum in Nujol ist in Fig. 3 wiedergegeben.
Der IiDcQ-Wert (mg pro kg - Maus) und die Hindestinhibierungekonzentration sind in den Tabellen 1 und 2 wie-. dergegeben.
0098 U/1950 ;BAD ORIGINAL
Tabelle 1
LD,-0 (mg/kg - Maus)
la-Crotonyl-mitomycin C 75
la-o-Toluyl-mitomycin C 150
la-Chloracety!-mitomycin O 23,75 Mitomycin C 9
0098H/1950
-10- 157(3039
Tabelle 2
Mindestinhibierungskonzentration (mg/ml)
la-Crotonyl- la-o-Toluyl- la-Chloracetylmitomycin C mitomycin C mitomycin C
Staphylococcus
aureuB 20g P		 0,195 3,12 0,195
Sarcina lutea
PCI 1001		 0,39 6,25 0,195
Bacillus subtillus
ATCC 6633		 0,195 3,12 0,097
Salmonella typi
379		 3,12 50 0,39
Shigella flexneri
Za 3196		 1,56 25 0,97
Klebsieila
pneumoniae		 3,12 25 0,39
Proteus
X19		 3,12 25 1,56
Escherichia coli
K-12		 1,56 25 0,28
Pseudomonas
aeruginosa 35		 3,12 25 3,12
Vibrio comma
62		 0,024 0,39 0,048
Mycobacterium
tuberculosis 607		 0,195 0,78 0,09?
Streptococcus
haemolyticus 68		 0,39 . 6,25 0,097
Diplococcus
pneumoniae 1-19		 0,048 0,195 0,39
Corynebaote±ium
diphtheriae 92		 0,048 0,78 0,024
009814/1950

Claims (1)

  1. ι r r
    1 BERLINtS
    -AugMto-ViktoriB-StraB· » Pal.-Anw. Or. RuKhke
    Telefon:
    P(MtMlM
    «7448
    Berlin Wm(WM
    Bankkonto:
    Bank f. Handel α. lnduebte
    DepotHenkaeee 83
    TeplitMr StraBe « Kto. «2 780· TatM^inavAdrMM!
    Oiwdnkir Berlin
    Dr.· Ing. HANS RUSCHKE Dipl.-Ing. HEINZ AGULAR
    PAT E N TA KWX LTE
    Hünchen, den -^. Jtlll 1969
    K 628/h<3
    Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltä
    S MÜNCHEN 17
    Pltnztnauw StraBa 3 Pat.-Anwalt Agular
    Pottichedckonto:
    München 88277
    Bankkonto:
    Dresdner Bank
    Mönchen
    Dep.-Kawe LaopoldttraSe
    Kto. te 616
    Talogramm-Adreeee:
    Quadratur MOnchwi
    Patentansprüche
    1. Verbindung der Formel
    CHoOCONH,
    in der X einen o-Toluyl-, Crotonyl- oder Chloracetylreet bedeutet.
    2. Verfahren zur Herstellung einer antibiotisch wirksamen Verbindung der folgenden Formel:
    Unteriaoen
    BAD ORIGINAL
    0098U/1950
    in der X o-Toluyl, Crotonyl oder Ohloracetyl bedeutet, durch Uiiusetnung von Mitomycin C mit o-Toluy]-, Crotonyl- oder Chloracetyl-Chlorid oder -Anhydrid.
    '■}. Vc-rfuhren zur Herstellung \on la-ürotonylmitorny in C, dadurch r.ekeiiiisejchnct, daß man zu Mitomycin C v.-eni^- ii: (.-ine- der Verbindungen Crotonylchlorid odf-r Anhydrid LU
    4. Verfahren zur tiere;teilung von la-o-Toluyl-raitomycin C, dadurch gekennzeichnet, daß m-'-n zu Mitomycin wenigstens einr der Verbindungen o-Toluylchlorid oder -Anhydrid zunetzt,
    r;.. Vf ri^hren zta- Hei-ütellung von la-Ohloracetyl-mitojaycin C, dadurch ^ekennr:eicj.net, daß man zu Ilitomycin G wenigstens eine der Verbindungen Chloracetylchlorid oder -Anhydrid zu er. tzt.
    BAD OfMGINAL 0098U/1950
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